avaliação neuropsicológica de pacientes com doença de ... · discussões no grupo de neurologia...

NORBERTO ANÍZIO FERREIRA FROTA

Avaliação neuropsicológica de pacientes com

doença de Wilson e correlação das alterações cognitivas

com exames de neuroimagem estrutural

e perfusão cerebral

Tese apresentada à Faculdade de Medicina

da Universidade de São Paulo para

obtenção do título de Doutor em Ciências

Programa de: Neurologia

Orientador: Paulo Caramelli

São Paulo

2010

Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)

Preparada pela Biblioteca da

Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo

reprodução autorizada pelo autor

Frota, Norberto Anizio Ferreira

Avaliação neuropsicológica de pacientes com doença de Wilson e correlação das

alterações cognitivas com exames de neuroimagem estrutural e perfusão cerebral /

Norberto Anízio Ferreira Frota. -- São Paulo, 2010.

Tese(doutorado)--Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.

Programa de Neurologia.

Orientador: Paulo Caramelli.

Descritores: 1.Doença de Wilson 2.Cognição 3.Demência 4.Ressonância

magnética 5.SPECT 6.Testes neuropsicológicos

USP/FM/DBD-489/10

Dedicatória

A meus pais Antonio Irismar Frota e Maria Mirian Monteiro Ferreira Frota,

exemplos de vida, amor, companheirismo e retidão.

Os senhores me acompanham todos os dias e

são os principais responsáveis por

todas as minhas realizações e conquistas.

Obrigado, por sempre me incentivarem.

Eternamente grato.

Amo vocês,

A minha esposa e melhor amiga Fabiane Pomiecinski Frota.

Fatos simples como uma dança podem mudar totalmente nossas vidas.

Há 7 anos numa noite mágica eu te conheci,

desde então, agradeço a Deus por ter colocado em minha vida essa mulher linda,

fiel, amiga e companheira que és tu.

Obrigado por aceitar meu convite para dançar e viver esse sonho juntos.

Agradecimentos

A Deus, que sempre me ajudou, guiando-me pelos melhores caminhos mesmo quando eu desejava outros. Ao meu orientador Dr. Paulo Caramelli, por aceitar me orientar nesse trabalho e por todo o suporte que me forneceu nesses mais de 4 anos que discutimos esse assunto. Assim como pelo exemplo de profissional e neurologista que é em minha vida Ao Dr. Egberto Reis Barbosa, pela disponibilidade dos pacientes em seu ambulatório, pela orientação sobre as peculiaridades da doença de Wilson, patologia na qual o mesmo tem um conhecimento impar no Brasil e pelos ensinamentos que me forneceu no período em que frequentei o ambulatório de distúrbios do movimento. À Dra. Claudia Sellitto Porto, pela sua disponibilidade ao realizar as avaliações neuropsicológicas deste trabalho e pelos conhecimentos que me transmitiu durante as discussões no grupo de neurologia cognitiva e do comportamento Ao Dr. Leandro Tavares Lucato, não só pela avaliação dos exames de RM do presente estudo, mas sobretudo pela sua disponibilidade em esclarecer todas as minhas dúvidas que surgiram no decorrer do estudo. Ao Prof. Dr. Carlos Alberto Buchpiguel e Dra Carla Rachel Ono, pela realização dos exames de SPECT e avaliação por meio de SPM, assim como pelos artigos fornecidos e explicações sobre o método. A todos os pacientes com DW do ambulatório de distúrbio do movimento, sobretudo aos que se dispuseram a participar de minha tese e contribuir um pouco mais com o conhecimento dessa patologia. Aos voluntários, pela disponibilidade ao comparecerem por duas ocasiões nas avaliações cognitivas. Aos funcionários da Ressonância Magnética e da Medicina Nuclear, pelo agendamento e marcação dos exames de minha tese no tempo hábil, em especial, quando o tecnécio estava em falta. Ao Dr. Alexandre Aluízio Costa Machado, que me apresentou a maioria dos pacientes com DW e forneceu-me dados dos mesmos para minha tese. Ao Prof. Dr. Ricardo Nitrine, por todo o conhecimento em Neurologia que me transmitiu e transmite até hoje e muito contribui em minha formação. Aos membros da Banca de Qualificação, Dra. Sonia Maria Dozzi Brucki, Dr. Edson Amaro Junior e Dr. Luiz Augusto Franco de Andrade, pelas suas idéias e contribuições, mostrando as falhas de minha tese e como melhorá-la.

Aos membros do ambulatório de Distúrbios de Movimento, Dra. Mônica Haddad, Dra. Márcia Rubia Rodrigues Gonçalves, Dr. João Carlos Papaterra Limongi, Dra. Hsin Fen Chien, Dr. Flavio Salem Seckeff, pelos bons momentos e ensinamentos das quartas à tarde A todos os membros do grupo de neurologia cognitiva e do comportamento, em especial, Dra. Sonia Brucki, Dra. Valeira Bahia, Dra. Jerusa Smid e Dr. Antonio Eduardo Damim, pelos ensinamentos transmitidos durante os 2 anos em que participei do grupo. Aos colegas e amigos do CEREDIC, Dr. Tibor Perroco, Dra. Regina Magaldi, Dra. Lilian Morillo, Dra. Viviane Rossi, Dra. Célia Galo e Dra. Lyssandra Tascone, entre outros, pelo ótimo ano de 2006, no qual fiz minha especialização e iniciei minha jornada na pós-graduação. A minha amiga Dra. Mari-Nilva Maia da Silva, pelos conhecimentos que aprendemos em conjunto, além das ajudas nas traduções e nas cantorias nos encontros cognitivos. A meus amigos Dr. Lecio Figueiredo e Dra. Samira Apóstolos, pelo suporte que me forneceram em São Paulo para o término da tese. À Dra. Ida Forti, pelo muito que me ajudou após a residência, tanto em Vila Alpina como nas pesquisas, propiciando minha permanência em São Paulo após a residência. Às voluntárias Mary e Odaleia, pela suas grandes contribuições para o bom funcionamento do ambulatório de neurologia cognitiva e do comportamento e do ambulatório de distúrbios do movimento. À funcionária do CEREDIC Simone Oliveira, pela contribuição nas marcações das avaliações dos pacientes e pela disponibilidade ao ser voluntária nessa tese. Às funcionárias da secretaria da Neurologia Sueli, Reiko, Beth, Cecília e Vanessa, por todo o suporte fornecido. Às funcionárias da Biblioteca de Neurologia Alair e Mercedes, pela ajuda nas pesquisas bibliográficas. A Tânia Joice por estar sempre disposta a ajudar, obrigado pela disponibilidade e amizade. A todos os médicos assistentes do departamento de Neurologia do HC, pelos conhecimentos transmitidos.

Aos ex-colegas de trabalho e chefes do DFV, Dr. Eduardo Mutarelli, Dr. Tarico, Dr. Eduardo Vellutini, Dr. Mario Augusto Tarico, Dr. Alberto Carlos Capel, Dr. Marcos de Queiroz Teles, Dr. Eli Evaristo Farias, Dr. Felix Phal, Dr. Rodrigo Carvalho, Dr. Tarso Adoni, Dr. José Erasmo, Dr. Roger Brock, Dra. Mônica Haddad, pelos ensinamentos não só de neurologia, mas sobretudo de relacionamento profissional que muito contribuíram em minha jornada. A meus amigos e sócios Dra. Fernanda Maia e Dr. Tiago Feijó, pelos incentivos e auxílio no atendimento aos pacientes, para que eu tivesse mais tempo para dedicar à tese. Saibam que podem contar comigo quando precisarem. A todos os colegas e amigos da UNIFOR, especialmente a Profa. Dra. Josenilia Maria Alves Gomes, que aceitou receber a coordenação do módulo esse semestre. Ao amigo Dr. Carlos Clayton Torres Aguiar, pelo programa de referência utilizado na tese, apesar dos sustos. À Profa. Rosa, pela sua disponibilidade ao realizar a análise estatística e esclarecer as dúvidas surgidas ao longo do trabalho. A meu sogro Luiz Carlos Pomiecinski e minha sogra Alcede Pomiecinski, pelo apoio que sempre me deram a mim e a Fabiane e pelos ótimos momentos vividos juntos em Itapema e Fortaleza. A todos os meus familiares do Ceará, sobretudo tia Olga, tio Aroldo, por todo o apoio que forneceram e fornecem a meus pais, deixando-me seguro para ficar 5 anos fora e ausentar-me para o término da pós-graduação. A meus dois primos-irmãos Patrícia e Bérgson, com os quais sempre pude contar para dividir minhas angústias e dúvidas, além de alegrias. A meu primo Marcelo, que foi fundamental em minha adaptação em São Paulo. A meu grande amigo e colega de profissão Marcelo Maia, presente em todos os momentos importantes de minha vida desde os 13 anos. Obrigado. A Juvenila Vieira Costa, minha segunda mãe, por tudo o que fez por mim desde minha infância e pelos estímulos constantes para sempre querer melhorar. A minha irmã Suzana Lourdes e meus sobrinhos Edson Junior e Alisson, por tudo o que vocês representam em minha vida e pelos momentos em que passamos e passaremos juntos. Sei que sempre posso contar com vocês, assim como vocês podem contar comigo.

Esta tese está de acordo com as seguintes normas, em vigor no momento da publicação:

Referências: adaptadas do International Committee of Medical Journals Editors

(Vancouver).

Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina. Serviço de Biblioteca e Documentação.

Guia de apresentação de dissertações, teses e monografias. Elaborado por Anneliese

Carneiro da Cunha, Maria Julia de A. L. Freddi, Maria F. Crestana, Marinalva de Souza

Aragão, Suely Campos Cardoso, Valéria Vilhena. 2a ed. São Paulo: Serviço de Biblioteca e

Documentação; 2005.

Abreviaturas dos títulos dos periódicos de acordo com List of Journals Indexed in Índex

Medicus.

Sumário

Lista de abreviaturas

Lista de tabelas

Lista de figuras

Resumo

Summary

1 Introdução ................................................................................................................ 1

2 Objetivos .................................................................................................................. 9 2.1 Objetivo geral .............................................................................................. 10

2.2 Objetivos específicos .................................................................................. 10

3 Revisão bibliográfica ............................................................................................. 11 3.1 Alterações cognitivas na DW ...................................................................... 12

3.2 Demência na DW ........................................................................................ 17

3.3 Ressonância magnética de crânio................................................................ 19

3.4 Tomografia por emissão de fóton único (SPECT) e tomografia por emissão de pósitron (PET) .......................................................................... 23

4 Casuística e Método .............................................................................................. 26 4.1 Casuística .................................................................................................... 27

4.2 Avaliação clínica ......................................................................................... 29

4.3 Avaliação cognitiva ..................................................................................... 30

4.4 Critérios para alteração em testes cognitivos .............................................. 36

4.5 Critérios diagnósticos para demência.......................................................... 36

4.6 Ressonância magnética ............................................................................... 37

4.6.1 Equipamento ................................................................................... 37

4.6.2 Imagens ........................................................................................... 37

4.6.3 Análise das imagens ........................................................................ 38

4.7 Tomografia por emissão de fóton único (SPECT) cerebral ........................ 42

4.7.1 Equipamento ................................................................................... 42

4.7.2 Protocolo de aquisição de imagens ................................................. 42

4.7.3 Imagens convencionais (Fluxo sanguíneo cerebral regional) ......... 43

4.7.4 Processamento e análise pelo método de Mapa Estatístico Paramétrico ..................................................................................... 43

4.8 Análise estatística ........................................................................................ 46

5 Resultados .............................................................................................................. 47 5.1 Características sócio-demográficas e clínicas das amostras avaliadas ....... 48

5.2 Achados de exame neurológico .................................................................. 52

5.3 Avaliação cognitiva ..................................................................................... 53

5.4 Comprometimento cognitivo e funcional.................................................... 58

5.5 Demência .................................................................................................... 62


5.7 SPECT ......................................................................................................... 67

5.8 Correlações dos achados de imagem de RM com o desempenho cognitivo ...................................................................................................... 71

6 Discussão ................................................................................................................ 78 6.1 Características sócio-demográficas e clínicas das amostras avaliadas ....... 79

6.2 Achados de exame neurológico .................................................................. 81

6.3 Desempenho cognitivo ................................................................................ 83

6.4 Comprometimento cognitivo e funcional.................................................... 89

6.5 Demência .................................................................................................... 91


6.7 SPECT ......................................................................................................... 94

6.8 Correlação dos achados d neuroimagem com o desempenho cognitivo ..... 96

6.9 Limitações e perspectivas futuras ............................................................... 98

7 Conclusões ............................................................................................................ 101

8 Anexos .................................................................................................................. 104

Anexo 1 - Termo de consentimento livre e esclarecido ..................................... 105

Anexo 2 Doença de Wilson - Protocolo de avaliação clínica ............................ 108

Anexo 3 - Escala de Goldberg para detecção de depressão ............................... 109

Anexo 4 - Mini-exame do estado mental - MEEM ............................................ 110

Anexo 5 - Bateria breve ..................................................................................... 111

Anexo 6 - Bateria de avaliação frontal (FAB) ................................................... 118

Anexo 7 - Questionário de atividades funcionais (PFEFFER) .......................... 121

9 Referências ........................................................................................................... 123

Listas

ABREVIATURAS E SIGLAS

99mTc-ECD - dímero de etil cisteinato marcado com 99mTecnécio

BAF - Bateria de avaliação frontal

BAL - dimercaptopropanol

BCB - Bateria cognitiva breve

CDR - Clinical Dementia Rating

CEREDIC - Centro de Referências em Distúrbios Cognitivos

Cr - Creatina

DR - Desenho do relógio

DRS - Escala de Demência de Mattis

DSM-IV - Manual de Diagnóstico de Estatística dos Transtornos Mentais – 4ª edição

DW - doença de Wilson

ED - Extensão de dígitos

ED-O I - extensão de dígitos ordem inversa

ED-OD - extensão de dígitos ordem direta

F - feminino

FA - fluência de animais

FAS - Fluência fonêmica com as letras F, A, S.

FDR - False Discovery Rate

FEW - Family-Wise Error

FIQ - QI total

FLAIR - fluid attenuated inversion recovery

FSE - fast spin echo

FV -Fluência de verbos

FWHM - Full Width at Half Maximum

HCFMUSP - Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo

I/P - Iniciativa e Perseveração

IPEN-CNEN - Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares – Comissão nacional de Energia Nuclear

LPS - Sistema de avaliação de conhecimento

M - masculino

M2 - Memória de aprendizado

M5 - Memória de evocação

MEEM - Miniexame do estado mental

mm - milímetros

MS - milissegundos

NAA - N-acetilaspartato

NEX - número de excitações por ciclo

NP - nota ponderada

PET - Tomografia por emissão de pósitron

PIQ - QI performance

RAVLT - Teste de aprendizagem auditiva de Ray

RM - Ressonância Magnética

SE - spin echo

SNC - Sistema nervoso central

SPECT - Tomografia por emissão de fóton único

SPM - mapa estatístico paramétrico

Tscore - valor T corrigido

VIQ - QI verbal

WAIS - Escala de inteligência de adultos de Wechsler

WCST - Teste de Seleção de Cartas de Wisconsin

WMS - Escala de memória de Wechsler

TABELAS

Tabela 1 - Desempenho cognitivo de pacientes com DW................................... 16

Tabela 2 - Parâmetros técnicos de RM das sequências utilizadas ....................... 37

Tabela 3 - Características sócio-demográficas principais dos pacientes com DW e dos indivíduos do grupo Controle 1......................................... 50

Tabela 4 - Características sócio-demográficas principais dos pacientes com DW e dos indivíduos do grupo Controle 2......................................... 50

Tabela 5 - Medicações utilizadas pelos pacientes com DW ............................... 51

Tabela 6 - Desempenho de pacientes com DW e indivíduos do grupo Controle 1 nos testes de avaliação cognitiva global........................... 54

Tabela 7 - Desempenho de pacientes com DW e indivíduos do grupo Controle 1 nos testes de atenção e funções executivas ...................... 55

Tabela 8 - Desempenho de pacientes com DW e indivíduos do grupo Controle 1 nos subtestes de memória da bateria cognitiva breve ...... 56

Tabela 9 - Desempenho de pacientes com DW e indivíduos do grupo Controle 1 em testes de praxia construtiva e habilidades visuais-espaciais ............................................................................................. 57

Tabela 10 - Comparação do comprometimento nos testes entre pacientes com DW e indivíduos do grupo Controle 1 ............................................... 59

Tabela 11 - Características sócio-demográficas e clínicas dos pacientes com demência ............................................................................................ 62

Tabela 12 - Testes cognitivos alterados nos dois pacientes com demência .......... 63

Tabela 13 - Pontuação em hipersinal + atrofia nas imagens de RM ..................... 66

Tabela 14 - Resultados dos exames de SPECT ..................................................... 67

Tabela 15 - Áreas cerebrais com hipofluxo pela avaliação por SPM ................... 68

Tabela 16 - Coeficientes de correlação de Spearman entre a pontuação total das imagens de RM e testes de avaliação cognitiva ........................... 71

Tabela 17 - Coeficientes de correlação de Spearman entre a pontuação de hipersinal nas imagens de RM e testes de avaliação cognitiva .......... 72

Tabela 18 - Coeficientes de correlação de Spearman entre a pontuação de hipersinal + atrofia nas imagens de RM e testes de avaliação cognitiva ............................................................................................. 73

FIGURAS

Figura 1 - Fluxograma dos métodos ................................................................... 28

Figura 2 - Hipersinal em sequência T2 localizado em cerebelo bilateralmente ..................................................................................... 39

Figura 3 - Hipossinal em globo pálido e atrofia encefálica ................................ 40

Figura 4 - Fluxograma dos pacientes avaliados .................................................. 49

Figura 5 - Regiões com hipofluxo em imagens de SPECT definidas pela análise por SPM ................................................................................. 69

Figura 6 - Regiões de hipofluxo significativo em pacientes com DW em comparação a controles (análise por SPM) ........................................ 70

GRÁFICOS Gráfico 1 - Frequência de alterações neurológicas na amostra de pacientes ........ 52

Gráfico 2 - Frequências dos escores neurológicos na amostra de pacientes ........ 53

Gráfico 3 - Testes cognitivos alterados, com respectivo número de pacientes com alterações .................................................................................... 58

Gráfico 4 - Número de testes alterados na amostra de pacientes com DW .......... 60

Gráfico 5 - Distribuição das pontuações no Questionário de Atividades Funcionais de Pfeffer ......................................................................... 61

Gráfico 6 - Alteração de hipersinal em T2 e FLAIR nas imagens de RM ........... 64

Gráfico 7 - Frequência de hipossinal nas imagens RM ........................................ 65

Gráfico 8 - Pontuação total das imagens de RM. ................................................. 65

Gráfico 9 - Correlação linear de Spearman entre o número de alterações nos testes de avaliação cognitiva e a pontuação total nas imagens de RM ..................................................................................................... 74

Gráfico 10 - Correlação linear de Spearman entre o número de alterações nos testes de avaliação cognitiva e pontuação de hipersinal nas imagens de RM .................................................................................. 75

Gráfico 11 - Correlação linear de Spearman entre o número de alterações nos testes de avaliação cognitiva e pontuação de hipersinal associado com atrofia nas imagens de RM. ........................................................ 75

Gráfico 12 - Correlação linear de Spearman entre o número de alterações nos testes de avaliação cognitiva e escore do exame neurológico ............ 76

Gráfico 13 - Correlação linear de Spearman entre o número de alterações nos testes de avaliação cognitiva e comprometimento funcional ............. 76

Gráfico 14 - Correlação entre o número de testes alterados e o tempo de doença ................................................................................................ 77

Resumo

Frota NAF. Avaliação neuropsicológica de pacientes com doença de Wilson e correlação das alterações cognitivas com exames de neuroimagem estrutural e perfusão cerebral [tese]. São Paulo: Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo; 2010. 141 p. Introdução: A doença de Wilson (DW) é uma doença genética rara, sistêmica, causada por déficit no metabolismo do cobre, levando a acúmulo em diversos órgãos, incluindo o cérebro, especialmente os núcleos da base. Apesar de distonia e disartria serem as alterações neurológicas mais comuns, alterações cognitivas, incluindo demência, podem surgir em casos não tratados. Objetivos: Avaliar as funções cognitivas de um grupo de pacientes com DW e correlacionar com os achados de RM e SPECT. Métodos: Todos os pacientes com DW atendidos consecutivamente em uma clínica de distúrbios do movimento, entre outubro de 2006 e agosto de 2007, foram submetidos ao Miniexame do Estado Mental (MEEM), Bateria Cognitiva Breve (BCB), teste de fluência verbal (animais, FAS e verbos), Bateria de Avaliação Frontal (BAF), STROOP, Extensão de Dígitos (ED) ordem direta e ordem inversa, Escala de Demência de Mattis (DRS), Teste de Seleção de Cartas de Wisconsin (WCST), Hooper e Blocos do WAIS. Depois dos testes, todos os pacientes realizaram RM e SPECT. Alterações de RM (hipersinal, hiposinal e atrofia) foram quantificadas em uma escala (0-17). O SPECT foi analisado por meio de SPM. Pacientes com depressão ou com anartria foram excluídos. Os resultados foram comparados com o desempenho de um grupo de voluntários sadios. Resultados: 20 pacientes com DW (11 homens) e 20 controles (9 homens) foram avaliados. A média de idade no grupo de pacientes com DW e controles foi 30,05±7,25 anos e 32,15±5,37 anos, respectivamente. A escolaridade média foi 11,15±3,73 anos nos pacientes com DW e 10,08 ± 2,62 anos nos controles. Pacientes com DW tiveram comprometimento cognitivo nos seguintes testes: MEEM (26,70±2,45 x 28,75±1,29), DRS (132,45 ±10,77 x 140,55±3,72), Fluência verbal: FAS (22,40±12,40 x 38,75±9,11) e Verbos (8,50±6,63 x 15,40±6,22); ED ordem direta (4,95±0,82 x 6,15±1,42), STROOP (4,40±4,87 x 0,50±0,68), BAF (12,95±2,85 x 16,25±1,25) e BCB: M2 (9,20±0,69 x 9,75±0,44), M5 (8,45±1,35 x 9,50 ±0,76). O diagnóstico de demência foi realizado em dois pacientes. Houve correlação entre o comprometimento cognitivo e a escala de RM (r=0,5348). Essa correlação foi mais forte com as alterações de hipersinal e atrofia (r=0,718). A avaliação por SPM mostrou uma hipoperfusão no caudado de forma simétrica, no cerebelo à esquerda e insula à esquerda. Conclusões: Pacientes com DW apresentam um comprometimento cognitivo, especialmente nas funções executivas, com boa correlação entre cognição e RM. Descritores: 1.Doença de Wilson 2.Cognição 3.Demência 4.Ressonância magnética 5.SPECT 6.Testes neuropsicológicos

Summary

Frota NAF. Neuropsychological assessment of Wilson's disease patients and correlation of cognitive changes with structural neuroimaging and cerebral perfusion [thesis]. São Paulo: “Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo”; 2010. 141 p. Background: Wilson’s disease (WD) is a rare, genetic and systemic disease, caused by a deficit in the copper metabolism, leading to its accumulation in different organs, including the brain, especially the basal ganglia. Although dystonia and dysarthria are the most common neurological signals, cognitive changes, including dementia, may emerge in untreated cases. Objective: To assess cognitive functioning of a group of WD patients and correlate with MRI and SPECT findings. Methods: All WD patients consecutively attended in a Movement Disorders Clinic between October 2006 and August 2007 were submitted to the Mini-Mental State Examination (MMSE), Brief Cognitive Screening Battery (BCSB), verbal fluency tests (animals, FAS and verbs), the Frontal Assessment Battery (FAB), STROOP, Digit Span forward and backward (DS), Dementia Ranting Scale (DRS), Wisconsin Card Sorting Test (WCST), Hooper and WAIS block design. After the tests, a MRI and SPECT were done in all patients. MRI abnormalities (high intensity signal, low intensity signal and atrophy) were ratted in a scale (0-17). SPECT was analyzed with SPM. Patients with depression or with anarthria were excluded. Results were compared with the performance of a group of healthy controls. Results: 20 WD patients (11 men) and 20 controls (9 men) were evaluated. Mean age in the WD and control groups were 30.05±7.25 years and 32.15±5.37, respectively. Mean educational level was 11.15±3.73 years among WD cases and 10.08 ± 2.62 years among controls. The WD patients had a cognitive impairment in the: MMSE (26.70±2.45 x 28.75±1.29), DRS (132.45 ±10.77 x 140.55±3.72), verbal fluency: FAS (22.40±12.40 x 38.75±9.11), Verbs (8.50±6.63 x 15.40±6.22); DS forward (4.95±0.82 x 6.15±1.42), STROOP (4.40±4.87 x 0.50±0.68), FAB (12.95±2.85 x 16.25±1.25) and BCSB: M2 (9.20±0.69 x 9.75±0.44), M5 (8.45±1.35 x 9.50 ±0.76). Dementia diagnostic was made in tow patients. There was a correlation between cognitive impairment and MRI scale (r=0.5348), this correlation was better with high intensity signal plus atrophy (r=0.718). The SPM showed a symmetrical caudate, left cerebellar and left insular hypoperfusion. Conclusion: WD patients presented cognitive impairment, especially in executive functions, with good correlation between cognition and MRI. Descriptors: 1. Wilson’s disease 2. Cognition 3. Dementia 4. Magnetic Resonance 5. SPECT 6. Neuropsychological Tests

1 Introdução

Introdução

2

A doença de Wilson (DW) ou degeneração hepatolenticular é uma doença

genética rara e de caráter multissistêmico, que afeta preferencialmente o fígado,

seguido pelo sistema nervoso central (SNC), córnea e rins. Sua incidência é de um a

dois casos por 100.000 nascidos vivos, com prevalência de 1:30.000 (homozigotos) e

de 1:100 a 1:2000 (heterozigotos) (Reilly et al., 1993). Em estudo recente, foi

encontrada prevalência aproximada na população geral de 1 a 100.000 indivíduos e

incidência anual de 0,27 em 100.000 (Lai & Tseng, 2010).

A primeira descrição de um paciente com essa doença deve-se a Friedrich

Theodor von Frerichs em 1860 (Loudianos & Gitlin, 2000), porém só após a

publicação de 12 casos por Samuel Alexander Kinnier Wilson (1912) é que foi mais

bem caracterizada. Na ocasião, foram descritos quatro pacientes estudados

pessoalmente pelo autor, com dois dos arquivos do The National Hospital, Queen

Square, em Londres, Reino Unido, e outros seis casos publicados previamente. O

quadro clínico dos pacientes consistia de movimentos involuntários, disartria,

disfagia e sintomas psiquiátricos (oito pacientes), em grau variado. Todos os casos

faleceram, sendo observado no exame anatomopatológico cirrose hepática e

amolecimento dos núcleos lenticulares (Wilson, 1912). No ano seguinte, Rumpel

(1913) observou acúmulo hepático de cobre em um paciente com degeneração

hepatolenticular, além de sugerir um excesso de prata nos olhos (Walshe, 2006).

Alterações no gene responsável pela proteína ATP7B, relacionada ao

transporte de cobre, foram descritas pela primeira vez em 1993 nesses pacientes

Introdução

3

(Bull et al., 1993; Tanzi et al., 1993; Yamaguchi et al., 1993). Esse gene é

altamente expressado no fígado, nos rins e na placenta. A proteína ATP7B é uma

ATPase tipo P dependente de cobre que exerce papel duplo de síntese e excreção,

atuando no transporte de cobre no compartimento trans-Golgi para a incorporação

com a ceruloplasmina e na bile, para a excreção do excesso armazenado. Defeitos

nessa proteína levam a acúmulo de cobre no hepatócito e, posteriormente, em outros

locais como núcleos da base e córnea, ocasionando os sintomas hepáticos e

neurológicos (Bowcock et al., 1987; Bull et al., 1993; Petrukhin et al., 1993; Ala

et al., 2007). Mais de 250 tipos de mutações já foram descritas, o que pode explicar a

heterogeneidade da apresentação clínica. No Brasil as mutações mais comuns são

nos loci 3402DelC e L708P (Deguti et al., 2004; Machado et al., 2008).

Os sintomas hepáticos predominam nos casos de início na infância,

enquanto os sintomas neurológicos são mais frequentes nos de início entre as

segunda e terceira décadas de vida. Destes, os mais comuns, conforme estudo em

amostra brasileira são a disartria (91%), a alteração de marcha (75%), o riso

sardônico (72%), a distonia (69%), a rigidez (66%), a bradicinesia (58%), o tremor

de repouso (55%), a disfagia (50%), a instabilidade postural (49%), as alterações

cerebelares (28%), a coreia (16%) e a atetose (14%) (Machado et al., 2006). No

sistema nervoso central, diferentes estruturas ou regiões podem ser acometidas,

incluindo o cerebelo, tálamo e a substância branca subcortical, embora haja

preferência pelos núcleos da base (Scheinberg et al., 1986).

O comprometimento cognitivo, apesar de presente nos primeiros pacientes

descritos por Wilson (1912), é pouco estudado e motivo de controvérsia até os dias

atuais. Cummings (1986) cita o trabalho feito por Wilson como a primeira descrição

Introdução

4

de um caso de demência subcortical, padrão este caracterizado por disfunção

executiva, apatia e depressão, em oposição às demências corticais, como a doença de

Alzheimer, nas quais predominam afasia, agnosia, apraxia e amnésia.

Pacientes com comprometimento neurológico apresentam desempenho

inferior a controles em escalas de avaliação de inteligência e do desempenho

cognitivo global (Medalia et al., 1988; Seniow et al., 2002), de memória (Medalia

et al., 1988; Rathbun, 1996; Seniow et al., 2002) e de atenção dividida (Medalia et

al., 1988). Por outro lado, outro estudo não encontrou diferenças entre pacientes com

DW e controles saudáveis (Lang et al., 1990). Essa disparidade pode ser justificada

pelas diferenças entre as populações estudadas. Pacientes com acometimento restrito

ao fígado têm desempenho semelhante a controles (Medalia et al., 1988; Seniow et

al., 2002). A análise agrupada do desempenho cognitivo de pacientes com sintomas

somente hepáticos e neurológicos pode justificar o achado negativo de Lang e

colaboradores (1990).

Segundo alguns autores, o comprometimento cognitivo dos pacientes com

DW não é de intensidade suficiente para acarretar demência (Medalia et al., 1988;

Seniow et al., 2002), embora algumas casuísticas relatarem frequência de demência

em 5% a 20% dos casos (Machado et al., 2006; Xu et al., 2010), mesmo após a

instituição do tratamento.

As alterações psiquiátricas podem ser as únicas na fase inicial e predominar

em até 20% dos pacientes, desde quadros ansiosos ou depressivos até alterações de

personalidade, sendo pouco frequentes os quadros psicóticos (Dening & Berrios,

1989a; Machado et al., 2006). Nos pacientes tratados, os achados mais comuns são

depressão e ansiedade (Hesse et al., 2003), podendo estar presentes em até 60% dos

Introdução

5

mesmos (Svetel et al., 2009). A presença de sintomas psiquiátricos no estudo de

Lang e colaboradores (1990) não influenciou o desempenho cognitivo dos pacientes

com DW, porém o pequeno número de pacientes limita a generalização. Em 1996,

Rathbun observou que pacientes com DW que apresentaram tratamento prévio para

transtornos psiquiátricos tinham desempenho cognitivo semelhante aos demais,

porém o autor não mencionou se os mesmos estavam presentes no momento da

avaliação, de modo que não é possível descartar a influência do quadro psiquiátrico

sobre a cognição.

O diagnóstico clínico da DW sintomática é realizado na presença de quadro

clínico sugestivo, seja este hepático, neurológico ou psiquiátrico, confirmado por

achados laboratoriais (Scheinberg & Sternlieb, 1984; Brewer, Fink & Hedera,

1999) que são:

- Elevados níveis de cobre urinário em 24 horas: valores acima de 100 µg nas

formas sintomáticas, podendo, no entanto, estar elevado também em outras

hepatopatias crônicas com componente obstrutivo.

- Baixos níveis séricos de ceruloplasmina: encontram-se diminuídos em 90% dos

quadros neurológicos e em 75% dos predominantemente hepáticos, podendo ser

encontrados baixos níveis em 10% dos heterozigotos clinicamente normais.

- Presença do anel de Kayser-Fleisher: pesquisa através de lâmpada de fenda,

sendo encontrada na maioria dos casos com quadro neurológico (El-Youssef,

2003; Machado et al., 2006) e em uma menor porcentagem nos assintomáticos

do ponto de vista neurológico (Taly et al., 2007).

Introdução

6

- Biópsia hepática com estudo quantitativo de cobre: permanece como o padrão-

ouro para o diagnóstico da DW. Pacientes devem ter acima de 200 µg/g de tecido

hepático. É usada quando existe dúvida no diagnóstico com os exames anteriores.

Outros testes têm utilização bastante restrita, como o nível de cobre sérico,

o teste da penicilamina para aumentar a excreção urinária de cobre, testes com cobre

radioativo e análise de DNA (Brewer et al., 1999).

Uma vez definido o diagnóstico, mesmo nos casos assintomáticos que

foram descobertos por meio de rastreio familiar, é fundamental o início do

tratamento medicamentoso para evitar deterioração clínica (Walshe & Yealland,

1992).

O primeiro tratamento que se mostrou efetivo para o controle da DW foi o

dimercaptopropanol (BAL), porém a necessidade de aplicação parenteral e os efeitos

colaterais limitaram seu uso. Somente com a introdução da penicilamina, um

quelante do cobre, por Walshe, em 1956, foi possível tratar os pacientes de modo

eficaz e por longos períodos de tempo (Barbosa et al., 2009). O trientine, outro

quelante do cobre, mostrou-se também eficaz no tratamento de pacientes com DW

(Walshe, 2006).

Os quelantes atuam aumentando a excreção urinária de cobre, porém a

elevação transitória da fração livre desse metal no plasma, observada nas fases

iniciais do tratamento, pode acarretar deterioração neurológica. Esta possibilidade é o

argumento principal para alguns autores defenderem o uso de sais de zinco (acetato

ou sulfato) no início do tratamento. Nos casos assintomáticos, o uso desses sais é o

mais indicado (Hoogenraad, 2006).

Introdução

7

A ressonância magnética (RM) de crânio mostra-se alterada em,

aproximadamente, 100% dos pacientes com sintomas neurológicos, sendo a presença

de hipersinal na sequência T2 nos núcleos da base a alteração mais frequente

(Barbosa et al., 1993; Roh et al., 1994; Saatci et al., 1997). Esta pode, de forma

isolada, levar a comprometimento cognitivo (Seniow et al., 2002). A intensidade de

hipersinal na sequência T2 apresenta boa correlação com o grau de

comprometimento funcional (Sinha et al., 2006). A presença de hipossinal em T2

em núcleos da base também é descrita por alguns autores (Magalhães et al., 1994;

King et al., 1996; Lucato, 2003; Costa et al., 2009), podendo estar relacionada com

o depósito de cobre ou ferro e com uma tendência de aumento com o tempo de

tratamento. Nenhuma correlação é descrita entre sua ocorrência com os sintomas

neurológicos ou desempenho funcional. A atrofia, tanto focal como generalizada,

também é descrita por alguns autores (Roh et al., 1994; Strecker et al., 2006).

O estudo de perfusão cerebral através da tomografia por emissão de fóton

único (SPECT) demonstra hipoperfusão em várias topografias, sobretudo em lobos

temporais, parietais e em núcleos da base, mesmo em pacientes sem sintomas

neurológicos (Giagheddu et al., 2001; Piga et al., 2008) e com tomografia

computadorizada de crânio (Watanabe et al., 1995) ou RM normais (Giagheddu et

al., 2001; Piga et al., 2008), podendo o SPECT ser mais sensível para a identificação

de um comprometimento do SNC (Piga et al., 2008).

Conforme exposto previamente, as descrições de comprometimento

cognitivo na DW são divergentes, relatando desde desempenho normal (Lang et al.,

1990) até o diagnóstico de demência em 20% dos casos estudados (Xu et al., 2010).

A influência do quadro motor sobre o desempenho cognitivo não pode ser descartada

Introdução

8

(Medalia et al., 1988), assim como de sintomas depressivos e ansiosos. A avaliação

criteriosa de pacientes sem comprometimento motor grave ou sintomas depressivos e

ansiosos, assim como a utilização de critérios padronizados de demência, pode

diminuir as dúvidas sobre o real comprometimento cognitivo nesses pacientes. A

avaliação combinada com exames de neuroimagem estrutural (RM) e perfusão

cerebral (SPECT) pode não só mostrar qual método é mais sensível para a

identificação de pacientes com sintomas neurológicos com ou sem tratamento, assim

como evidenciar qual o tipo de alteração de imagem apresenta melhor correlação

com o quadro cognitivo. Com o presente estudo, procuramos responder a estas

questões e contribuir para o melhor entendimento dos sintomas neurológicos não

motores na DW e sua correlação com métodos de neuroimagem.

2 Objetivos

Objetivos

10

2.1 Objetivo geral

Avaliar o desempenho cognitivo e funcional e os achados de neuroimagem

em um grupo de pacientes com DW.

2.2 Objetivos específicos

2.2.1 Avaliar a frequência de demência em um grupo de pacientes com DW.

2.2.2 Investigar o desempenho de pacientes com DW em testes neuropsicológicos

que avaliam atenção, memória, funções executivas, linguagem e habilidades

construtivas.

2.2.3 Comparar o desempenho de pacientes com DW em testes de avaliação

cognitiva com achados de exames de RM e de SPECT, correlacionando as

alterações encontradas nos exames de neuroimagem com o perfil de

alterações cognitivas.

3 Revisão Bibliográfica

Revisão Bibliográfica

12

3.1 Alterações cognitivas na DW

Em sua monografia original, Wilson (1912) menciona que “alguma forma

de alteração mental ou comprometimento é especialmente referido em pelo menos

oito dos doze casos; essa importância, não pode ser superestimada.” O autor também

refere que o “comprometimento mental é muito variável tanto em intensidade quanto

em tipo”.

Na DW, os pacientes com sintomas neurológicos usualmente apresentam,

desde o início do quadro, alterações de comportamento ou declínio cognitivo

(Walshe et al., 1992). Comprometimento cognitivo é observado em 23% dos

pacientes antes do início do tratamento (Dening et al., 1989a). Dependendo do teste

utilizado e dos pacientes apresentarem predominância de sintomas hepáticos ou

neurológicos, esse número pode atingir mais de 40% dos casos (Medalia, 1992;

Sinha et al., 2005).

Pacientes com sintomas exclusivamente hepáticos tendem a se comportar

nos testes cognitivos como voluntários normais (Medalia et al., 1988; Seniow et al.,

2002), com poucos testes com desempenho inferior ao esperado (Medalia, 1992). Os

pacientes com sintomas neurológicos apresentam pior desempenho em relação a

controles saudáveis (Medalia et al., 1988; Medalia, 1992; Portala et al., 2001;

Seniow et al., 2002) e também a pacientes assintomáticos ou com forma hepática

isolada. Só um estudo encontrou desempenho ligeiramente superior nas funções


13

executivas em pacientes com manifestações neurológicas quando comparados a

doentes com sintomas exclusivamente hepáticos (Portala et al., 2001). Eventual

presença de encefalopatia hepática subclínica poderia justificar esse achado

(McCrea et al., 1996), porém Portala e colaboradores (2001) não descrevem a

natureza dos sintomas hepáticos de seus pacientes.

Os pacientes com DW apresentam desempenho significativamente inferior

em testes cognitivos globais como o Miniexame do Estado Mental-MEEM (Dening

& Berrios, 1989b; Sinha et al., 2005) e a escala de demência de Mattis (Medalia et

al., 1988) quando comparados a voluntários sadios (Medalia et al., 1988; Sinha et

al., 2005). Uma possível influência do quadro motor sobre o desempenho é referida

por alguns (Medalia et al., 1988), mas descartada por outros (Seniow et al., 2002).

Testes de inteligência, como o WAIS e outros similares, mostraram resultados

conflitantes (Lang et al., 1990). Pior desempenho no teste de WAIS restrito à parte

não verbal foi encontrado por Medalia et al (1988), mas em outro estudo o

desempenho foi deficitário em ambas as subescalas (Seniow et al., 2002). Em outros

testes de inteligência não foi observada diferença estatística em relação a controles

(Lang et al., 1990). O comprometimento é discreto (Medalia et al., 1988; Seniow et

al., 2002), porém pode estar presente nesses testes em até 36,8% dos casos (Medalia,

1992).

Alterações de memória foram encontradas por diversos investigadores

(Medalia et al., 1988; Rathbun, 1996; Seniow et al., 2002). Estes autores

verificaram que os pacientes com DW apresentam menor capacidade de registrar

palavras em todas as etapas do teste de aprendizagem auditiva de Rey, assim como

de evocar (Medalia et al., 1988; Seniow et al., 2002). Foi observada também


14

pequena diferença na taxa de aprendizagem entre a segunda e a primeira exposição a

dados (Seniow et al., 2002), porém sem diferenças tanto na taxa de perda de

informações entre a última exposição e a evocação após interferência quanto no

reconhecimento (Isaacs-Glaberman et al., 1989).

Em testes de memória não verbal, como os de Benton e testes

computadorizados, os resultados são conflitantes. Foi encontrado desempenho

inferior a controles saudáveis por Seniow et al. (2002), porém não foi observada

diferença significativa por Lang et al. (1990) e Portala et al. (2001). Conforme já

mencionado, nesses trabalhos com achados negativos foram incluídos em um mesmo

grupo pacientes com DW independente de sua forma de apresentação (neurológica,

hepática ou assintomática), o que pode ter contribuído para os resultados.

Foi encontrado comprometimento nas funções executivas avaliadas por

vários testes, como Matrizes Progressivas de Raven, fluência verbal fonêmica e

testes computadorizados de raciocínio (Isaacs-Glaberman et al., 1989; Lang et al.,

1990; Portala et al., 2001; Seniow et al., 2002). Na fluência verbal semântica

(animais), não foi observada diferença em relação ao desempenho de controles

saudáveis (Medalia et al., 1988), porém o teste de fluência verbal fonêmica esteve

alterado em 21% de pacientes com sintomas neurológicos (Medalia, 1992). Testes

de linguagem, como o de nomeação de Boston, não evidenciaram alterações

significativas. Outros testes que avaliam funções executivas, como o de seleção de

cartões de Wisconsin, não mostraram diferenças entre pacientes com sintomas

neurológicos e controles (Medalia et al., 1988). No teste de extensão de dígitos, os

achados são conflitantes, sendo observado desempenho semelhante a controles por


15

alguns autores (Medalia et al., 1988; Lang et al., 1990), porém alterado em outro

estudo (Seniow et al., 2002).

Avaliações por testes computadorizados encontraram desempenho

comprometido nos testes de extensão de dígitos e de atenção dividida, com aumento

de respostas perseverativas (Portala et al., 2001). Foi observado também aumento

no tempo de resposta a estímulos, tanto visuais como auditivos, assim como redução

da velocidade de percepção (Lang et al., 1990; Portala et al., 2001). Apesar desses

resultados, não foi encontrada maior dificuldade para o processamento de

informações (Littman et al., 1995).

Nas habilidades visuais-espaciais, foi encontrado desempenho dentro da

normalidade por Lang et al (1990) e Rathbun (1996), com comprometimento leve em

outro estudo (Seniow et al., 2002).

Os pacientes com DW apresentam comprometimento cognitivo leve,

sobretudo em testes globais (Goldstein et al., 1968; Medalia et al., 1988; Dening et

al., 1989b; Seniow et al., 2002; Sinha et al., 2005), assim como em testes de

memória (Goldstein et al., 1968; Medalia et al., 1988; Isaacs-Glaberman et al.,

1989; Seniow et al., 2002) e de funções executivas (Goldstein et al., 1968; Medalia

et al., 1988; Seniow et al., 2002), mesmo ao se utilizarem provas que independem de

habilidades motoras.

Nos dados da Tabela 1, baseada em revisão de Frota et al., 2009, temos um

resumo dos resultados desses estudos.


16

Tabela 1 - Desempenho cognitivo de pacientes com DW

Domínio Cognitivo Autor N Pontuação Pacientes P

Avaliação Global MEEM Sinha et al. 34 24 - DRS Medalia et al. 19 139,26 <0,014 WAIS – VIQ Medalia et al. 19 99,0 <0,153 WAIS – PIQ Medalia et al. 19 91,79 <0,008 WAIS – FIQ Medalia et al. 19 95,53 <0,047 WAIS – VIQ Seniów et al. 50 97,9 <0,001 WAIS – PIQ Seniów et al. 50 98,52 <0,001 WAIS – FIQ Seniów et al. 50 98,83 <0,001 LPS – raciocínio Lang et al. 17 21,71 0,009*

Memória RAVLT Glaberman et al. 19 <0,001 RAVLT Seniów et al. 50 <0,0001Benton Seniów et al. 50 <0,0001Benton Lang et al. 17 13,18 0,438 WMS Glaberman et al. 19 101,21 <0,01

Funções Executivas Wisconsin Card Sorting-categorias Medalia et al. 19 5,69 0,632 Wisconsin Card Sorting perseverações Medalia et al. 19 10,16 0,164 Raven Lang et al. 17 42,06 0,014*

Raven Seniów et al. 50 <0,0001Extensão de dígitos Seniów et al. 50 5,43 <0,05 Extensão de dígitos Lang et al. 17 10,65 0,413 Fluência Verbal FAS Glaberman et al. 19 <0,01 Fluência Verbal Letras Lang et al. 17 32,41 0,014*

Fluência Verbal Animais Medalia et al. 19 20,06 0,24 Teste de Trilhas A Medalia et al. 19 44,2 <0,014 Teste de Trilhas A - erros Medalia et al. 19 0,05 0,25 Teste de Trilhas B Medalia et al. 19 86,4 <0,018 Teste de Trilhas B - erros Medalia et al. 19 0,26 0,25

Linguagem Boston Medalia et al. 19 79,36 0,114 Nomeação de objetos Lang et al. 17 15,0 0,359

Visuais-espaciais Inteligência estruturada - figuras mentais Lang et al. 17 10,76 0,049*

Inteligência estruturada - Rotação mental Lange et al. 17 8,59 0,028*

Hooper Rathbun 25 11,2 0,16 Velocidade de percepção

Velocidade de percepção Lange et al. 17 23,76 0,0025 Teste de percepção de labirinto Portala et al. 19 <0,05

Legenda: MEEM – Miniexame do Estado Mental; DRS – Escala de demência de Mattis; WAIS – Escala de inteligência de adultos de Wechsler; VIQ- QI verbal; PIQ – QI performance; FIQ – QI total; LPS – Sistema de avaliação de conhecimento; RAVLT – Teste de aprendizagem auditiva de Ray; WMS – Escala de memória de Wechsler . * - O autor usou valor de alfa corrigido com p<0,00263


17

3.2 Demência na DW

Os relatos feitos por Wilson, no início do século XX, descrevem, com os

sintomas motores de seus pacientes, alterações neuropsiquiátricas e

comprometimento funcional. O pesquisador utiliza em algumas partes de sua

monografia o termo demência para se referir a tal quadro. Essas características

fizeram com que Cummings citasse a DW como a primeira descrição de uma

demência subcortical (Cummings, 1986).

Vários relatos clínicos posteriores descrevem casos de pacientes com DW

que apresentavam alterações cognitivas e comprometimento funcional, preenchendo

assim os critérios diagnósticos para demência (Rosselli et al., 1987; Stracciari et

al., 2000; Riley et al., 2001). Estes trabalhos mostram que, após o início do

tratamento clínico para DW, ocorre melhora não só em alguns aspectos motores, mas

também na esfera cognitiva e no desempenho funcional (Rosselli et al., 1987;

Dening & Berrios, 1990). Estas observações sugerem que a DW pode ocasionar

demência reversível (Rosselli et al., 1987). Entretanto, mesmo após o tratamento, as

alterações cognitivas podem persistir (Stracciari et al., 2000; Frota et al., 2009; Xu

et al., 2010).

Embora o desempenho dos pacientes com DW nos diversos testes

neuropsicológicos discutidos previamente ser inferior ao de controles saudáveis, este

se situa, na maioria dos casos, dentro da faixa da normalidade (geralmente, no

intervalo de um desvio-padrão acima ou abaixo da média) (Medalia et al., 1988;

Lang et al., 1990; Seniow et al., 2002). O fato de estarem preservados domínios

cognitivos como linguagem e memória semântica fez alguns autores não


18

considerarem a DW como síndrome demencial (Medalia et al., 1988). Outro

argumento utilizado foi o de que os pacientes em sua maioria eram ambulatoriais e

independentes em suas atividades diárias, além de manterem-se estáveis na esfera

cognitiva (Lang et al., 1990).

Os estudos que avaliaram maior número de pacientes com DW de forma

sistematizada excluíram doentes com maior gravidade neurológica, fato este que

pode ter contribuído para o achado negativo de demência entre pacientes tratados

(Seniow et al., 2002). Estudo brasileiro com grande casuística, que incluiu pacientes

em vários graus de acometimento neurológico, encontrou frequência de demência em

5% dos casos avaliados (Machado et al., 2006). Ao ser estudada a capacidade de

aprendizagem visual em um grupo de pacientes com DW e utilizada a “Clinical

Dementia Rating” (CDR), encontrou-se que 20% tinham pontuação de 1 (sugestiva

de demência leve) e 45% apresentavam CDR 0,5 (sugestivo de comprometimento

cognitivo sem demência), mesmo após instituído o tratamento (Xu et al., 2010).

Os critérios para o diagnóstico de demência empregados na época em que a

maioria dos estudos foi realizada consideravam necessários o comprometimento de

memória e a piora clínica progressiva. Atualmente se aceita um padrão estático dos

déficits cognitivos e o comprometimento de memória pode ser tanto na

aprendizagem como na evocação. A própria obrigatoriedade do quadro amnéstico já

está sendo excluída para o diagnóstico de alguns tipos de demência, como a

demência com corpos de Lewy e demência frontotemporal (McKeith et al., 1994;

2005). Graças a isso, a baixa frequência de demência em pacientes com DW tratada

pode ser um dado subestimado.


19

3.3 Ressonância magnética de crânio

A RM desde o início representou uma forma de estudo mais detalhada das

estruturas acometidas na DW, consolidando-se como a mais importante ferramenta

de diagnóstico por imagem nessa doença (Lucato, 2003). Nos pacientes com

sintomas neurológicos, evidencia alterações em todos os casos (Barbosa et al.,

1993; Magalhaes et al., 1994; Roh et al., 1994; Lucato, 2003; Sinha et al., 2006;

Costa et al., 2009) ou em sua quase totalidade (King et al., 1996; Saatci et al.,

1997; Giagheddu et al., 2001; Piga et al., 2008). Nos pacientes com manifestações

exclusivamente hepáticas, também são descritas alterações (Kozic et al., 2003).

A atrofia cortical, observada através de exame de neuroimagem (tomografia

computadorizada ou RM), em pacientes com DW é bem descrita na literatura

(Williams & Walshe, 1981; Roh et al., 1994) e confirmada por meio de estudos

anatomopatológicos (Meenakshi-Sundaram et al., 2008), sendo relatada correlação

entre a intensidade de atrofia do mesencéfalo e o quadro motor (Strecker et al.,

2006).

A alteração mais frequente nos pacientes com sintomas neurológicos é a

presença de hipersinal na sequência T2 (Barbosa et al., 1993; Roh et al., 1994;

Magalhaes et al., 1994; King et al., 1996; Saatci et al., 1997; Lucato, 2003; Sinha

et al., 2006), denotando área de edema, desmielinização, gliose ou cavitação (Roh et

al., 1994). Esse hipersinal é observado, sobretudo, nos núcleos da base e no tronco

encefálico (Barbosa et al., 1993; Roh et al., 1994; Magalhaes et al., 1994; King et

al., 1996; Saatci et al., 1997; Lucato, 2003; Sinha et al., 2006), sendo também


20

encontrados relatos de alterações predominantes na substância branca e no córtex em

crianças (Verma et al., 2004; Larnaout et al., 2008).

Em estudos que avaliaram pacientes em tratamento, foi descrito

acometimento simétrico do putâmen (King et al., 1996; Saatci et al., 1997; Sinha et

al., 2006), enquanto alterações no tálamo foram mais prevalentes em pacientes não

tratados (Roh et al., 1994). Outros locais acometidos com frequência variável nos

estudos são o núcleo caudado e o globo pálido (Barbosa et al., 1993; Roh et al.,

1994; Magalhaes et al., 1994; King et al., 1996; Saatci et al., 1997; Lucato, 2003;

Sinha et al., 2006).

No tronco encefálico, as alterações preferenciais estão na ponte (King et

al., 1996; Saatci et al., 1997) e no mesencéfalo (Roh et al., 1994; Sinha et al.,

2006), sendo raras no bulbo (Sinha et al., 2006). O acometimento da ponte pode

levar a alterações sugestivas de mielinólise pontina, estando relacionada com

sintomas pseudobulbares e hipersalivação (Sinha et al., 2007).

Hipersinal em T2 no cerebelo ocorre com frequência variável, entre 10% e

50% (Roh et al., 1994; King et al., 1996; Sinha et al., 2006), eventualmente

relacionado a tremor postural (Matsuura et al., 1998).

Hipersinal em substância branca frontal, parietal, occipital e temporal

também foi descrito. Esta alteração ocorre de forma esparsa e assimétrica, em menor

frequência que as alterações em núcleos da base e tronco encefálico (King et al.,

1996; Sinha et al., 2006; Sinha et al., 2007b).

Com o tratamento clínico ( Roh et al., 1994; Sinha et al., 2007; Costa et

al., 2009) ou o transplante hepático (Wu et al., 2000) há melhora das alterações de


21

hipersinal nos pacientes com DW na maioria dos casos. Essa melhora não incide de

forma homogênea em todas as topografias, ocorrendo de forma preferencial no

tálamo (Roh et al., 1994; Costa et al., 2009), caudado (Costa et al., 2009) e

mesencéfalo (Sinha et al., 2007; Costa et al., 2009), com menor percentual de

melhora no putâmen (Roh et al., 1994; Costa et al., 2009;). Também já foi

observada melhora da atrofia cortical com o tratamento (Sinha et al., 2007).

A presença de hipossinal na sequência T2 nas mesmas topografias onde são

observadas as alterações de hipersinal foi descrita por alguns autores (Magalhaes et

al., 1994; King et al., 1996; Lucato, 2003; Costa et al., 2009). Esta parece estar

mais relacionada com o depósito de ferro e cobre (Lucato, 2003) e tende a aumentar

com o tempo de tratamento (Costa et al., 2009).

Nos núcleos da base, a ocorrência de hipersinal em T1, sobretudo no globo

pálido, é descrita por alguns autores (King et al., 1996; Mochizuki et al., 1997),

podendo estar mais relacionada aos sintomas hepáticos da DW (Kozic et al., 2003).

A utilização de espectroscopia de prótons por RM em pacientes com DW

mostra diminuição de N-acetilaspartato (NAA) em relação à creatina (Cr) nos

núcleos da base (Lucato et al., 2005; Tarnacka et al., 2008; Sinha et al., 2010),

assim como na substância branca frontal e no córtex parieto-occipital (Lucato et al.,

2005). Essa alteração metabólica tem sido descrita em doenças que cursam com

perda neuronal (Rudkin & Arnold, 1999), como é o caso da própria DW

(Meenakshi-Sundaram et al., 2008). O achado de decréscimo da relação NAA/Cr

em áreas de aparente normalidade na RM, provavelmente, indica envolvimento

global do sistema nervoso central na DW e sugere que as alterações bioquímicas

observadas não necessariamente correspondem às modificações estruturais visíveis


22

na RM (Lucato et al., 2005). A normalização dessa relação com o tratamento clínico

apresenta-se como um bom marcador de melhora dos sintomas neurológicos

(Tarnacka et al., 2008).

Os dados de literatura sobre a relação do mioinositol com a Cr são

conflitantes, com referência tanto a aumento (Lucato et al., 2005) como à

diminuição (Tarnacka et al., 2008). A diferença de perfil dos pacientes analisados,

se predominantemente com comprometimento hepático ou neurológico, pode

justificar tal discrepância. Quando essa análise é realizada em pacientes com

hepatopatia e encefalopatia hepática subclínica, é observada diminuição dessa

relação, com sua normalização após tratamento (Ross et al., 1994). O fato de o

mioinositol ser um marcador glial sugere que o aumento em pacientes com sintomas

neurológicos pode corresponder à proliferação glial, que é observada nos núcleos da

base em pacientes com DW (Lucato et al., 2005). Essa proliferação é mais

abundante no núcleo lentiforme, com a presença de células de Alzheimer tipo I e II e

de células de Opalski, de origem glial e típicas da DW (Scheinberg et al., 1984;

Tarnacka et al., 2008).

Alguns autores relatam correlação entre o quadro clínico e as alterações em

RM, com a presença de distonia relacionada a alterações no putâmen (Starosta-

Rubinstein et al., 1987; Magalhaes et al., 1994) e disartria, a acometimento de

putâmen e núcleo caudado (Starosta-Rubinstein et al., 1987). A intensidade de

alterações de hipersinal em T2 parece ter relação com a magnitude do

comprometimento funcional (Sinha et al., 2006). Pacientes com lesões restritas aos

núcleos da base podem apresentar desempenho cognitivo inferior a controles

saudáveis (Seniow et al., 2002). No entanto, outros autores não observaram


23

correlação entre os achados de imagem e o quadro neurológico (Prayer et al., 1990;

King et al., 1996).

3.4 Tomografia por emissão de fóton único (SPECT) e

tomografia por emissão de pósitron (PET)

Os estudos de perfusão cerebral em pacientes com DW revelam alterações

em topografias distintas quando comparados a exames estruturais (RM ou TC) em

um mesmo grupo de pacientes (Snow et al., 1991; Watanabe et al., 1995; Schlaug

et al., 1996; Giagheddu et al., 2001; Piga et al., 2008). Pacientes com TC de crânio

(Watanabe et al., 1995) ou RM de encéfalo normais (Giagheddu et al., 2001; Piga

et al., 2008) podem apresentar alterações no exame de SPECT.

A presença de hipofluxo no SPECT foi observada em pacientes com DW na

região dos núcleos da base e cerebelo (Watanabe et al., 1995; Giagheddu et al.,

2001), assim com nos lobos frontal, temporal, parietal e occipital (Giagheddu et al.,

2001; Piga et al., 2008), ocorrendo inclusive em pacientes com sintomas somente

hepáticos (Giagheddu et al., 2001; Piga et al., 2008). O SPECT mostrou ser o

exame mais alterado em pacientes com DW em tratamento, tanto na forma hepática

como na neurológica, quando comparado com RM, eletroencefalograma e potencial

evocado multimodal (Giagheddu et al., 2001). Nos pacientes não tratados, o SPECT

também se mostrou um método mais sensível do que a RM para detectar alterações

em pacientes com DW independente de sua forma de apresentação (hepática ou

neurológica).


24

A ideia de realizar inferência estatística baseada em voxel que não ficasse

limitada somente a uma área de interesse, mas, sim, pudesse revelar diferenças

funcionais sem conhecimento prévio de onde ocorressem, estimulou o surgimento

dos mapas estatísticos paramétricos (SPM) no ano de 1991 (Friston et al., 1991;

Bandettin, 2002). No estudo inicial, foram utilizados tanto testes estatísticos T como

F para analisar imagens de PET. Estudos subsequentes procuraram corrigir o número

de falsos-positivo encontrados, em razão da quantidade de dados (voxels) analisados

ser tão elevada que uma simples correção pelo método de Bonferroni era

inapropriada (Bandettin, 2002). O método é utilizado para análise estatística em

diversos exames, como PET, RM funcional, EEG e SPECT, com bons resultados.

A utilização da técnica de SPM em SPECT de pacientes com DW mostrou

hipofluxo significativo nos giros frontal superior e médio bilateral, giros temporal

inferior e médio à direita, giro occipital superior à direita, giro parieto-occipital à

direita, lobo parietal superior à direita, giro lingual à direita, caudado à esquerda e

putâmen à direita, quando comparado a controles (Piga et al., 2008).

No PET é encontrado hipometabolismo de glicose preferencialmente no

putâmen (Hawkins et al., 1987; Schlaug et al., 1996; Cordato et al., 1998), com

alterações também em outras regiões, como caudado (Hawkins et al., 1987), tálamo

(Hawkins et al., 1987; Schlaug et al., 1996; Cordato et al., 1998), cerebelo

(Schlaug et al., 1996) e áreas corticais (Hawkins et al., 1987; Schlaug et al., 1996).

Existe correlação do hipometabolismo de glicose no striatum com a intensidade do

quadro clínico, assim como com a presença de distonia (Schlaug et al., 1996). O

tratamento clínico tem impacto positivo no hipometabolismo, com melhora

sobretudo das alterações talâmicas (Schlaug et al., 1996; Cordato et al., 1998).


25

A utilização de marcadores de dopamina possibilitou a detecção de déficit

dopaminérgico tanto pré-sináptico (Jeon et al., 1998; Barthel et al., 2001; Barthel

et al., 2003; Barthel et al., 2003; Wang et al., 2007), como pós-sináptico (Oertel et

al., 1992; Oder et al., 1996; Barthel et al., 2003) em pacientes com DW. Esse

déficit apresenta boa correlação com a intensidade das manifestações neurológicas

(Oertel et al., 1992), assim como com presença de disartria (Oder et al., 1996) e

sintomas parkinsonianos (Barthel et al., 2001). No entanto, mesmo em pacientes

com sinais parkinsonianos de rigidez e bradicinesia este déficit pode não ser

observado (Huang et al., 2003). Pacientes assintomáticos do ponto de vista

neurológico podem apresentar resultados intermediários entre indivíduos normais e

pacientes com sintomas neurológicos (Wang et al., 2007).

4 Casuística e Método

Casuística e Método

27

4.1 Casuística

Este é um estudo do tipo caso-controle, em que foram avaliados pacientes

com diagnóstico de DW acompanhados no Ambulatório de Transtornos do

Movimento da Divisão de Clínica Neurológica do Hospital das Clínicas da

Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP) que

preencheram os seguintes critérios de inclusão:

- Diagnóstico de DW baseado em quadro clínico sugestivo, nível baixo de

ceruloplasmina e nível elevado de cobre urinário.

- Assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (Anexo 1).

Foram excluídos pacientes com:

- Alterações motoras que pudessem interferir no desempenho dos testes cognitivos,

como incapacidade de escrever e/ou disartria intensa que impedisse a

compreensão da fala.

- Sinais clínicos de encefalopatia hepática, como estado confusional agudo e

asteríxis.

- Desordens psiquiátricas (esquizofrenia, transtorno obsessivo-compulsivo,

depressão maior e outras condições que podem cursar com alterações regionais

de fluxo sanguíneo cerebral).

- Depressão ou ansiedade, segundo escala de Goldberg

- Claustrofobia ou recusa para realizar exame de RM.


28

Dois grupos controles foram formados, o primeiro (Controle 1) constituído

de voluntários sem evidências de doenças neurológicas ou psiquiátricas, com

distribuição etária e escolaridade semelhante ao grupo de pacientes. O segundo grupo

(Controle 2) foi formado por 29 voluntários sem doenças neurológicas ou

psiquiátricas que participaram de outro estudo prévio na mesma instituição.

Os pacientes e o grupo Controle 1 foram submetidos à avaliação cognitiva

(dividida em duas etapas). O grupo de pacientes foi submetido também à realização

de exames de RM de crânio e SPECT. O grupo Controle 2 foi submetido ao SPECT,

seguindo a mesma metodologia dos pacientes (Figura 1).

DDWW

Figura 1 - Fluxograma dos métodos

IInncclluussããoo

EExxcclluussããoo

AAvvaalliiaaççããoo CCooggnniittiivvaa 11

AAvvaalliiaaççããoo CCooggnniittiivvaa 22

RReessssoonnâânncciiaa MMaaggnnééttiiccaa SSPPEECCTT

GGrruuppoo CCoonnttrroollee 11

GGrruuppoo CCoonnttrroollee 22 2


29

O diagnóstico de DW foi feito, de acordo com critérios clínicos e

laboratoriais, os critérios adotados foram os propostos por Scheinberg e Sternlieb

(1984) que se baseiam em quadro clínico sugestivo, presença do anel de Kayser-

Fleischer, níveis séricos baixos de ceruloplasmina e excreção urinária de cobre

aumentada.

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do HCFMUSP e

todos os pacientes e controles preencheram e assinaram o Termo de Consentimento

Livre e Esclarecido, antes de serem avaliados.

4.2 Avaliação clínica

Inicialmente, todos os pacientes com DW foram submetidos a exame

neurológico pelo pesquisador responsável pelo estudo (pós-graduando). A avaliação

foi realizada de forma sistematizada e quantitativa, por meio de uma escala de 13

itens, abrangendo as manifestações mais comuns observadas na DW em nosso meio

(Barbosa, 1990; Barbosa et al., 1992). Esta mesma escala já foi utilizada

anteriormente (Barbosa et al., 1993) e, em outros estudos, sob forma minimamente

modificada (Magalhaes et al., 1994; Barbosa, 2000).

A escala baseia-se na análise dos seguintes parâmetros: 1) oligocinesia; 2)

rigidez (hipertonia plástica); 3) instabilidade postural; 4) distonia; 5) coreia; 6)

atetose; 7) tremor; 8) distúrbios cerebelares; 9) disartria; 10) disfagia; 11) alteração

da marcha; 12) manifestações atípicas e 13) transtornos psiquiátricos. A intensidade

de cada uma das manifestações foi graduada de 0 a 3 (ausente, leve, moderada e


30

grave). Assim, obteve-se um escore neurológico com faixa de variação de 0 a 39

(Anexo 2).

Com base nesse escore, a gravidade do quadro neurológico foi classificada da

seguinte forma: assintomático (0); acometimento leve (1-5), moderado (6-10) ou

intenso (acima de 10).

Foi aplicada também a Escala de Depressão de Goldberg (Goldberg et al.,

1988), teste de triagem para depressão e ansiedade que consiste de duas etapas, com

questões admitindo respostas de tipo “sim” ou “não”. Se as quatro primeiras

perguntas forem negativas, o teste é finalizado; se uma das mesmas for positiva, são

realizadas mais cinco perguntas. A presença de três ou mais respostas positivas

apresenta sensibilidade de 85% e especificidade de 90% para o diagnóstico de

depressão e ansiedade (Anexo 3).

4.3 Avaliação cognitiva

A avaliação cognitiva foi dividida em duas sessões, cada uma com duração

média de 40 minutos. A primeira foi realizada pelo pesquisador responsável no

Ambulatório de Neurologia do HCFMUSP, sendo administrados os seguintes testes:

1. Miniexame do Estado Mental - MEEM (Folstein et al., 1975; Brucki et al.,

2003). Teste cognitivo breve e global que investiga orientação temporal (cinco

pontos), orientação espacial (cinco pontos), memória imediata (repetição de três

palavras), atenção e cálculo (realização de cinco subtrações sucessivas, iniciando


31

de 100 menos 7), memória de evocação (lembrar as três palavras), linguagem

(oito pontos divididos em: nomear dois objetos, repetir uma frase, obedecer a um

comando verbal, ler e obedecer a um comando escrito, escrever uma frase),

praxia construtiva (copiar um desenho) (Anexo 4).

2. Extensão de dígitos (Digit Span) - Subteste da Escala de Inteligência Adulta de

Wechsler (WAIS) (Wechsler, 1991). Teste composto de duas fases, uma direta e

outra indireta. Na primeira, o examinado deve repetir uma sequência de dígitos

(de 2 a 9), não consecutivos, falados pelo examinador em escala progressiva. Na

ocorrência de erro na repetição de um ou mais dígitos, é oferecida uma nova

sequência, com a mesma quantidade de dígitos. Se na segunda tentativa, em uma

mesma sequência, o erro persistir, o teste é finalizado. A quantidade de dígitos

presente na última sequência repetida de forma correta forma o escore final. Na

ordem indireta o examinado deve repetir os dígitos na ordem inversa da falada

pelo examinador. As demais regras são semelhantes à ordem direta.

3. Teste de memória de figuras (Nitrini et al., 1994; Nitrini et al., 2004). Uma

folha de papel com dez figuras é mostrada com orientação para a nomeação das

mesmas, sendo em seguida escondida do examinado e solicitado que diga as

figuras contidas na folha (memória incidental). Após um minuto, é fornecida

novamente a folha, e o paciente é orientado a memorizar todas as figuras durante

o tempo de 30 segundos. Novamente é retirada a folha, e o examinado tem 1

minuto para lembrar-se das figuras (memória imediata). A folha é mostrada por

uma terceira e última vez, com a mesma orientação de memorizar as figuras

durante 30 segundos, sendo após esse período retirada em definitivo, solicitando-


32

se ao examinado para lembrar o maior número possível de figuras

(aprendizagem). Duas provas de distração (desenho do relógio e fluência verbal

semântica-animais/minuto) são realizadas e, então, é solicitado ao participante

que evoque o maior número possível de figuras durante um minuto. Após esse

período, é fornecida uma nova folha de papel com 20 figuras (as dez figuras

previamente mostradas e dez figuras novas), devendo o examinado reconhecer as

dez figuras mostradas previamente (reconhecimento) (Anexo 5).

4. Desenho do relógio (Sunderland et al., 1989). Consiste em solicitar que o

indivíduo realize o desenho de um relógio com todos os números no mostrador e

com os ponteiros marcando o horário de 2h 45min. Trata-se de teste que avalia a

capacidade de planejamento visual-espacial, cuja pontuação vai de 1 (pior

desempenho) a 10 (melhor desempenho) (Anexo 5).

5. Fluência verbal. O examinado é orientado a falar o maior número de palavras

durante um minuto em cada uma de três categorias: animais, FAS (palavras que

começam com as letras F, A e S, excetuando-se nomes próprios) e verbos (Anexo

5).

6. Teste de nomeação da bateria CERAD (Morris et al., 1989; Bertolucci et al.,

2001). Nomeação por confrontação visual de 15 figuras extraídas do teste de

nomeação de Boston (Kaplan et al., 1983) (Anexo 5).

7. Teste de Stroop (Stroop, 1935). O teste consiste em três fases. Na primeira, é

solicitado ao indivíduo que leia em voz alta uma sequência de nomes de cores

escritas em preto sobre uma folha branca. Na segunda, ele deve nomear as cores

de um número igual de retângulos pequenos e, na terceira fase, que diga as cores


33

nas quais estão escritas nomes de cores diferentes (por exemplo, verde escrito em

amarelo, deve ser lido como amarelo). O teste avalia a susceptibilidade a

interferências e a capacidade de inibir respostas inapropriadas (Anexo 5).

8. Bateria de Avaliação Frontal (BAF) (Dubois et al., 2000; Beato et al., 2007).

Teste que avalia diferentes funções dos lobos frontais, dividido em seis partes:

conceituação (dizer a semelhança entre duas ou três palavras), fluência lexical

(fluência verbal com a letra S), programas motores (série de três posições da mão

de Luria), sensibilidade à interferência (o examinado deve seguir ordens de bater

o punho sobre a mesa em uma frequência contrária à do examinador), controle

inibitório (o paciente deve em alguns comandos fazer determinado movimento e

em outros, ficar parado) e comportamento de preensão (pesquisa de resposta de

preensão palmar). Cada um dos subitens recebe pontuação de 0 a 3 pontos, com

escore máximo de 18 pontos (maior pontuação = melhor desempenho) (Anexo

6).

9. Questionário de Atividades Funcionais de Pfeffer (Pfeffer et al., 1982).

Entrevista estruturada breve, feita com familiar ou acompanhante que convive

com o paciente e que avalia o desempenho funcional deste em diversas atividades

instrumentais da vida diária. São dez questões respondidas sem a presença do

examinado. Cada questão tem valor de 0 a 3 pontos: quanto maior a pontuação,

pior o desempenho. A pontuação total pode variar de 0 a 30. Valores maiores que

5 indicam comprometimento funcional significativo (Anexo 7).

O segundo conjunto de testes foi aplicado por uma neuropsicóloga com

grande experiência clínica na área e doutorado em Ciências (Dra. Cláudia Sellitto


34

Porto), no Centro de Referências em Distúrbios Cognitivos (CEREDIC) do

HCFMUSP, com duração aproximada de 40 minutos constando de:

1. Escala de demência de Mattis (Mattis, 1976; Porto et al., 2003). Bateria de

testes que avalia cinco domínios cognitivos: atenção, iniciativa/perseveração,

construção, conceituação e memória. Cada um desses subitens inicia-se com uma

questão de maior dificuldade e, se a resposta for correta, é computada a

pontuação máxima naquele subitem. Sendo a resposta incorreta, é fornecida outra

questão com menor índice de dificuldade e menor pontuação. A pontuação

máxima do teste é de 144 pontos, sendo dividida em: atenção = 37 pontos,

iniciativa/perseveração = 37 pontos, construção = 6 pontos, conceituação = 39

pontos e memória = 25 pontos. Na atenção, avalia-se a extensão dos dígitos; na

iniciativa/perseveração, a realização de atividades motoras; na construção, a

cópia de desenhos; na conceituação, a similaridade entre palavras; e a memória

tanto de sentenças como de desenhos expostos previamente.

2. Teste de seleção de cartões de Wisconsin (Grant & Berg, 1980). Avalia a

capacidade de abstração, flexibilidade de raciocínio e habilidade de alterar

respostas baseadas na mudança das regras de agrupamento. O indivíduo deve

agrupar 128 cartões divididos em dois blocos de 64, que contêm um dentre

quatro tipos de formas (triângulo, estrela, cruz e círculo), com um dentre quatro

tipos de cores (vermelho, verde, amarelo e azul), na quantidade de uma a quatro

formas por cartões. À sua frente, ficam expostos inicialmente quatro cartões, um

com um triângulo vermelho, o segundo com duas estrelas verdes, o terceiro com

três cruzes amarelas e o quarto com quatro círculos azuis. O examinado deve


35

colocar as cartas em um dos quatros grupos que considera adequado, devendo o

examinador dizer se a combinação está correta ou não. Após dez agrupamentos

corretos, o examinador muda de categoria sem avisar o examinado que deve

perceber a mudança e adaptar-se ao novo critério de agrupamento. As categorias

obedecidas pelo examinador são, na seguinte ordem: cor, forma, número, cor,

forma e número. O teste é finalizado após a formação de seis categorias ou ao

término dos cartões.

3. Teste de organização visual de Hooper (Hooper, 1958). Avalia a capacidade de

discriminação visual do indivíduo pelo reconhecimento de um objeto apresentado

em partes separadas. Trinta figuras comuns são divididas em duas ou mais partes

e apresentadas de forma ilógica para serem nomeadas. Cada acerto corresponde a

um ponto no teste, que é corrigido para idade e escolaridade.

4. Cubos - Subteste da Escala de Inteligência Adulta de Wechsler (WAIS)

(Wechsler, 1991). Solicita-se ao indivíduo que organize quatro a nove cubos

cujas faces são pintadas nas cores branca, vermelha ou ambas, de modo que o

padrão visual se iguale ao das figuras apresentadas em cartões. O teste avalia

habilidades visual-espaciais.


36

4.4 Critérios para alteração em testes cognitivos

Para o critério de desempenho anormal nos testes cognitivos, foi adotado o

desempenho inferior a 1,5 desvios-padrão abaixo do obtido pelo grupo controle. A

norma foi adotada porque alguns dos testes não têm validação para a população

brasileira ou a idade e a escolaridade da população estudada diferem de outras usadas

para a validação brasileira de alguns testes empregados.

4.5 Critérios diagnósticos para demência

Os critérios do DSM-IV (Manual de Diagnóstico de Estatística dos

Transtornos Mentais – 4ª edição) foram utilizados e exigem o comprometimento de

memória (aprendizagem e/ou evocação) mais outra função cognitiva, sendo os

mesmos associados a prejuízo funcional mensurado. Os critérios de Cummings e

Benson (1992) foram empregados também, nos quais o déficit de memória não é

essencial para se definir demência, sendo necessário o comprometimento de três de

cinco domínios: linguagem, memória, funções executivas, habilidades visual-

espaciais e personalidade ou emocional (Cummings & Benson, 1992). Somente foi

considerado comprometimento cognitivo para o diagnóstico de demência, caso o

mesmo fosse verificado em dois ou mais testes em um mesmo domínio.


37

4.6 Ressonância magnética

4.6.1 Equipamento

Os exames foram realizados em aparelho de RM com 1,5 Tesla, da marca

GE – modelo Signa Horizon LX 8.2 (General Eletric, Sistemas Médicos,

Milwaukee, Wisconsin, EUA), com gradiente de 23 mT de intensidade, em bobina de

quadratura para o estudo do crânio.

4.6.2 Imagens

Em todos os pacientes, o protocolo de aquisição das imagens de RM do

crânio foi constituído pelas seguintes sequências: spin echo (SE) nos planos sagital e

axial pesadas em T1, fast spin echo (FSE) no plano axial pesada em T2, ponderada

em FLAIR no plano axial e SE pesada em T2 no plano coronal. Não foram realizadas

sequências após o uso do meio de contraste paramagnético, em nenhum dos

pacientes (Tabela 2).


38

Tabela 2 - Parâmetros técnicos de RM das sequências utilizadas

Séries TR (ms) TE (ms) TI (ms) Espess./ interv. (mm)

Matriz NEX

Sagital T1 SE 350-500 14 - 5,0/2,0-2,5 256 X 192 1,5

Axial T1 SE 466-500 14 - 5,0/1,5-2,5 256 X 192 2,0

Axial T2 FSE 4166-4500 99-101 - 5,0/1,5-2,5 320 X 224 2,0

Axial FLAIR 8402-11002 133-161 2100-2200 5,0/1,5-2,5 256 X 160 1,0

Coronal T2 SE 2200-2400 80 - 5,0/1,5-2,5 256 X 160 1,0

Nota: SE= spin echo; Espess./interv.= espessura do corte/ intervalo entre os cortes; FSE= fast spin echo; FLAIR= fluid attenuated inversion recovery; mm= milímetros; ms= milissegundos; NEX= número de excitações por ciclo; TE= tempo de eco; TI= tempo de inversão; TR= tempo de repetição.

As sequências foram obtidas com campo de visão de 18 x 24 cm ou de 24 x

24 cm. Na sequência FSE, o comprimento do trem de ecos variou entre 12 e 22.

4.6.3 Análise das imagens

Primeiramente, as imagens de RM dos pacientes foram avaliadas quanto à

presença ou não de proeminência dos espaços liquóricos em detrimento do

parênquima encefálico, baseado na experiência do examinador, inferindo atrofia.

Quando presente, esta foi classificada entre leve ou moderada.

A análise das imagens dos pacientes foi feita, considerando-se como

comprometido o parênquima encefálico que apresentasse qualquer uma das seguintes

alterações de sinal, relacionadas à DW: 1) hipersinal nas sequências pesadas em T2;


39

2) hipossinal nas sequências pesadas em T2, melhor avaliado nas imagens SE no

plano coronal; 3) hipersinal em T1 (Van Wassenaer-van Hall et al., 1996).

Quanto à presença do hipersinal em T2, foram avaliadas as seguintes

estruturas: núcleos da base (putâmen, globo pálido e núcleo caudado); diencéfalo

(tálamo e região subtalâmica); mesencéfalo (tegmento, substância cinzenta

periaquedutal, substância negra e núcleo rubro); ponte (porção ventral e dorsal);

cerebelo (pedúnculo cerebral superior e médio inclusive) e substância branca cerebral

(King et al., 1996) (Figura 2).

Figura 2 - Hipersinal em sequência T2 localizado em cerebelo bilateralmente

No que concerne à detecção de lesões com hipossinal em T2, apreciadas

sobretudo na sequência SE coronal T2, estas foram pesquisadas nas seguintes

estruturas: globo pálido, putâmen, caudado, núcleo rubro, substância negra e núcleo

denteado cerebelar. O hipossinal em T2 foi valorizado quando de sua presença em


40

estruturas que normalmente não apresentariam esta característica (caudado e

putâmen), e quando estivesse presente de maneira mais acentuada do que o esperado

para a faixa etária (globo pálido, núcleo rubro, substância negra e núcleo denteado

cerebelar) (Figura 3).

Figura 3 - Hipossinal em globo pálido e atrofia encefálica

As lesões com hipersinal em T1 foram observadas no globo pálido dos

pacientes com DW, local quase que exclusivo da existência desse tipo de lesão,

segundo a literatura (Van Wassenaer-van Hall et al., 1996).

A fim de quantificar as alterações nas RM dos pacientes com DW,

desenvolveu-se um escore, obtido para cada um dos pacientes, modificado com base

naquele proposto por King et al. (1996), variando entre 0 e 17. Neste escore, um

ponto foi dado para a existência de hipersinal em T2 nas seguintes estruturas:

putâmen, globo pálido, núcleo caudado, tálamo, mesencéfalo (tegmento, substância


41

negra ou núcleo rubro), ponte (porção ventral e dorsal), cerebelo (pedúnculo cerebral

superior e médio inclusive) e a substância branca cerebral. Mais um ponto foi dado

para o hipossinal em T2 nas seguintes estruturas: globo pálido, putâmen, caudado,

núcleo rubro, substância negra e núcleo denteado cerebelar. Além disso, a presença

de hipersinal em T1 no globo pálido também correspondeu a um ponto. Em virtude

do fato das lesões classicamente em sua maioria serem bilaterais e simétricas

(Lawler et al., 1983), não se levou em conta a lateralidade das lesões.

A atrofia foi avaliada de maneira qualitativa, por meio do grau de

proeminência dos espaços liquóricos em detrimento do parênquima encefálico e

classificada como ausente (0), leve (1) ou grave (2).

As imagens foram classificadas como indicativas de acometimento leve (0 a

5), moderado (6 a 10) e grave (acima de 10), de acordo com o escore.

A análise das imagens de RM foi realizada por um neurorradiologista com

grande experiência em DW e doutorado em Radiologia (Dr. Leandro Tavares

Lucato), que não tinha nenhuma informação relativa ao quadro clínico e ao

desempenho cognitivo dos pacientes.


42

4.7 Tomografia por emissão de fóton único (SPECT) cerebral

4.7.1 Equipamento

Os estudos foram realizados em câmara de cintilação tomográfica de amplo

campo de visão, de dois detectores digitais, tipo rotacional (e-CAM, SIEMENS-

Hofman States, IL), utilizando-se colimador específico para estudos cerebrais (Fam

Beam) de baixa energia e ultra-alta resolução, acoplada a processador de imagens

dedicado (ICON-Machintosh, SIEMENS-Hofman States, IL).

Os exames foram realizados no Centro de Medicina Nuclear do Serviço de

Radiologia do HCFMUSP.

4.7.2 Protocolo de aquisição de imagens

O radiofármaco utilizado foi o 99mTc-ECD (dímero de etil cisteinato

marcado com 99mTecnécio), produzido pelo Instituto de Pesquisas Energéticas e

Nucleares – Comissão Nacional de Energia Nuclear (IPEN-CNEN), na dose de

740MBq (20mCi).

A punção de acesso venoso periférico foi realizada para a administração do

radiofármaco. Após esta, os dois grupos permaneceram em repouso por cerca de 15

minutos em um ambiente tranquilo, com mínimos estímulos visuais, auditivos e

táteis, para em seguida ser administrado o radiofármaco. Os participantes

permaneceram em repouso por 20 minutos no mesmo ambiente, antes de serem

encaminhados à sala da câmara de cintilação.


43

Os participantes foram posicionados em decúbito dorsal com a linha

orbitomeatal perpendicular ao plano longitudinal da maca. Utilizou-se a matriz de

128 x 128, órbita circular de 180 graus por detector, com 128 quadros acumulados

com tempo de aquisição de 15 segundos por quadro.

4.7.3 Imagens convencionais (Fluxo Sanguíneo Cerebral Regional)

As imagens foram processadas com técnica de retroprojeção, utilizando-se

filtro “Butterworth”, frequência de Nyquist de 0,6 e número de ordem de 10. Cortes

de 3 mm de espessura, aproximadamente, foram obtidos nos planos transversal,

coronal e sagital.

Para a análise visual, os cortes reconstruídos nos planos transversal, coronal

e sagital foram avaliados após normalização, para contagem em ambos os

hemisférios cerebelares, no sentido de padronizar a forma de interpretação.

4.7.4 Processamento e análise pelo método de Mapa Estatístico Paramétrico

Embora as imagens tenham sido analisadas visualmente por meio de uma

escala de cor padronizada pela instituição, os mapas da avaliação estatística

paramétrica (SPM) foram obtidos para os grupos estudados, buscando-se

correlacionar os achados com níveis de significância variando de 5% a 0,1%.

As imagens cintilográficas reconstruídas no plano axial foram convertidas

no processador de imagem em formato “Interfile”. Após essa conversão, os dados


44

foram transferidos para outra estação de trabalho onde se realizou a conversão dos

arquivos do formato “Interfile” para o formato “Analyse”, utilizando-se o programa

MRIcro, versão 1.36 de autoria de Chris Rorden disponível na página

www.mricro.com. Além da conversão para o formato “Analyse” foi também

realizada a conversão das imagens da orientação radiológica para a orientação

neurológica que é a utilizada pelo “software” do SPM2.

O processamento das imagens por meio do programa SPM2 envolveu as

etapas de normalização e suavização para posterior processamento estatístico.

Na normalização, foi utilizado o modelo (“template”) de SPECT que se

encontra no próprio programa do SPM2, aplicando-se o método bilinear de

interpolação. Este consta da aplicação de uma deformação elástica aos volumes

cerebrais para que um mesmo voxel (unidade volumétrica de imagem) de cada

estudo corresponda à mesma localização, ou seja, às mesmas coordenadas x,y,z

padronizadas por Tailarach e Tournoux (1988).

Posteriormente, as imagens foram suavizadas com filtro Gaussiano de

FWHM (“Full Width at Half Maximum”) de 10,6/6,6mm, com o objetivo de

melhorar a relação sinal/ruído e diminuir as diferenças de sulcos entre os indivíduos.

O programa SPM fornece o resultado pela demonstração das áreas de

aumento ou diminuição do fluxo sanguíneo cerebral regional em uma imagem do

cérebro de “vidro”, além de uma tabela contendo os dados de localização dos voxels

por meio das coordenadas padronizadas por Tailarach e Tournoux (1988), dos

valores de significância dos voxels e clusters, número de voxels de cada cluster e os

http://www.mricro.com/


45

valores corrigidos de significância dos voxels e clusters por meio de comparações

múltiplas.

No SPM, cada voxel é considerado uma variável independente, comparada

entre pacientes e controles por intermédio de teste T não pareado. O nível de

significância, ou valor de p, resultante das comparações estatísticas pode ser

demonstrado em cada voxel acima de um limiar predefinido. O resultado do teste T é

transformado em uma distribuição normal, SPM Z, e consideramos como limiar o

nível de voxel de p=0,001 (não corrigido) que corresponde a valores de Z>3,09. No

volume cerebral, em cada voxel tem-se um valor estatisticamente definido, criando,

desse modo, um mapa estatístico de todo o encéfalo. Este mapa é formado de acordo

com a escolha do limiar estatístico (nível de significância, por exemplo, um nível

com menor poder de significância p<0,01 ou maior p<0,001), para a identificação

das diferenças entre os grupos.

Em razão do grande número de voxels analisados em cada encéfalo, mesmo

se exigindo significância de p<0,001, a possibilidade de encontrar resultados falsos-

positivo não é baixa. Para diminuí-la, foi realizada correção estatística pelo Family

Wise Error (FWE), que controla a probabilidade de encontrar um falso-positivo em

qualquer local do encéfalo e de False Discovery Rate (FDR), que controla a

proporção de falsos-positivo naqueles que são declarados positivos.

Os dois médicos responsáveis pela análise, tanto visual como por SPM

(Prof. Dr. Carlos Alberto Buchpiguel e Dra. Carla Rachel Ono, ambos com grande

experiência clínica na análise de imagens de SPECT cerebral e doutorado em

Radiologia-Medicina Nuclear), não tinham acesso às informações relativas ao exame

neurológico e ao desempenho cognitivo.


46

4.8 Análise estatística

Inicialmente, foi realizada a análise descritiva dos resultados dos testes

cognitivos dos pacientes com DW e do grupo controle (médias e desvios-padrão),

assim como da topografia das alterações de neuroimagem (RM e SPECT) nos

pacientes com DW.

O teste de Shapiro-Wilks foi realizado para a verificação de normalidade

dos testes. Na comparação das médias entre os dois grupos, foi utilizado o teste T de

Student e o teste de Mann-Withney, a depender da ocorrência de distribuição normal

ou não das variáveis. A análise de correlação linear foi realizada pelo teste de

Spearman. Os níveis de significância estatística foram ajustados em 5% (p<0,05).

Todas as análises estatísticas foram realizadas por meio do programa

SPSS 13.0.

5 Resultados

Resultados

48

5.1 Características sociodemográficas e clínicas das amostras

avaliadas

Conforme mostram os dados da Figura 4, os casos foram selecionados e

avaliados no período de setembro de 2006 a novembro de 2007, a partir da lista de 44

pacientes acompanhados de forma regular há mais de um ano no Ambulatório de

Transtornos do Movimento do HCFMUSP.

Dos 44 pacientes, 24 foram excluídos pelos seguintes motivos: nove não

quiseram participar pela dificuldade em retornar ao HCFMUSP, para completar as

etapas do estudo; quatro apresentavam disartria intensa; nove tinham sintomas

depressivos persistentes e dois retiraram o consentimento após a primeira avaliação,

por não ter condições de retornar ao HCFMUSP no período combinado.

Os 20 pacientes incluídos apresentavam idades de 19 a 42 anos (média =

30,05 ± 7,25 anos), sendo nove mulheres e 11 homens. A escolaridade variou de 4 a

20 anos (média = 11,15 ± 3,73 anos). O tempo de doença variou de 2 a 32 anos

(média = 11,10 ± 7,34 anos), com idade de início dos sintomas de 9 a 35 anos (média

= 18,85 ± 6,63 anos).

Resultados

49

N = 44 Acompanhamento regular ou contato telefônico

Incluídos Excluídos

11 homens e 9 Mulheres 9 não quiseram participar Idade média início de sintomas: 18,85 anos 4 anártricos Idade média: 30,05 anos 9 sintomas depressivos Tempo médio de doença: 18,85 anos 2 retiraram o consentimento após a 1ª.

avaliação Escolaridade (média): 11,15 anos Escore motor (média): 2,80

Figura 4 - Fluxograma dos pacientes avaliados

Resultados

50

O grupo Controle 1 foi formado por 20 voluntários sem evidências de

doenças neurológicas ou psiquiátricas, com idades variando de 23 a 43 anos (média =

32,15 ± 5,37 anos), dos quais 11 eram mulheres e nove, homens. A escolaridade

variou de 4 a 15 anos (média = 10,08 ± 2,62 anos). Nos dados da Tabela 3,

observamos a comparação das características sociodemográficas dos pacientes e dos

indivíduos do grupo Controle 1, não havendo diferenças significativas entre os dois

grupos com relação às variáveis apresentadas.

Tabela 3 - Características sociodemográficas principais dos pacientes com DW e

dos indivíduos do grupo Controle 1

DW Controles P

Gênero (M/F) 11/9 9/11 0,547

Idade (média) 30,05 32,15 0,305

Escolaridade (média) 11,15 10,80 0,734

Legenda: DW = doença de Wilson; M = masculino; F = feminino

O grupo Controle 2 foi formado por 29 voluntários, sendo 13 mulheres e 16

homens com média de idade de 30,9 anos (± 6,4 anos) (Tabela 4).

Tabela 4 - Características sociodemográficas principais dos pacientes com DW e dos indivíduos do grupo Controle 2

DW Controles P

Gênero (M/F) 11/9 16/13 1

Idade (média) 30,05 30,9 0,714

Legenda: DW = doença de Wilson; M = masculino; F = feminino

Resultados

51

O tratamento com penicilamina foi o mais comum, realizado em 14 pacientes

(70%), seguido por sulfato de zinco em três (15%), trientine em dois (10%) e acetato

de zinco em um (5%). O uso de outras medicações não específicas para a terapia

quelante foi encontrado em oito pacientes (40%), sendo a seguinte distribuição por

ordem de decrescente de frequência: amitriptilina em três pacientes (37,5%),

nortriptilina, sertralina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, levodopa/benserazida

e insulina em um paciente (12,5%) cada. Dois pacientes usavam mais de uma dessas

medicações em associação: um deles utilizava carbamazepina e insulina e o outro,

fenitoína e fenobarbital. Nenhum dos pacientes em tratamento com sais de zinco

fazia uso de uma dessas drogas. Nos dados da Tabela 5, encontram-se as medicações

utilizadas com suas respectivas combinações e frequências.

Tabela 5 - Medicações utilizadas pelos pacientes com DW

Medicamento N %

Penicilamina 7 35%

Penicilamina + amitriptilina 3 15%

Sulfato de Zinco 3 15%

Acetato de Zinco 1 5%

Penicilamina + levodopa/benserazina 1 5%

Penicilamina + carbamazepina + insulina 1 5%

Penicilamina + fenitoína + fenobarbital 1 5%

Penicilamina + sertralina 1 5%

Trientine 1 5%

Trientine + nortriptilina 1 5%

Resultados

52

5.2 Achados de exame neurológico

A manifestação neurológica mais frequente nos pacientes analisados foi

disartria, observada em 14 pacientes (70%), sendo leve em nove casos (64,2%) e

moderada em cinco (35,8%). A segunda alteração mais comum foi oligocinesia, em

oito pacientes (40%), em sua maioria leve (seis casos ou 75%) ou moderada (dois

casos ou 25%). Distonia foi a terceira alteração mais frequente, ocorrendo em seis

casos (30%), de intensidade leve ou moderada (três casos cada). Tremores e rigidez

ocorreram em três pacientes cada (15%): no caso de tremores, estes foram

classificados como leves em dois pacientes (66,6%) e moderados em um (33,4%); a

rigidez foi de intensidade leve em todos os casos. Outras alterações encontradas em

ordem decrescente foram: coreia em dois casos (10%), convulsões em dois (10%),

atetose em um (5%), síndrome cerebelar em um (5%), disfagia em um (5%) e

manifestação motora atípica em um (5%) (Gráfico 1).

02468

10121416

Disartri

a

Oligoc

inesia

Distonia

Tremor

Rigidez

Coréia

Atetose

Manife

staçã

o atíp

ica

Sindrome C

erebe

lar

Disfagia

Alteração Neurológica

Núm

ero

de p

acie

ntes

Gráfico 1 - Frequência de alterações neurológicas na amostra de pacientes

Resultados

53

O escore neurológico variou de 0 a 7 (média = 2,80 ± 1,99). A maioria dos

pacientes (16% ou 80%) tinha acometimento leve (um a cinco pontos), dois (10%)

indivíduos estavam assintomáticos e os outros dois (10%) apresentavam

acometimento moderado (maior que cinco pontos). Nos dados do Gráfico 2,

observamos as frequências dos escores neurológicos.

0

1

2

3

4

5

6

0 1 2 3 4 5 6 7

Escore Neurológico

Núm

ero

de P

acie

ntes

Gráfico 2 - Frequências dos escores neurológicos na amostra de pacientes

Resultados

54

5.3 Avaliação cognitiva

Nos testes de avaliação cognitiva global, como o MEEM e a DRS, os

pacientes obtiveram pontuações médias significativamente inferiores ao grupo

Controle 1, tanto no escore total como nos subitens de Atenção e Conceituação no

caso da DRS. Nos subitens de Memória e Iniciativa/Perseveração da DRS, foi

encontrada tendência à diferença estatística. Nos dados da Tabela 6, é apresentada a

comparação do desempenho de pacientes e controles nos testes de avaliação

cognitiva global.

Tabela 6 - Desempenho de pacientes com DW e indivíduos do grupo Controle 1 nos testes de avaliação cognitiva global

TESTE DW CONTROLES P

MEEM 26,70 ± 2,45 28,75 ± 1,29 0,0051

DRS – Total 132,45 ± 10,77 140,55 ± 3,72 0,0014

Atenção 35,60 ± 1,60 36,40 ± 0,99 0,0491

I/P 33,05 ± 6,01 36,25 ± 1,58 0,0675

Conceituação 35,00 ± 3,65 38,00 ± 1,29 0,0051

Construção 5,9 ± 0,44 5,9 ± 0,44 1,000

Memória 20,90 ± 1,99 23,95 ± 1,31 0,0810

Legenda: MEEM = Miniexame do Estado Mental; DRS = Escala de Demência de Mattis; I/P = Iniciativa e Perseveração; DW = doença de Wilson.

Resultados

55

Nos testes de atenção e funções executivas, o desempenho dos pacientes foi

significativamente inferior aos controles nos seguintes testes: extensão de dígitos em

ordem direta, fluência para verbos, erros na terceira etapa do teste de Stroop, BAF e

fluência verbal fonêmica (F.A.S). Nestes três últimos testes, foi observada diferença

mais acentuada. Os testes de extensão de dígitos em ordem inversa, fluência verbal

semântica (animais) e o número de respostas perseverativas do WCST apresentaram

tendência à diferença estatística. Nos dados da Tabela 7, é apresentada a comparação

do desempenho de pacientes e controles nos testes de avaliação de atenção e funções

executivas.

Tabela 7 - Desempenho de pacientes com DW e indivíduos do grupo Controle 1

nos testes de atenção e funções executivas

TESTES DW CONTROLES P

ED- OD 4,95 ± 0,82 6,15 ± 1,42 0,0056

ED-OI 3,50 ± 0,68 4,15 ± 1,34 0,0965

FA 17,35 ± 5,77 20,35 ± 3,85 0,0920

FAS 22,40 ± 12,40 38,75 ± 9,11 <0,0001

FV 8,50 ± 6,63 15,40 ± 6,22 0,0016

Stroop 4,40 ± 4,87 0,50 ± 0,68 0,0006

BAF 12,95 ± 2,85 16,25 ± 1,25 <0,0001

WCST – Categorias 2,25 ± 1,37 2,60 ± 1,31 0,3983

WCST – Respostas Perseverativas

19,10 ± 12,58 12,60 ± 6,03 0,0911

WCST – Erros Perseverativos

15,20 ± 9,44 10,70 ± 5,38 0,1493

Legenda: ED-OD= extensão de dígitos ordem direta; ED-OI= extensão de dígitos ordem inversa; FA= fluência de animais; FAS= fluência fonêmica; FV= fluência de verbos; BAF= bateria de avaliação frontal; WCST= Wisconsin Card Sorting Test; DW= doença de Wilson.

Resultados

56

Nos subitens de memória da bateria cognitiva breve, encontramos diferença

significativa entre os dois grupos no desempenho de aprendizagem e evocação tardia,

com tendência à diferença no reconhecimento (Tabela 8).

Tabela 8 - Desempenho de pacientes com DW e indivíduos do grupo Controle 1 nos subtestes de memória da bateria cognitiva breve


Memória incidental 6,95 ± 1,27 7,55 ± 1,27 0,1022

Memória imediata 8,90 ± 1,25 9,50 ± 0,60 0,1274

Memória de aprendizagem 9,20 ± 0,69 9,75 ± 0,44 0,0050

Memória de evocação 8,45 ± 1,35 9,50 ± 0,76 0,0070

Reconhecimento 9,85 ± 0,36 10 ± 0 0,0800

Legenda: DW = doença de Wilson.

Resultados

57

Na avaliação de linguagem por meio do subteste específico da bateria

CERAD, encontramos pontuação entre 10 e 15 pontos (média = 14,20 ± 1,54) para

os pacientes e entre 13 e 15 pontos (média = 14,55 ± 0,759) para os controles, não

sendo encontrada diferença estatística entre estes valores (p = 0,7584).

Do mesmo modo, nos domínios de praxia construtiva e habilidades visuais-

espaciais não foram encontradas diferenças significativas entre os dois grupos

(Tabela 9). Um dos pacientes não conseguiu realizar o desenho do relógio.

Tabela 9 - Desempenho de pacientes com DW e indivíduos do grupo Controle 1 em testes de praxia construtiva e habilidades visuais-espaciais


Desenho do relógio 8,00 ± 2,449 9,20 ± 0,616 0,2354

Pontos Hooper 21,10 ± 3,779 21,85 ± 4,069 0,3834

Tscore Hooper 61,10 ± 7,752 59,40 ± 7,591 0,4877

Pontos Cubos 23,70 ± 10,648 27,20 ± 10,962 0,3122

NP Cubos 7,80 ± 2,876 8,60 ± 3,016 0,4945

Legenda: DW = doença de Wilson; NP = nota ponderada; Tscore=valor T corrigido

Resultados

58

5.4 Comprometimento cognitivo e funcional

Os pacientes apresentaram comprometimento (definido como pontuação

< -1,5 DP da média dos controles) em todos os testes cognitivos administrados. Nos

dados do Gráfico 3, é apresentada a distribuição das frequências de alterações nos

diferentes testes.

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Stroop BAF

FAS M2 M5 FVDRS

MEEMED-O

D FA DR

CERADWCST

Cubos

Hooper

ED-OI

Legenda: BAF= Bateria de avaliação frontal; FAS= fluência fonêmica; M2=Memória de aprendizagem; M5= Memória de evocação; FV=Fluência de verbos; DRS=Escala de demência de Mattis; MEEM= Miniexame do estado mental; ED-OD= extensão de dígitos ordem direta; FA= fluência de animais; DR= Desenho do Relógio; WCST=Teste de seleção de cartas de Wisconsin; ED-OI= Extensão de dígitos ordem inversa. Gráfico 3 - Testes cognitivos alterados, com respectivo número de pacientes com

alterações

Resultados

59

Nos dados da Tabela 10, observamos a comparação entre o número de

participantes com testes alterados entre pacientes e controles, mostrando quais dos

testes evidenciam maior comprometimento, com o valor de corte estipulado a partir

de -1,5 DP.

Tabela 10 - Comparação do comprometimento nos testes entre pacientes com DW e indivíduos do grupo Controle 1

Teste PC Pacientes Controles P

MEEM ≤26 9 1 0,008

DRS ≤134 9 2 0,031

ED-OD ≤4 7 3 0,273

ED-OI ≤2 1 2 1

FA ≤14 7 2 0,127

FAS ≤25 13 1 <0,001

FV ≤6 10 2 0,014

Stroop ≥1 14 2 <0,001

BAF ≤14 13 2 0,001

WCST <1 1 0 1

M2 ≤9 13 5 0,025

M5 ≤8 11 3 0,019

DR ≤8 4 2 0,407

Cubos ≤4,8 2 2 1

Hooper ≤48 1 2 1

CERAD ≤13 3 3 1

Legenda: PC= Ponto de corte; BAF= Bateria de avaliação frontal; FAS= Fluência fonêmica; M2=Memória de aprendizagem; M5= Memória de evocação; FV=Fluência de verbos; DRS=Escala de demência de Mattis; MEEM= Miniexame do estado mental; ED-OD= extensão de dígitos ordem direta; FA= fluência de animais; DR= Desenho do Relógio; WCST=Teste de seleção de cartas de Wisconsin; ED-OI= Extensão de dígitos ordem inversa.

Resultados

60

Só um paciente não apresentou nenhuma alteração nos testes. Nove

indivíduos (45%) mostraram alterações em sete ou mais testes. Nos dados do Gráfico

4, observamos a distribuição da quantidade de testes alterados.

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

0 1 2 3 4 5 7 8 9 10 11 12 14

Número de Testes Alterados

Núm

ero

de p

acie

ntes

Gráfico 4 - Número de testes alterados na amostra de pacientes com DW

Resultados

61

A pontuação no Questionário de Atividades Funcionais de Pfeffer variou de

0 a 8 pontos (média = 2,10 ± 2,69). Metade dos pacientes apresentava pontuação

zero, o que mostra não haver nenhuma limitação funcional significativa. Em quatro

pacientes (20%), foi observado escore maior que cinco pontos, o que denota

comprometimento funcional definido. Seis pacientes (30%) apresentavam algum

grau de comprometimento (Gráfico 5).

0

2

4

6

8

10

12

0 1 2 4 6 8

Pontuação Pfeffer

Núm

ero

de P

acie

ntes

Gráfico 5 - Distribuição das pontuações no Questionário de Atividades Funcionais de Pfeffer

Resultados

62

5.5 Demência

Apesar de quatro pacientes (20%) apresentarem comprometimento

funcional, só um indivíduo (5%) preencheu critérios diagnósticos para demência,

segundo o DSM-IV. Considerando os critérios de demência propostos por Cummings

e Benson (1992), outro paciente foi classificado como demente, pois apresentou

desempenho cognitivo global alterado (DRS), com comprometimento de linguagem,

função executiva e visual-espacial.

As características sociodemográficas e clínicas dos dois pacientes que

apresentaram demência estão nos dados da Tabela 11. O primeiro paciente preencheu

os critérios do DSM-IV e o segundo, os critérios de Cummings e Benson.

Tabela 11 - Características sociodemográficas e clínicas dos pacientes com demência

Paciente Idade Tempo de doença anos

Escore Neurológico Medicações Escolaridade

18 33 23 2 Penicilamina Fenitoína

Fenobarbital

11

13 28 9 4 Acetato de zinco

8

Resultados

63

O paciente 18 apresentou comprometimento em sete testes e o 13, em 12

testes. Fora os discriminados nos dados da Tabela 12, o paciente 18 apresentou

alteração na extensão de dígitos em ordem direta, observa-se alteração significativa

de funções executivas. Em negrito, estão os dados alterados. A pontuação no

Questionário de Pfeffer foi de seis em ambos os casos.

Tabela 12 - Testes cognitivos alterados nos dois pacientes com demência

Caso MEEM M2 M5 FA FAS FV DR STROOP CERAD BAF DRS CUBOS

18 28 9 7 22 16 12 9 9 14 7 128 16

13 25 9 8 10 6 5 4 9 10 10 123 4

Legenda: MEEM= Miniexame do estado mental; M2= memória de evocação; M5= memória de evocação; FA= fluência verbal de animais; FAS= fluência verbal fonêmica; FV= fluência de verbos; DR= desenho do relógio; BAF= bateria de avaliação frontal; DRS= escala de demência de Mattis.

Resultados

64

5.6 Ressonância Magnética

As imagens de RM mostraram alterações em todos os pacientes analisados,

caracterizadas por hipersinal em T2 (80% dos casos), hipossinal em T2 (100%) ou

atrofia cerebral (75%). Não foi observado hipersinal em T1 no globo pálido em

nenhum paciente, provavelmente, pela exclusão de pacientes com sinais clínicos de

encefalopatia hepática.

A presença de hipersinal nas sequências T2 ou FLAIR ocorre em ordem de

frequência no putâmen (65%), na ponte (45%), focais na substância branca (40%), no

mesencéfalo (40%), no globo pálido (35%), no cerebelo e no pedúnculo cerebelar em

(25%) e no tálamo/subtálamo (15%). Estas alterações ocorreram de forma simétrica,

excetuando-se as lesões focais que apresentaram leve assimetria. Não foi observada

alteração de hipersinal em T2 no caudado (Gráfico 6).

02468

101214

Putamen

Ponte

Mesen

céfalo

Lesõ

es Subs

. Bran

ca

Globo P

álido

Cerebelo/

Pedún

culo

Tálamo/S

ubtál

amo

Topografia de Hipersinal

Núm

ero

de P

acie

ntes

Gráfico 6 - Alteração de hipersinal em T2 e FLAIR nas imagens de RM

Resultados

65

Hipossinal foi observado em todos os pacientes no globo pálido com

frequência importante em outras topografias (Gráfico 7).

0

5

10

15

20

25

Globo Palido SubstânciaNegra

Putâmem Núcleo Rubro NúcleoDenteado

Caudado

Topografia de hipossinal

Núm

ero

de P

acie

ntes

Gráfico 7 - Frequência de hipossinal nas imagens RM

A pontuação total das imagens de RM (hipersinal, hipossinal e atrofia) variou

entre 2 e 12 pontos (média = 7,80 ± 2,89). Nos dados do Gráfico 8, encontramos a

separação entre a pontuação total das imagens de RM em três grupos: alterações

leves (0-5), moderadas (6-10) e graves (>10).

0

2

4

6

8

10

12

Leve Moderada Grave

Intensidade de Alterações

Núm

ero

de P

acie

ntes

Gráfico 8 - Pontuação total das imagens de RM

Resultados

66

Se somarmos a pontuação de hipersinal com a ocorrência de atrofia, seja essa

leve, moderada ou grave, todos os pacientes apresentaram alterações (Tabela 13).

Tabela 13 - Pontuação em hipersinal + atrofia nas imagens de RM

Hipersinal + Atrofia n % % acumulada

1 4 20,0 20,0

2 4 20,0 40,0

3 2 10,0 50,0

4 3 15,0 65,0

5 3 15,0 80,0

6 1 5,0 85,0

7 2 10,0 95,0

8 1 5,0 100,0

Total 20 100,0 -

Resultados

67

5.7 SPECT

A análise convencional dos exames de SPECT mostrou alterações de

hipofluxo em 14 casos (70%), acometendo núcleos da base em dez pacientes 50%

dos casos, seguidos de lobos frontais e temporais de modo combinado em dois

pacientes (10%) e, separadamente, em dois pacientes. Outros locais com hipofluxo

foram cerebelo e tálamo com dois pacientes cada (10%). Nos dados da Tabela 14,

encontram-se os dados dos exames de SPECT.

Tabela 14 - Resultados dos exames de SPECT

Resultado SPECT Número de Pacientes

Normal 6

Núcleos da base 7

Núcleos da base e Cerebelo 1

Núcleos da base e Tálamo 1

Núcleos da base, Cerebelo e Lobo Temporal 1

Lobos Frontais e Temporais 2

Lobos frontais 1

Tálamo 1

A comparação das imagens de SPECT por meio da técnica de SPM revelou

a ocorrência de dois clusters com diferenças significativas de hipofluxo nos pacientes

com DW, mesmo após correção estatística com FWE e FDR. Um terceiro cluster

também apresentou diferença de hipofluxo, porém perdeu sua significância

estatística, após correção.

Resultados

68

No primeiro cluster, com diferença estatística encontramos três voxels com

hipofluxo marcante, todos na região posterior do cerebelo esquerdo (tuber, tonsila e

declive) (Tabela 15).

No segundo cluster, foram também encontrados três voxels com hipofluxo

significativo: caudado direito e esquerdo com região sublobar e ínsula esquerda com

substância branca (Tabela 15).

Voxels com hipofluxo em giro do cíngulo e área límbica à direita, embora

tenha apresentado escore Z de 3,64, não atingiram significância estatística, após a

correção com FWE e FDR.

Nos dados da Tabela 15, encontramos as coordenadas dos voxels que

apresentaram diferenças significativas, com seus respectivos escores Z e correções

com FWE e FDR.

Tabela 15 - Áreas cerebrais com hipofluxo pela avaliação por SPM

Topográfica Z FWE FDR Coordenadas

X Y Z

Cerebelo esquerdo – lobo posterior tuber 6,44 <0,001 <0,001 -42 -56 -30

Cerebelo esquerdo – lobo posterior tonsila 6,28 <0,001 <0,001 -34 -46 -36

Cerebelo esquedo – lobo posterior declive 6,12 <0,001 <0,001 -18 -78 -22

Caudado esquerdo e região sublobar 5,63 <0,001 <0,001 -14 16 8

Caudado direito e região sublobar 5,63 <0,001 <0,001 14 18 10

Insula esquerda sublobar e substância branca 5,38 0,001 <0,001 -36 8 0

Resultados

69

Nas Figuras 5 e 6, observamos as regiões com hipofluxo que foram

encontradas na avaliação por SPM.

Lobo posterior túber Lobo posterior tonsila Lobo posterior declive Caudado esquerdo Caudado direito Insula esquerda

Figura 5 - Regiões com hipofluxo em imagens de SPECT definidas pela análise por SPM

Resultados

70

Figura 6 - Regiões de hipofluxo significativo em pacientes com DW em comparação a controles (análise por SPM)

Resultados

71

5.8 Correlações dos achados de imagem de RM com o

desempenho cognitivo

A pontuação total das imagens RM correlacionou-se de forma significativa

com o desempenho nos seguintes testes de avaliação cognitiva: memória de

aprendizado, memória de evocação, fluência verbal de animais, erros na terceira

parte do teste de Stroop, BAF e DRS (pontuação total e subescalas de I/P e

conceituação). Foi ainda observada tendência estatística à correlação significativa

com os seguintes testes: extensão de dígitos ordem direta, fluência para verbos,

fluência verbal fonêmica e cubos do WAIS. Não foi encontrada nenhuma correlação

com os demais testes realizados (Tabela 16).

Tabela 16 - Coeficientes de correlação de Spearman entre a pontuação total das

imagens de RM e testes de avaliação cognitiva

Testes Pontuação Total da RM

R P

Extensão de dígitos ordem direta -0,4205 0,0649

Memória de aprendizado -0,6072 0,0045

Memória de evocação -0,5044 0,0233

Fluência de animais -0,5472 0,0125

Fluência para verbos -0,3914 0,0879

Fluência fonêmica -0,4431 0,0504

STROOP 0,4776 0,0332

BAF -0,4707 0,0362

I/P -0,7335 0,0002

Conceituação -0,4905 0,0281

DRS -0,5887 0,0063

Cubos -0,3872 0,0916

Legenda: BAF= bateria de avaliação frontal; I/P= iniciativa e perseveração; DRS= escala de demência de Mattis; R = coeficiente de correlação.

Resultados

72

Avaliando-se somente a pontuação obtida pela presença de hipersinal em

T2, foi observada correlação significativa deste parâmetro com o desempenho nos

seguintes testes: memória de aprendizagem, memória de evocação, fluência verbal de

animais, fluência para verbos, fluência verbal fonêmica e DRS (pontuação total e

subescala de I/P). Foi ainda encontrada tendência estatística à correlação significativa

com as pontuações de extensão de dígitos ordem inversa, memória imediata, desenho

do relógio e subescala de conceituação (Tabela 17). Não foi encontrada nenhuma

correlação significativa com o desempenho nos demais testes.

Tabela 17 - Coeficientes de correlação de Spearman entre a pontuação de hipersinal nas imagens de RM e testes de avaliação cognitiva

Testes Pontuação de Hipersinal na RM

R P

Extensão de dígitos ordem inversa -0,3920 0,0874

Memória de imediata -0,3822 0,0963






Desenho do relógio -0,4282 0,0674

I/P -0,6919 0,0007


DRS -0,5209 0,0185

Legenda: I/P= iniciação e perseveração; DRS= escala de demência de Mattis; R = coeficiente de correlação.

Resultados

73

Não foi encontrada nenhuma correlação significativa entre a pontuação

obtida pela presença de hipossinal nas imagens de RM com o desempenho cognitivo.

O somatório da pontuação de hipersinal com o de atrofia cerebral foi o que

apresentou correlação com o maior número de testes cognitivos: memória de

aprendizagem, memória de evocação, fluência verbal de animais, fluência para

verbos, fluência verbal fonêmica, pontuação total de DRS, assim como nas

subescalas de I/P e conceituação e cubos do WAIS. Foi encontrada tendência à

correlação significativa no MEEM, desenho do relógio, BAF e Hooper (Tabela 18).

Não foi encontrada correlação significativa com o desempenho nos demais testes.

Tabela 18 - Coeficientes de correlação de Spearman entre a pontuação de hipersinal + atrofia nas imagens de RM e testes de avaliação cognitiva

Testes Pontuação de hipersinal + atrofia na RM

R P

MEEM -0,3901 0,0891






Desenho do relógio -0,4541 0,0508

BAF -0,4327 0,0567

I/P -0,7675 0,0001


DRS -0,5967 0,0055

Cubos -0,5027 0,0239

Hooper -0,3983 0,0820

Legenda: MEEM=Miniexame do estado mental; BAF= bateria de avaliação frontal; I/P= iniciação e perseveração; DRS= escala de demência de Mattis; R = coeficiente de correlação.

Resultados

74

O somatório do total de testes cognitivos alterados teve boa correlação,

tanto com as imagens de RM (total, hipersinal e hipersinal associado à atrofia), assim

como com o comprometimento neurológico e funcional. Não foi encontrada

correlação entre a pontuação nos testes cognitivos e a presença de hipossinal nas

imagens de RM.

Nos dados dos Gráficos 9 a 13, encontramos as representações das

correlações lineares de Spearman entre o número total de testes cognitivos alterados

com as respectivas variáveis.

Gráfico 9 - Correlação linear de Spearman entre o número de alterações nos testes de avaliação cognitiva e a pontuação total nas imagens de RM

Resultados

75

Gráfico 10 - Correlação linear de Spearman entre o número de alterações nos testes de avaliação cognitiva e pontuação de hipersinal nas imagens de RM

Gráfico 11 - Correlação linear de Spearman entre o número de alterações nos testes de avaliação cognitiva e pontuação de hipersinal associado com atrofia nas imagens de RM.

Resultados

76

Gráfico 12 - Correlação linear de Spearman entre o número de alterações nos testes de avaliação cognitiva e escore do exame neurológico

Gráfico 13 - Correlação linear de Spearman entre o número de alterações nos testes de avaliação cognitiva e comprometimento funcional

Resultados

77

Não foi observada correlação significativa entre o tempo de doença e o

número de testes cognitivos alterados (Gráfico 14).

Gráfico 14 - Correlação entre o número de testes alterados e o tempo de doença

6 Discussão

Discussão

79

6.1 Características sociodemográficas e clínicas das amostras

avaliadas

No presente estudo, foi avaliada uma amostra de 20 pacientes com DW que

apresentam ou apresentaram sintomas neurológicos durante o curso da doença. A

média de idade de início dos sintomas foi de 18,85 ± 6,63 anos, semelhante a outros

estudos em que predominam pacientes com sintomas neurológicos (Al et al., 2004;

Machado et al., 2006; Taly et al., 2007). Entretanto, já foi relatada média de 13,03

anos em estudo que incluiu pacientes com o mesmo perfil clínico (Sinha et al.,

2001). Nos pacientes com predomínio de sintomas hepáticos, a idade média de início

dos sintomas é menor, em torno de 11 anos (Asadi Pooya et al., 2005).

A idade média dos pacientes no momento em que o estudo foi realizado

ficou em valor intermediário ao observado por outros autores que avaliaram, de

forma sistematizada, o desempenho cognitivo de pacientes com DW. Nesses estudos,

o perfil etário médio variou entre 27,4 e 37,9 anos (Medalia et al., 1988; Dening et

al., 1989b; Lang et al., 1990; Oder et al., 1991; Oder et al., 1993; Rathbun, 1996;

Portala et al., 2001; Seniow et al., 2002).

A média de escolaridade de 11,15 ± 3,73 anos foi semelhante àquela

encontrada por Lang et al (1990) e Oder et al (1991), porém discretamente inferior a

dos demais estudos, que variou de 12,2 a 13,68 anos (Medalia et al., 1988;

Rathbun, 1996; Portala et al., 2001; Seniow et al., 2002). A escolaridade

Discussão

80

encontrada foi mais alta que a média observada em estudos brasileiros que

investigaram populações com demência (Porto et al., 2003; Chaves et al., 2010).

Provavelmente, essa diferença deve-se tanto à média de idade dos pacientes com DW

ser inferior como ao início dos sintomas próximo aos 18 anos ser a época habitual de

término do segundo grau. Se compararmos com estudo recente (Carthery-Goulart

et al., 2009), que avaliou o desempenho cognitivo de voluntários brasileiros, a

escolaridade média da população entre 18 e 50 anos foi de 11,11 anos, semelhante ao

do presente estudo.

Todos os pacientes estavam em uso de terapia específica para DW há mais

de um ano, sendo a medicação mais utilizada a d-penicilamina, semelhante ao

relatado por Oder et al. (1991) e Sinha et al. (2001). Nos pacientes do estudo de

Portala et al. (2001), a medicação mais utilizada foi o trientine, seguido da d-

penicilamina e, por último, o acetato de zinco. Estudos comparativos pré e pós-

tratamento mostraram que a d-penicilamina não apresenta efeitos deletérios sobre a

cognição (Medalia & Scheinberg, 1991), podendo inclusive proporcionar melhora

cognitiva (Goldstein et al., 1968; Rosselli et al., 1987; Dening et al., 1990).

O uso de amitriptilina em três pacientes (dose máxima de 50mg) estava

relacionado à presença de sialorreia, com boa resposta terapêutica a esta medicação.

Os efeitos anticolinérgicos da amitriptilina podem acarretar piora do desempenho em

testes cognitivos, sobretudo logo após seu uso (Kerr et al., 1996; Iwamoto et al.,

2008). Tais alterações foram também observadas com doses elevadas de nortriptilina

(Knegtering et al., 1994). No presente estudo, quatro pacientes faziam uso de tais

medicações, porém a dose utilizada era baixa, foi ingerida mais de 12 horas antes da

avaliação, e dois desses pacientes apresentaram poucos testes alterados (menos que

Discussão

81

cinco), o que torna improvável esta ser responsável pelo comprometimento cognitivo

encontrado na amostra.

Dois pacientes apresentavam epilepsia relacionada à DW, necessitando

utilizar drogas antiepilépticas (carbamazepina, fenitoína e fenobarbital). Todas essas

drogas podem acarretar comprometimento cognitivo (Salinsky et al., 2004; Wesnes

et al., 2009).

O uso de levodopa, assim como de sertralina, não tem sido relacionado com

a influência negativa sobre o desempenho em testes cognitivos (Hindmarch et al.,

1990; Molloy et al., 2006).

6.2 Achados de exame neurológico

A alteração neurológica mais frequente nessa amostra de pacientes foi a

disartria, semelhante ao observado no estudo de Machado et al. (2006), do qual uma

parte dos pacientes aqui avaliados também participou. No entanto, a frequência em

que a mesma foi encontrada foi menor que a observada por Oder et al. (1991) e

Machado et al. (2006). Possivelmente, essa diferença deva-se ao fato dos pacientes já

estarem em tratamento há mais de um ano quando o presente estudo foi realizado e

também pela disartria grave ser um critério de exclusão.

Sinais parkinsonianos, como bradicinesia e rigidez, foram observados em

45% dos casos, porcentagem inferior à relatada por outros autores (Oder et al.,

Discussão

82

1991; Machado et al., 2006; Taly et al., 2007). A presença desses sinais parece

estar relacionada à maior frequência de alterações cognitivas (Oder et al., 1993).

Distonia esteve presente em 30% da amostra, semelhante ao encontrado por

Svetel et al. (2001) e Taly et al. (2007), porém inferior ao observado por Machado et

al. (2006). Dos sintomas raros na DW, os pacientes do presente estudo apresentaram

frequência de convulsão de 10%, maior que a relatada por Dening et al. (1988), de

6,2%, e por Machado et al. (2006), de 4,2%. A prevalência de epilepsia em pacientes

com DW é dez vezes maior que na população geral, o que possivelmente se deve à

deposição direta do cobre no tecido cerebral. Apesar de sua elevada prevalência, há

bom controle das crises com doses baixas de medicações antiepilépticas (Dening et

al., 1988), como o observado nos pacientes de nossa amostra, que estavam sem crises

há mais de um ano.

Os critérios de exclusão que impediram a seleção de pacientes com

comprometimento motor intenso e disartria grave podem justificar as diferenças, em

relação à literatura, das frequências de apresentação dos sintomas, assim como o

predomínio de casos com sintomatologia motora mais leve (Barbosa, 1990;

Barbosa et al., 1992). Uma nova escala que permite a avaliação não só dos sintomas

neurológicos, mas também dos sintomas hepáticos, cognitivos e osteomusculares foi

proposta recentemente (Aggarwal et al., 2009). Sua publicação, por ter ocorrido

após o final da coleta de dados do presente estudo, impediu seu uso em nossos

pacientes.

Discussão

83

6.3 Desempenho cognitivo

O desempenho dos pacientes em teste de avaliação global como o MEEM

foi inferior ao dos controles. Três estudos administraram o MEEM a pacientes com

DW. Dening et al. (1989) encontraram média de 27 pontos (1 a 30), com quatro

pacientes de 31 examinados apresentando desempenho inferior ao esperado. Portala

et al. (2000) não encontraram nenhum desempenho alterado em 25 pacientes

avaliados, com média de 29 pontos (27 a 30). Sinha et al. (2005) encontraram média

de 24 pontos (0 a 30), porém o número de pacientes com testes alterados (menos de

24 pontos) foi de 13 em 34. Os três estudos não incluíram grupos controles, assim

como não divulgaram a média de escolaridade dos pacientes, fatores estes que podem

ter limitado algumas conclusões. Os perfis de pacientes estudados também foram

diferentes. Quase metade da população estudada por Portala et al. (2001) era

composta de pacientes assintomáticos ou com sintomas somente hepáticos. A mesma

também excluiu um paciente com distonia grave. Já no estudo de Sinha et al alguns

pacientes apresentavam comprometimento motor significativo, o que pode também

ter contribuído para o pior desempenho cognitivo (Prashanth et al., 2005). Essas

diferenças de amostragem podem justificar resultados tão opostos.

Em outro teste de avaliação cognitiva global para diagnóstico de demência

(escala de Mattis), foi observada pontuação média de 132,45 pontos,

significativamente inferior ao grupo controle. No estudo de Medalia et al. em 1988, a

média de pontos na mesma escala foi de 139,26 para os pacientes com sintomas

neurológicos, com média de escolaridade de 13,68 anos, um pouco superior ao do

presente estudo. Esse desempenho, apesar de inferior, ficou dentro da média

Discussão

84

esperada (Medalia et al., 1988). Em uma segunda avaliação de seus dados (Medalia,

1992), a mesma autora refere que 36,8% de sua amostra tiveram pontuação inferior

ao esperado nessa escala. Nossos dados exibem porcentagem semelhante. Dois

pacientes apresentaram pontuação total nesse teste similar àquela encontrada em

pacientes com doença de Alzheimer (Porto et al., 2003), confirmando que existe

comprometimento cognitivo significativo em um subgrupo de pacientes com DW.

No entanto, os domínios acometidos nessas duas doenças diferem entre os pacientes

com doença de Alzheimer e os com DW. No primeiro caso, o domínio mais

acometido é a memória, e no segundo, são as subescalas de atenção e de

conceituação, com tendência de desempenho deficitário na subescala

iniciativa/perseveração. Esses itens avaliam funções executivas.

O funcionamento executivo foi o domínio cognitivo em que foram

observados os maiores déficits, sobretudo nos testes de fluência verbal fonêmica,

BAF e erros na terceira etapa do teste de Stroop. Alterações nessa esfera em

pacientes com DW já foram descritas (Medalia et al., 1988; Isaacs-Glaberman et

al., 1989; Seniow et al., 2002; Auclair et al., 2008). No teste de extensão de dígitos,

são observados na literatura resultados conflitantes, com desempenho inferior ao se

analisar separadamente os pacientes com sintomas neurológicos (Medalia et al.,

1988; Seniow et al., 2002) e semelhante a controles, ao se analisar em conjunto

pacientes com e sem sintomas neurológicos (Lang et al., 1990). Encontramos

prejuízo na extensão de dígitos na ordem direta, com tendência à diferença na ordem

inversa. Este resultado não é o esperado, pois a ordem inversa sofre maior influência

do executivo central do sistema de memória operacional (Haddad et al., 1999).

Outros autores observaram que a ordem direta também pode sofrer influência deste,

Discussão

85

não encontrando diferença de sensibilidade para alterações no executivo central entre

os dois testes (Hester et al., 2004). O aumento do número de pacientes analisados

poderia fazer com que a diferença na ordem inversa atingisse significância estatística

e assim corroborar os dados de Medalia et al. (1988) e Seniow et al. (2002).

Diferença significativa foi encontrada no desempenho de pacientes e

controles em testes de fluência verbal. Desempenho inferior nos testes de fluência

fonêmica e para verbos foi observado, sem diferença na fluência semântica, fato que

exclui a presença de disartria como causa deste déficit nos pacientes com DW.

Medalia et al. (1988) também não observaram prejuízo da fluência semântica em

pacientes com sintomas neurológicos da DW, porém Isaacs-Glaberman et al. (1989)

relataram desempenho inferior na fluência fonêmica nesse grupo de pacientes. Lang

et al. (1990) também encontraram desempenho anormal, analisando em conjunto

pacientes com e sem comprometimento neurológico.

A predisposição por alterações na fluência fonêmica e para verbos foi

encontrada também em pacientes com ataxia de Friedreich, com preservação da

fluência semântica possivelmente relacionada à disfunção de circuitos frontais

subcorticais (Nóbrega et al., 2007). A sensibilidade maior da fluência fonêmica para

alterações nesse circuito é corroborada pela presença de comprometimento nesse tipo

de fluência em pacientes portadores de mutação para doença de Huntington. Mesmo

antes do aparecimento de outros sintomas clínicos da doença, nesses pacientes, é

descrito prejuízo na fluência fonêmica, com preservação da fluência semântica

(Larsson et al., 2008). Outros trabalhos também corroboram com esses dados,

mostrando que doenças que cursam com comprometimento nos circuitos frontais

subcorticais apresentam alterações em testes de fluência, sobretudo na fonêmica

Discussão

86

(Canning et al., 2004; Molloy et al., 2006; Arango-Lasprilla et al., 2006;

Rascovsky et al., 2007).

A BAF foi proposta como um teste rápido para avaliar funções executivas

(Dubois et al., 2000). Não existem estudos até o momento que administraram esta

bateria a pacientes com DW. Numa população brasileira de voluntários sem

demência ou depressão, foi observada uma média de 13 pontos (Beato et al., 2007),

semelhante ao encontrado nos pacientes de nossa amostra. Nesse estudo, houve

influência da idade e da escolaridade no escore do teste. A população estudada por

Beato et al (2007) tinha uma idade média de 69 anos e escolaridade de 8 anos, o que

limita a comparação das duas casuísticas. Em população brasileira, estudo recente

sobre a avaliação de funções executivas em dependentes de substâncias químicas,

aplicou a BAF. A idade e a escolaridade médias da amostra dos pacientes (idade

27,17 ±7,64, escolaridade 9,93 ±2,74) e de controles (idade 26,75 ±5,55,

escolaridade 10,78 ±2,20) foram ligeiramente inferiores ao de nosso estudo. Na BAF

a pontuação nos pacientes (15,07) e controles (16,75) foram superiores a encontrada

em nossos casos (Cunha et al., 2010), confirmando o comprometimento observado

por nós. A aplicação da BAF é descrita também em pacientes com doença de

Parkinson com boa correlação com testes que avaliam funções executivas como:

matrizes progressivas de Raven, fluência fonêmica e teste de trillhas A e B (Lima et

al., 2008). Boas correlações da BAF com o teste de Stroop e a extensão de dígitos

tanto na ordem direta como na indireta é descrita por Cunha et al. (2010). Existe

também correlação do escore da BAF com testes de avaliação cognitiva global como

o MEEM (Castiglioni et al., 2006; Beato et al., 2007; Lima et al., 2008).

Discussão

87

O teste de Stroop não tinha sido aplicado anteriormente em pacientes com

DW e no presente estudo foi observado desempenho significativamente inferior em

relação a controles saudáveis. Foi o teste que teve maior taxa de alteração (70% da

amostra). Este instrumento avalia a capacidade de suprimir respostas indesejadas,

sendo encontradas alterações em doenças que cursam com disfunções nos circuitos

frontais-subcorticais, como doença de Huntington, doença de Parkinson e depressão,

além de lesões estruturais nessas topografias (Spreen & Strauss, 1998). Apesar de

avaliarmos o tempo necessário para o término dos testes, só o número de erros foi

considerado para evitar influência da disartria sobre o desempenho e com isso limitar

a interpretação de nossos achados, conforme ocorreu com Medalia et al. (1988) ao

utilizarem o teste de trilhas.

Desempenho semelhante de pacientes com DW e controles no WCST

também foi observado por Medalia et al. (1988), não sendo encontrada diferença nos

dois grupos. O WCST é classicamente descrito como um teste para avaliar funções

do lobo frontal, porém resultados conflitantes têm sido observados, com desempenho

normal em pacientes com alterações estruturais do lobo frontal e comprometimento

com lesões em outras topografias (Nyhus & Barcelo, 2009). O número de categorias

formadas nesse teste não teve correlação com o desempenho na BAF em pacientes

com doença de Parkinson ou em dependentes químicos (Lima et al., 2008; Cunha et

al., 2010). O desempenho normal dos pacientes com DW no WCST, apesar

alterações tão significativas em outros testes que avaliam funções executivas, pode

ser justificado pela ausência de correlações entre esse teste com os demais, conforme

observado por Lima et al. (2008) e Cunha et al. (2010) e aos diferentes domínios das

funções executivas avaliados pelos mesmos (Daffner & Searl, 2008).

Discussão

88

Na avaliação da memória por meio do teste de memória de figuras houve

diferença entre pacientes e controles na aprendizagem e na evocação tardia,

semelhante às alterações relatadas por Rathbun (1996) e Seniow et al. (2002).

O fato do teste de memória de figuras não demandar respostas motoras

exclui o comprometimento motor como justificativa para o prejuízo mnéstico.

Pacientes com DW também apresentam déficits de memória verbal (Isaacs-

Glaberman et al., 1989; Seniow et al., 2002). Não observamos porcentagem maior

de perda de informação entre a aprendizagem e a evocação tardia, o que também foi

relatado em outros estudos (Isaacs-Glaberman et al., 1989; Seniow et al., 2002).

Esses achados sugerem que o déficit de memória nesses pacientes deva-se mais a um

problema de codificação da informação do que de evocação, característico de

alterações em circuitos frontoestriatais (Seniow et al., 2002).

A capacidade de nomeação de objetos mostrou-se preservada nos pacientes

com DW, dado este corroborado por Medalia et al. (1988) que não encontraram

prejuízo no teste de nomeação de Boston.

No presente estudo, não encontramos diferenças nos testes que avaliaram

praxias construtivas e capacidades visuais-espaciais, assim como observado

anteriormente (Lang et al., 1990; Portala et al., 2001). Esses autores analisaram em

uma mesma amostra pacientes com e sem comprometimento neurológico. Seniow et

al. (2002), avaliando somente pacientes com sintomas neurológicos, encontraram

comprometimento significativo do desempenho no teste dos Cubos de WAIS,

embora referindo que a ocorrência de sintomas extrapiramidais pode ter contribuído

para o pior desempenho.

Discussão

89

6.4 Comprometimento cognitivo e funcional

O presente estudo confirma que existe comprometimento cognitivo nos

pacientes com DW com acometimento neurológico. Conforme citado previamente e

defendido por outros autores (Seniow et al., 2002), ele não está restrito à memória.

Ocorre comprometimento global, mas sobretudo das funções executivas. Ao

contrário do observado por outros investigadores (Medalia et al., 1988; Lang et al.,

1990; Seniow et al., 2002), o desempenho nos testes empregados no presente estudo

ficou abaixo de 1,5 desvios-padrão em mais de sete testes em 45% dos casos, o que

evidencia comprometimento cognitivo significativo.

Mesmo excluindo os doentes mais graves do ponto de vista motor e com

emparelhamento por idade e escolaridade com controles, foi observado que 45% da

amostra apresentaram desempenho inferior a 1,5 DP em relação aos indivíduos

saudáveis no MEEM. Se usarmos os valores de corte deste teste por faixa de

escolaridade observaremos alteração em 30% dos casos, próxima àquela encontrada

por Sinha et al. (2005), confirmando a ocorrência de comprometimento cognitivo,

em sua maioria leve, nos pacientes com sintomas neurológicos.

Se analisarmos todos os testes que avaliam funções executivas, teremos

alterações (desempenho abaixo de 1,5 desvios-padrão) em, pelo menos, um dos

testes em 90% da amostra. Em 80% dos casos, dois ou mais testes estavam alterados,

demonstrando nítido comprometimento. Este foi o principal domínio acometido e

testes simples e de fácil aplicação, como fluência verbal fonêmica, teste de Stroop e

BAF conseguem detectar esse prejuízo, podendo ser úteis em estudos futuros para

avaliar o quadro cognitivo nesse pacientes.

Discussão

90

A memória foi o segundo domínio mais acometido. O desempenho no teste

de memória de figuras esteve alterado em 60% dos pacientes. Se analisarmos em

conjunto os resultados neste teste e na subescala de memória da DRS, o

comprometimento de memória seria de 20%. Destes, todos menos um apresentavam

alterações em dois ou mais testes de funções executivas e DRS menor ou igual a 128.

O fato do teste de figuras ser de fácil aplicação e realização pode ter ocasionado um

efeito teto e, com isso, diminuído sua especificidade para o diagnóstico de quadro

amnéstico. O desempenho alterado em dois testes em somente 20% da amostra

sugere não ser esse o principal domínio cognitivo acometido nos pacientes com DW,

ao contrário do que foi descrito por Medalia et al. (1988).

Os testes que avaliaram as praxias construtivas e as habilidades visuais-

espaciais, apesar de não apresentarem diferença estatística quanto à média entre os

dois grupos, estiveram alterados em até 20% dos pacientes. Esses pacientes

apresentavam alterações em mais de 50% dos testes, refletindo assim não uma

predileção por essas esferas, mas, sim, comprometimento global mais intenso.

O fato dos pacientes analisados estarem em acompanhamento ambulatorial

e irem às consultas sem acompanhantes são argumentos utilizados para negar a

ocorrência de comprometimento funcional na DW (Lang et al., 1990). No entanto,

Oder (1991) observou que 23% dos pacientes avaliados em seu estudo estavam

desempregados em razão do comprometimento funcional. Em nosso trabalho,

encontramos comprometimento funcional significativo em 20% da amostra. Dos 20

pacientes avaliados, sete (35%) estavam sem trabalhar ou abandonaram os estudos

em razão da doença. No entanto, a exclusão de pacientes mais graves pode ter

subestimado a frequência de prejuízo funcional. Essa porcentagem é mais alta do que

Discussão

91

a observada por Oder (1991), provavelmente, relacionada ao fato de terem sido

avaliados no estudo deste autor, pacientes com manifestações neurológicas e

hepáticas de forma conjunta.

6.5 Demência

Em nossa amostra, a frequência de demência foi maior do que a encontrada

na literatura em estudo de séries de casos consecutivos (Machado et al., 2006),

porém menor que a análise de uma amostra de pacientes (Xu et al., 2010). A escala

utilizada para avaliação cognitiva nesse último trabalho foi a “Clinical Dementia

Ratting” (CDR), originalmente elaborada para uso na doença de Alzheimer.

O emprego de testes neuropsicológicos padronizados, assim como a

aplicação de um questionário de avaliação funcional possibilitou a identificação de

dois pacientes com quadro demencial leve. Ambos estavam em seguimento

ambulatorial, porém somente iam à consulta com acompanhantes. Faziam tratamento

para DW há vários anos, com doses estáveis de medicamentos. Em um dos casos o

uso de drogas anticonvulsivantes pode ter influenciado o desempenho cognitivo,

porém no outro, com comprometimento cognitivo mais evidente, não havia relato de

uso de outras medicações além de acetato de zinco. Outros dois pacientes

apresentavam comprometimento de memória em dois testes e de funções executivas

com DRS menor ou igual a 123, porém não foi observado comprometimento

funcional importante no questionário de Pfeffer, limitando, assim, o diagnóstico de

Discussão

92

demência, mas permitindo o diagnóstico de comprometimento cognitivo leve

amnéstico de múltiplo domínios.

O quadro motor leve desses dois pacientes com demência afasta a

possibilidade do comprometimento funcional ser em razão unicamente de prejuízo

motor. Observamos que o comprometimento cognitivo global e funcional é leve,

porém ao se analisar o desempenho em testes de funções executivas, como a BAF,

teste de Stroop e fluência verbal fonêmica, este se torna evidente. O fato desses

pacientes, mesmo com escolaridade satisfatória e com quadro motor leve, não

exercerem nenhuma atividade remunerada, corrobora o diagnóstico de demência.

6.6 Ressonância magnética

Alterações nos exames de RM foram encontradas em todos os pacientes

com sintomas neurológicos, semelhante ao observado por outros autores (Barbosa et

al., 1993; Magalhaes et al., 1994; Roh et al., 1994; Saatci et al., 1997; Sinha et

al., 2006). A alteração mais frequente foi a presença de hipossinal em T2 SE, em

100% dos casos, seguida por hipersinal em T2 em 80% e atrofia em 75% da amostra.

A presença de hipossinal em T2 é pouco descrita na literatura (Magalhaes

et al., 1994; Saatci et al., 1997), não sendo relatadas por alguns autores com

casuísticas de até 100 pacientes (Sinha et al., 2006). O fato de ter sido utilizada a

sequência T2 SE no presente estudo pode justificar essa discordância de achados,

pois trabalhos que utilizaram essa mesma sequência apresentaram resultados

Discussão

93

semelhantes (Lucato, 2003; Costa et al., 2009). A presença de hipossinal em T2 SE

está relacionada a depósito de ferro e cobre sem, obrigatoriamente, refletir a

ocorrência de processo inflamatório ou perda neuronal. Isto pode justificar a ausência

de correlação deste com o quadro cognitivo.

As alterações de hipersinal em T2 são as mais descritas na literatura,

(Barbosa et al., 1993; Magalhaes et al., 1994; Roh et al., 1994; King et al., 1996;

Saatci et al., 1997; Sinha et al., 2006). No presente estudo, o local mais acometido

foi o putâmen, seguido pela ponte, de modo semelhante ao relatado por outros

autores (King et al., 1996; Saatci et al., 1997; Sinha et al., 2006), porém em uma

frequência menor. Em pacientes não tratados, o local mais acometido é o tálamo,

segundo Roh et al. (1994), porém outro estudo não encontrou essas alterações em

pacientes com as mesmas características (Piga et al., 2008).

Em oito casos (40%), caracterizamos focos de hipersinal em T2 esparsos de

maneira assimétrica pela substância branca subcortical cerebral, um pouco acima do

encontrado na literatura (Van Wassenaer-van Hall et al., 1996; Hedera et al.,

2002). No estudo de Saatci et al. (1997), por exemplo, seis dos 30 pacientes

estudados apresentavam lesões da substância branca subcortical, predominando nas

regiões frontal e parietal.

A ausência de hipersinal em T2 no caudado na presente amostra difere da

literatura, onde mesmo com variabilidade grande de frequência (20% a 83%), sempre

esteve presente (Roh et al., 1994; King et al., 1996; Saatci et al., 1997; Sinha et

al., 2006; Costa et al., 2009). A exclusão de pacientes com quadros motores mais

graves, assim como o fato da maioria dos pacientes estar em tratamento há vários

anos, pode justificar essa discrepância, pois esta é uma das topografias que apresenta

Discussão

94

maior taxa de melhora de alteração de sinal com o tratamento clínico (Costa et al.,

2009).

Proeminência dos espaços liquóricos em detrimento do parênquima

encefálico, sugerindo atrofia global, foi observada em expressiva proporção dos

exames (75%), de acordo com a literatura (Roh et al., 1994; Saatci et al., 1997;

Lucato, 2003; Sinha et al., 2006; Costa et al., 2009). A atrofia é confirmada em

estudos patológicos, sendo descrita em sete de oito pacientes em um trabalho recente

(Meenakshi-Sundaram et al., 2008). A toxicidade associada ao depósito de cobre

nas diversas áreas de substância cinzenta é considerada a responsável pela atrofia

generalizada observada nesses pacientes (Warren & Broughton, 1962). O

tratamento clínico não parece ter efeito significativo sobre a diminuição do grau de

atrofia (Sinha et al., 2007; Sinha et al., 2007), podendo inclusive o uso de sais de

zinco estar relacionado à acentuação da mesma (Costa et al., 2009).

6.7 SPECT

A análise visual do exame de SPECT mostrou alteração em 70% dos casos,

porcentagem semelhante àquela encontrada por Piga et al (2008), porém inferior à

encontrada por Giagheddu et al (2001). No presente estudo, os locais mais

acometidos foram os núcleos da base (50% dos pacientes), seguidos em igual

porcentagem (10%) pelo cerebelo, tálamo, lobos temporais e frontais. Estes dados

diferem dos publicados previamente. Piga et al. (2008) observaram, como padrão

mais comum (em 53% de sua amostra), hipofluxo cortical difuso, seguido por

Discussão

95

hipofluxo em núcleos da base (38%), lobos temporal e frontal (21% cada), parietal

(17%) e occipital (10%). O lobo temporal (41%) foi o mais acometido, segundo

Giagheddu et al. (2001), seguido por núcleos da base e lobo parietal (36% cada),

lobo occipital e cerebelo (27% cada) e, por último, lobo frontal (21%).

O fato de Giagheddu et al. (2001) e Piga et al. (2008) terem analisado

pacientes com quadro neurológico em conjunto com quadros exclusivamente

hepáticos pode justificar essa diferença de achados. Em ambos os estudos, pacientes

com quadros exclusivamente hepáticos apresentavam alterações no exame de

SPECT, mesmo com RM de crânio normal. Vale ressaltar que a descrição de

hipofluxo em lobos frontal e parietal no exame de SPECT já é bem documentada em

pacientes com hepatopatias crônicas (Yamamoto et al., 2005), podendo esta ser a

justificativa para a alta frequência de hipofluxo em regiões lobares nos pacientes

estudados por Giaghedduu et al. (2001) e Piga et al. (2008).

Comparando-se os dados de SPECT dos pacientes com uma população de

voluntários sadios equiparados por idade (imagens analisadas por SPM),

encontramos hipofluxo significativo em caudado bilateralmente, ínsula esquerda e

cerebelo à esquerda. Estes dados diferem um pouco dos encontrados por Piga et al.

(2008), que também realizaram análise com SPM. Estes investigadores encontraram

alterações significativas em lobos frontais bilateralmente, temporal, parietal e

occipital à direita, giro lingual à direita, caudado à esquerda e putâmen à direita. Os

escores Z obtidos no presente estudo foram superiores a todos os encontrados por

Piga e colaboradores. A inclusão em nosso trabalho só de pacientes com sintomas

neurológicos, ao contrário do estudo de Piga et al. (2008) onde estes estavam

presentes em menos de 50% dos casos, e o fato de estudarmos pacientes em

Discussão

96

tratamento há mais de um ano, em vez de casos sem tratamento, podem justificar tais

diferenças no achados.

6.8 Correlação dos achados de neuroimagem com o desempenho

cognitivo

A pontuação total das imagens de RM indica acometimento estrutural

moderado na maioria dos pacientes (55%), existindo boa correlação com testes

cognitivos globais, de memória, funções executivas e com o número total de testes

alterados por paciente. A pontuação de hipossinal em T2 SE não apresentou

nenhuma correlação com o quadro cognitivo ou motor, provavelmente, por estar

relacionada ao depósito de ferro e cobre, sem correlação com dano tecidual (Lucato,

2003).

Analisando-se de forma separada a quantidade de áreas de hipersinal em

T2, encontrou-se boa correlação entre este parâmetro com o desempenho nos testes

de memória, sobretudo de aprendizagem e funções executivas, como I/P e fluência

verbal. A presença de alterações na substância branca em pacientes idosos,

especialmente, quando de magnitude moderada a grave é preditiva de pior

desempenho cognitivo (Verdelho et al., 2010). Sua presença e intensidade em

pacientes com fatores de riscos cardiovasculares está relacionada a pior desempenho

na subescala de I/P da DRS (Wen et al., 2004; Xiong et al., 2010), assim como no

MEEM (Xiong et al., 2010). Esse comprometimento subcortical influencia o

desempenho nos testes de funções executivas.

Discussão

97

Seniow et al. (2002) observaram que os pacientes com alterações de

hipersinal em T2 restritas aos núcleos da base apresentavam comprometimento

cognitivo em relação a controles e a pacientes assintomáticos, apesar de seu

desempenho ser um pouco superior ao de pacientes com alterações mais difusas. A

associação entre a intensidade de alterações de hipersinal em T2 com o grau de

comprometimento motor e funcional já foi relatada previamente (Sinha et al., 2007)

e nosso trabalho confirma esses dados. A correlação entre a intensidade de hipersinal

nessa sequência e o desempenho em testes cognitivos nos pacientes com DW não

tinha sido ainda descrita.

A relação entre o grau de atrofia, sobretudo no mesencéfalo e o quadro

motor na DW já foi referida anteriormente (Strecker et al., 2006). Ao se associar a

presença de hipersinal em T2 à magnitude da atrofia, observa-se melhora na

correlação com o desempenho nos testes cognitivos, provavelmente em razão dessas

duas características estarem relacionadas à perda neuronal, edema e/ou

desmielinização e também à gliose. Esses achados denotam maior gravidade da

doença, pois também se correlacionam de forma significativa com o

comprometimento funcional e o quadro motor.

Houve boa correlação entre o quadro motor e o grau de comprometimento

cognitivo, mensurado pelo número de testes alterados. Aparentemente, esse dado é

discrepante dos achados de Medalia et al. (1992), que não encontraram relação entre

prejuízo motor e desempenho em testes de memória. No presente estudo, no entanto,

vimos que o principal domínio cognitivo alterado foram as funções executivas, que

não foram avaliadas por aqueles autores. Este fato pode justificar a discrepância dos

resultados.

Discussão

98

A análise das imagens de SPECT por meio do método SPM no presente

estudo revelou acometimento preferencial do caudado e do cerebelo, achados

condizentes com o desempenho cognitivo encontrado nesse grupo de pacientes.

Outras enfermidades, como a doença de Huntington, cursam com disfunção

executiva, alterações de memória e fluência verbal semelhantes às encontradas em

nosso trabalho (Isaacs-Glaberman et al., 1989). Alterações cerebelares, sejam

estruturais ou degenerativas, têm sido relacionadas a déficits cognitivos, sobretudo

disfunção executiva, como fluência verbal, planejamento, pensamento abstrato

(Schmahmann & Sherman, 1998; Nóbrega et al., 2007; Teive & Arruda, 2009).

Pelo exposto, a presença de hipofluxo nessas áreas pode ter relação com o perfil de

comprometimento cognitivo encontrado nessa amostra de pacientes.

6.9 Limitações e perspectivas futuras

A utilização de duas baterias cognitivas aplicadas por dois examinadores

com graus de expertises diferentes pode limitar as comparações em estudos futuros.

A complexidade na aplicação dos testes das duas baterias não é a mesma. Na

primeira, a quase totalidade dos testes é de domínio público, não havendo

obrigatoriedade de formação em Neuropsicologia para o uso clínico ou em pesquisa.

Na segunda bateria, os testes necessitam de maior qualificação na área para sua

execução. No entanto, a ocorrência de alterações em testes das duas baterias, tanto

nas avaliações globais como de memória, com preservação do desempenho em

Discussão

99

provas de praxia construtiva e de habilidades visuais-espaciais, torna pouco provável

a influência da experiência profissional sobre os resultados.

O número limitado de pacientes analisados diminuiu o poder estatístico de

nosso estudo. Aumento na casuística poderia confirmar o comprometimento em

alguns testes cognitivos em que houve tendência à significância estatística e

possibilitar ainda comparação entre subgrupos, procurando identificar quais os

fatores mais relacionados com o quadro cognitivo. A exclusão de nove pacientes que

apresentavam sintomas depressivos persistentes impossibilitou o aumento no número

de participantes, porém a mesma foi necessária para diminuir a possibilidade de

alterações falso-positivas. A exclusão de pacientes com quadros motores mais graves

pode ter subestimado o comprometimento cognitivo, mas este foi necessário para

diminuir eventual impacto sobre o desempenho nos testes, conforme relatado por

outros autores (Medalia et al., 1988; Seniow et al., 2002).

A análise das imagens de RM por profissional com grande experiência em

DW pode dificultar a comparação com estudos futuros e diminuir a reprodutibilidade

de nossos dados, assim como a aplicabilidade clínica dos mesmos. O uso de uma

escala padronizada, conforme a utilizada pode diminuir esse viés. A análise das

imagens de SPECT pelo método SPM possibilita melhor comparação com estudos

futuros.

Apesar das limitações mencionadas, o presente estudo mostrou que há

comprometimento cognitivo significativo em pacientes com DW, mesmo após a

instituição do tratamento específico. O acometimento é sobretudo no domínio das

funções executivas e depois de memória, além de ser observado também em testes de

avaliação cognitiva global, preservando na maioria dos casos as praxias construtivas

Discussão

100

e as habilidades visuais-espaciais Numa porcentagem menor, porém não desprezível,

o prejuízo pode ser de intensidade suficiente para acarretar demência. A intensidade

do comprometimento apresenta boa correlação com o grau de hipersinal nas

sequências em T2 e de atrofia encefálica nas imagens de RM.

Testes de fácil aplicabilidade como a BAF, teste de Stroop e fluência verbal

fonêmica conseguem detectar as alterações descritas e seu uso em todos os pacientes

com DW deve ser estimulado na prática clínica, como forma de detecção precoce do

declínio cognitivo e também para seguimento de resposta terapêutica.

7 Conclusões

Conclusões

102

• Os pacientes com DW apresentaram desempenho cognitivo inferior a controles

saudáveis, com comprometimento funcional em 20% da amostra. As imagens de

RM mostraram alterações em 100% dos casos, com predomínio de presença de

hipossinal em T2 ES (100%), hipersinal em T2 (80%) e atrofia (75%) em graus

variados. As imagens de SPECT evidenciaram hipoperfusão sobretudo nos

núcleos da base (50%), áreas corticais (20%), tálamo (10%) e cerebelo (10%). A

análise dessas imagens pelo método SPM mostrou déficit perfusional

significativo no cerebelo à esquerda, caudado bilateralmente e ínsula à esquerda.

• A frequência de demência em nossa amostra foi de 10%, e a metade dos casos

preencheu os critérios diagnósticos do DSM-IV e a outra metade, os critérios de

Cummings e Benson (1992).

• Os pacientes com DW apresentaram desempenho inferior aos controles, tanto

em testes globais (MEEM e DRS), como em testes de funções executivas

(fluência verbal fonêmica, fluência de verbos, teste Stroop, BAF) e memória

(memória de aprendizado e vocação). Não foi encontrada alteração significativa

nas esferas de linguagem e habilidades construtivas. O comprometimento

encontrado foi mais intenso que o observado por outros autores e, em alguns

casos, em grau semelhante ao encontrado em pacientes com demência.

Conclusões

103

• A pontuação total das imagens de RM teve boa correlação com o desempenho

em testes de avaliação cognitiva global, de memória, de funções executivas,

além do número de testes alterados por paciente. Esta correlação é observada

sobretudo com a presença de hipersinal em T2 e com o grau de atrofia, sem

sofrer influência da presença de hipossinal em T2 ES. A ocorrência de hipossinal

na sequência T2 ES não mostrou correlação com o quadro cognitivo. As

topografias que apresentaram hipofluxo no SPECT pela análise de SPM são

relacionadas com alterações cognitivas semelhantes às encontradas no presente

estudo.

8 Anexos

Anexos

105

Anexo 1

HOSPITAL DAS CLÍNICAS DA

FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO

(Instruções para preenchimento no verso) ________________________________________________________________________

I - DADOS DE IDENTIFICAÇÃO DO SUJEITO DA PESQUISA OU RESPONSÁVEL LEGAL 1. NOME DO PACIENTE .:......................................................................................................

DOCUMENTO DE IDENTIDADE Nº : ........................................ SEXO : M F DATA NASCIMENTO: ......../......../...... ENDEREÇO ..................................................................... Nº ...................... APTO:............. BAIRRO..........................................................CIDADE ....................................................... CEP:..................................TELEFONE:DDD(............) .........................................................

2.RESPONSÁVEL LEGAL ......................................................................................................

NATUREZA (grau de parentesco, tutor, curador etc.) .......................................................... DOCUMENTO DE IDENTIDADE :....................................SEXO: M □F □ DATA NASCIMENTO.: ....../......./...... ENDEREÇO: .................................................................. Nº ................ APTO: .................... BAIRRO: ...................................................................... CIDADE: ........................................ CEP: ............................................ TELEFONE: DDD (............)............................................

________________________________________________________________________

II - DADOS SOBRE A PESQUISA CIENTÍFICA 1. TÍTULO DO PROTOCOLO DE PESQUISA : Avaliação neuropsiquiátrica de pacientes com

doença de Wilson e correlação de alterações cognitivas e psiquiátricas com exames de neuro-imagem estrutural e funcional.

2. PESQUISADOR: Norberto Anízio Ferreira Frota 3. CARGO/FUNÇÃO: Pós-graduando INSCRIÇÃO CONSELHO REGIONAL N:

109168 4. UNIDADE DO HCFMUSP: Departamento de Neurologia 3. AVALIAÇÃO DO RISCO DA PESQUISA:

SEM RISCO RISCO MÍNIMO X RISCO MÉDIO

RISCO BAIXO RISCO MAIOR (probabilidade de que o indivíduo sofra algum dano como consequência imediata ou tardia do

estudo) 4.DURAÇÃO DA PESQUISA : 2 anos III - REGISTRO DAS EXPLICAÇÕES DO PESQUISADOR AO PACIENTE OU SEU REPRESENTANTE LEGAL SOBRE A PESQUISA, CONSIGNANDO:

1. Justificativa e os objetivos da pesquisa : Você está sendo convidado a participar de uma pesquisa em que pacientes com doença de Wilson (DW) e um grupo de voluntários sem doença neurológica ou psiquiátrica serão avaliados por meio de entrevistas e testes que examinam a atenção, a memória e o raciocínio. Serão realizados também exames radiológicos do cérebro nos pacientes com DW. Com esse estudo procuraremos analisar se a DW causa algum problema de atenção, de memória

Anexos

106

ou de raciocínio, e também verificar se alguma alteração nos exames radiológicos se relaciona com o desempenho nos testes e entrevistas.

2. Procedimentos que serão utilizados e propósitos, incluindo a identificação

dos procedimentos que são experimentais: (explicitar): Para a realização dos testes, serão necessárias quatro visitas ao hospital. Todos os participantes, inclusive voluntários saudáveis, serão submetidos a duas entrevistas. Os pacientes com DW farão também exames de Ressonância Magnética e SPECT do cérebro. Entrevistas: A primeira será realizada por um médico neurologista em que serão feitas perguntas sobre dados pessoais e em seguida fará alguns testes que avaliarão a sua capacidade de atenção, de memória e de raciocínio, além de um questionário que avaliará sintomas de ansiedade e depressão. A segunda entrevista será realizada por uma neuropsicológa e avaliará os mesmo aspectos da primeira entrevista, porém utilizando outros testes.

A maioria dos procedimentos empregados já é utilizada de rotina na avaliação clínica de pacientes com DW. Apenas um exame adicional de imagem, que é a tomografia por emissão de fóton único (SPECT), será incluída na lista de procedimentos que o paciente deverá se submeter. Todos os demais, incluindo testes neuropsicológicos e ressonância magnética cerebral são aprovados para uso clínico nos países da América do Norte (incluindo Estados Unidos), Europa, Ásia e América Latina (incluindo o Brasil).

3. Desconfortos e riscos esperados.: Basicamente, todos os procedimentos empregados não causam qualquer risco significativo ou desconforto aos pacientes. O contraste empregado nos estudos de ressonância magnética não produzem qualquer reação alérgica significativa, podendo apenas causar em raros casos náuseas ou vômitos. O mesmo foi aprovado pela Instituição que controla medicamentos nos Estados Unidos (“FDA”), uma das mais rigorosas do mundo inteiro, para ser utilizado como agente de contraste seguro e útil para ser empregado de rotina em seres humanos. O mesmo pode se relatar quanto ao radiofármaco empregado nos estudos de SPECT. O único risco que pode ocorrer é quanto ao processo de busca de um acesso venoso para administração dos contrastes. Todos os procedimentos serão realizados por equipe de enfermagem experiente, porém eventual extravasamento do material com formação de pequenos hematomas pode ocorrer. Porém, essa complicação é infrequente, não traz maiores complicações clínicas e usualmente cede com uso de medicação tópica. Alguns exames poderão requerer sedação anestésica, caso o paciente não consiga evitar movimentação durante os exames de imagem. Quando necessário, as sedações serão realizadas por equipe de anestesistas experientes do Hospital das Clínicas, com o máximo de segurança e supervisão que esse tipo de sedação anaestésica normalmente requer.

4. Benefícios que poderão ser obtidos: (explicitar): A sua participação neste estudo é inteiramente voluntária. Ao final do estudo você receberá uma cópia dos testes realizados para que saiba como estão sua atenção, sua memória e seu raciocínio. 5. Procedimentos alternativos que possam ser vantajosos para o indivíduo: Ao ser selecionado para este projeto o paciente irá se beneficiar com tecnologias de última geração, usualmente limitados apenas a poucos Centros Médicos e Hospitais privados.

________________________________________________________________________

Anexos

107

IV - ESCLARECIMENTOS DADOS PELO PESQUISADOR SOBRE GARANTIAS DO SUJEITO DA PESQUISA:

1) Serão dadas, a qualquer tempo, informações sobre os testes de laboratório,

riscos e benefícios relacionados à pesquisa, inclusive para esclarecer qualquer dúvida.

O Senhor(a) será informado (a) durante toda a duração da pesquisa e irá receber todas as informações por escrito onde constem os riscos e benefícios para que não fique nenhuma dúvida quanto à sua participação nela.

2) O paciente poderá retirar seu consentimento a qualquer momento e deixar de

participar do estudo, sem que isto lhe traga qualquer prejuízo. O senhor(a) poderá sair do estudo a qualquer momento que quiser sem que isto acarrete qualquer prejuízo em seu atendimento de rotina no ambulatório. 3) Haverá confidencialidade, sigilo e privacidade sobre as informações e

resultados de exame. Seus dados pessoais e resultados de exames serão guardados de forma sigilosa, deixando a sua privacidade assegurada.

4) Haverá assistência no HCFMUSP, por eventuais danos à saúde, devidos a

pesquisa. Está garantida assistência médica no Serviço de Neurologia do Complexo Hospital das Clínicas, caso ocorram problemas de saúde decorrentes da pesquisa.

5) Possibilidade de indenização por eventuais danos à saúde decorrentes da

pesquisa. Como o risco de ocorrer algum dano decorrente desde estudo é mínimo, não está prevista indenização.

V. INFORMAÇÕES DE NOMES, ENDEREÇOS E TELEFONES DOS RESPONSÁVEIS PELO ACOMPANHAMENTO DA PESQUISA, PARA CONTATO EM CASO DE

INTERCORRÊNCIAS CLÍNICAS E REAÇÕES ADVERSAS.

Dr. Norbeto Anízio Ferreira Frota, Rua Dr Enéas de Carvalho Aguiar, 155 – Cerqueira César Prédio dos Ambulatórios HC – 6o andar, bloco 4B, sala 25. Telefone: (11) 30696098 ou (11) 84444454

Orientador: Dr. Paulo Caramelli

VI. OBSERVAÇÕES COMPLEMENTARES:

II - CONSENTIMENTO PÓS-ESCLARECIDO

Declaro que, após convenientemente esclarecido pelo pesquisador e ter entendido o que me foi explicado, consinto em participar do presente Protocolo de Pesquisa

São Paulo, de de 200 .

________________________________________ __________________________ assinatura do sujeito da pesquisa ou responsável legal assinatura do pesquisador (carimbo ou nome Legível)

Anexos

108

ANEXO 2 DOENÇA DE WILSON – PROTOCOLO DE AVALIAÇÃO CLÍNICA ( Baseado em Egberto RB, MS, HMC. Degeneração Hepatolenticular – Avaliação da Evolução Neurológica em 76 casos tratados. Arq Neuro-Psiquiatria 49 (4) : 399-404, 1991.) Manifestações neurológicas: 1 -Oligocinesia 2 -Rigidez 3 -Instabilidade postural 4 -Distonia 5 -Coréia 6 -Atetose 7 -Tremor (postural e repouso) 8 -Distúrbios Cerebelares ( ataxia apendicular, disdiadococinesia e hipotonia) 9 -Disartria 10-Disfagia 11-Distúrbios da marcha 12-Manifestações Atípicas ( sinais piramidais, crise convulsiva,...) 13-Manifestações Psiquiátricas Graduação da intensidade das manifestações neurológicas e distúrbios psíquicos: 0 ausente 1 leve 2 moderada 3 grave Incapacidade motora: 0 sem alteração do desempenho motor. 1 executa atos práxicos com dificulade e lentidão mas mantém-se independente. 2 incapacidade motora moderada e dependência mínima ou eventual. 3 incapacidade motora grave com dependência permanente.

Anexos

109

ANEXO 3 - Escala de Goldberg para detecção de depressão

SIM NÃO

1) Você vem tendo pouca energia?

2) Você vem tendo perda de interesses?

3) Você vem tendo perda de confiança em você mesmo?

4) Você tem sentido sem esperança?

(Se sim para qualquer uma, continue…)

5) Você vem tendo dificuldade para concentrar-se?

6) Você vem tendo perda de peso (devido a pouco apetite)?

7) Você tem acordado cedo?

8) Você vem se sentindo mais devagar?

9) Você tende a se sentir pior de manhã?

Sim para 3 ou mais: Sensibilidade: 85%. Especificidade:90%

Anexos

110

ANEXO 4

Nome:______________________________________________

Data:___/___/___

MINI-EXAME DO ESTADO MENTAL - MEEM

(Folstein, Folstein & McHugh, 1975)

Orientação temporal /5 Evocação /3 • dia da semana /1 Linguagem • dia do mês /1 nomear relógio e caneta /2 • mês /1 repetir: "Nem aqui, nem ali, nem

lá." /1

• ano /1 comando verbal: "Pegue este papel com sua mão direita, dobre ao meio e coloque no chão."

/3 • hora aproximada /1 Orientação espacial /5 • local específico (aposento ou

setor) /1 ler e obedecer: "Feche os olhos". /1

• instituição (hosp., clínica) /1 escrever uma frase (anexo) /1 • bairro ou rua próxima /1 copiar desenho (anexo) /1 • cidade /1 Pontuação total: /30 • estado /1 Memória imediata /3 vaso, carro, tijolo /3 soletrar a palavra mundo de trás

p/ frente: __, __, __, __, __ /5

Atenção e cálculo /5 Pontuação total /35 100 - 7 sucessivos: 93 - 86 - 79 - 72 - 65

FECHE OS OLHOS

Anexos

111

ANEXO 5 - Bateria Breve

Identificação:

Nome do Paciente:

Idade:

Acompanhante:

RG – HC:

Data avaliação:

Examinador:

Escolaridade:

Tempo de Doença:

Sintomas Neurológicos:

Sinais Neurológicos:

Mediações em Uso:

Exames laboratoriais:

Anexos

112

Teste de Memória de Figuras

Obs.: folha de respostas no final.

Percepção e nomeação

Mostre a folha contendo as 10 figuras e pergunte: “que figuras são estas?”

Percepção correta: __

Nomeação correta: __

Memória Incidental

Esconda as figuras e pergunte: “que figuras eu acabei de lhe mostrar?” (Tempo

máximo de evocação: 60 segundos; Escore no verso)

Memória Imediata 1

Mostre a figuras novamente durante 30 segundos dizendo:

“Olhe bem e procure memorizar esta figuras” (Se houver déficit visual importante,

peça que memorize as palavras que você vai dizer; diga os nomes dos objetos

lentamente, um nome/segundo; fale a série toda duas vezes).


máximo de evocação: 60 segundos)

Memória Imediata 2

Mostre a figuras novamente durante 30 segundos dizendo:

“Olhe bem e procure memorizar esta figuras” (Se houver déficit visual importante,

peça que memorize as palavras que você vai dizer; diga os nomes dos objetos

lentamente, um nome/segundo; fale a série toda duas vezes).


máximo de evocação: 60 segundos)

Anexos

113

Teste de Fluência Verbal

“Você deve falar todos os nomes de animais que se lembrar, no menor tempo

possível. Pode começar”.

Anote o número de animais lembrados em 1 minuto: ___

____________________________________________________________________

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____________________________________________________________________

________________________________________

Anexos

114

Desenho do relógio

(Sunderland et al., 1989)

Dê uma folha de papel em branco e diga: “Desenhe um relógio com todos os

números. Coloque ponteiros marcando 2h45”. (guarde o desenho com a ficha)

Avaliação 10-6 Relógio e número estão corretos.

10 - hora certa

9 - leve distúrbio nos ponteiros (p. ex.: ponteiro das horas sobre o 2)

8 - distúrbios mais intensos nos ponteiros (p. ex.: anotando 2:20)

7 - ponteiros completamente errados

6 - uso inapropriado (p. ex.: uso de código digital ou de círculos envolvendo

números)

Avaliação: 5-1: desenhos do relógio e dos números incorretos

5 - números em ordem inversa ou concentrados em alguma parte do relógio

4 - números faltando ou situados fora dos limites do relógio

3 - números e relógio não mais conectados. Ausência de ponteiros

2 - alguma evidência de ter entendido as instruções mas com vaga semelhança com

um relógio

1 - não tentou ou não conseguiu representar um relógio

Memória tardia (5 minutos)

“Que figuras eu lhe mostrei há 5 minutos?” Se necessário, reforce, dizendo

figuras desenhadas numa folha de papel plastificada. (60 segundos)

Reconhecimento Mostre a folha contendo as 20 figuras e diga: “aqui estão as figuras que eu lhe

mostrei hoje e outras figuras novas; quero que você me diga quais você já tinha visto

há alguns minutos.”

Anexos

115

Folha de Respostas

Mlnc Mlm1 Mlm2 M5 Rec/o

Sapato

Casa

Pente

Chave

Avião

Balde

Tartaruga

Livro

Colher

Árvore

Corretas

Intrusões

Atenção: Para o Reconhecimento, o escore final é obtido pela subtração: corretas - intrusões.

Reconhecimento:

FV (frutas): ___/ 1 min Desenho do relógio: ___ptos

Anexos

116

Você deve falar todos os verbos que se lembrar, no menor tempo possível. Pode

começar”.

Anote o número de verbos lembrados em 1 minuto: ___

____________________________________________________________________

____________________________________________________________________

____________________________________________________________________

____________________________________________________________________

____________________________________________________________________

________________________________________________________

Você deve falar todas as palavras que comecem com F que se lembrar, excluindo

nome de pessoas e lugares, no menor tempo possível. Pode começar”.

Anote o número de palavras lembradas em 1 minuto: ___

____________________________________________________________________

____________________________________________________________________

____________________________________________________________________

____________________________________________________________________

____________________________________________________________________

________________________________________________________

Você deve falar todas as palavras que comecem com A que se lembrar, excluindo



____________________________________________________________________

____________________________________________________________________

____________________________________________________________________

____________________________________________________________________

____________________________________________________________________

________________________________________________________

Anexos

117

Você deve falar todas as palavras que comecem com S que se lembrar, excluindo



____________________________________________________________________

____________________________________________________________________

____________________________________________________________________

____________________________________________________________________

____________________________________________________________________

________________________________________________________

Teste de Stroop 1a. Prancha:

Tempo:

Erros:

2a. Prancha:

Tempo:

Erros:

3a. Prancha:

Tempo:

Erros:

Figuras CERAD:

Acertos:

Pistas fonêmicas:

Pistas semânticas:

Anexos

118

Anexo 6 Bateria de Avaliação Frontal (BAF)

1. Similaridades (conceituação)

“De que maneira eles são parecidos?”

“Uma banana e uma laranja”.

(Caso ocorra falha total: “eles não são parecidos” ou falha parcial: “ambas têm casca”, ajude

o paciente dizendo: “tanto a banana quanto a laranja são...”; mas credite 0 para o item; não

ajude o paciente nos dois itens seguintes).

“Uma mesa e uma cadeira”.

“Uma tulipa, uma rosa e uma margarida”.

Escore (apenas respostas de categorias [frutas, móveis, flores] são consideradas corretas).

Três corretas: 3

Duas corretas: 2

Uma correta: 1

Nenhuma correta: 0

2. Fluência lexical (flexibilidade mental)

“Diga quantas palavras você puder começando com a letra ‘S’, qualquer palavra exceto

sobrenomes ou nomes próprios”.

Se o paciente não responder durante os primeiros 5 segundos, diga: “por exemplo, sapo”. Se

o paciente fizer uma pausa de 10 segundos, estimule-o dizendo: ”qualquer palavra

começando com a letra ‘S’”.

O tempo permitido é de 60 segundos.

Escore: (repetições ou variações de palavras [sapato, sapateiro], sobrenomes ou nomes

próprios não são contados como respostas corretas).

Mais do que nove palavras: 3

Seis a nove palavras: 2

Três a cinco palavras: 1

Menos de três palavras: 0

Anexos

119

3. Série motora (programação)

“Olhe cuidadosamente para o que eu estou fazendo”.

O examinador, sentado em frente ao paciente, realiza sozinho, três vezes, com sua mão

esquerda a série de Luria “punho-borda-palma”.

“Agora, com sua mão direita faça a mesma série, primeiro comigo, depois sozinho”.

O examinador realiza a série três vezes com o paciente, então diz a ele/ela: “Agora, faça

sozinho”.

Escore

Paciente realiza seis séries consecutivas corretas sozinho: 3

Paciente realiza pelo menos três séries consecutivas corretas sozinho: 2

Paciente fracassa sozinho, mas realiza três séries consecutivas corretas com o examinador: 1

Paciente não consegue realizar três séries consecutivas corretas mesmo com o examinador: 0

4. Instruções conflitantes (sensibilidade a interferência)

“Bata duas vezes quando eu bater uma vez”.

Para ter certeza de que o paciente entendeu a instrução, uma série de três tentativas é

executada: 1-1-1.

“Bata uma vez quando eu bater duas vezes”.


executada:

2-2-2.

O examinador executa a seguinte série: 1-1-2-1-2-2-2-1-1-2.

Escore

Nenhum erro: 3

Um ou dois erros: 2

Mais de dois erros: 1

Paciente bate como o examinador pelo menos quatro vezes consecutivas: 0

Anexos

120

5. Vai-não vá (controle inibitório)

“Bata uma vez quando eu bater uma vez”


executada: 1-1-1.

“Não bata quando eu bater duas vezes”.


executada: 2-2-2.

O examinador executa a seguinte série: 1-1-2-1-2-2-2-1-1-2.

Escore

Nenhum erro: 3

Um ou dois erros: 2

Mais de dois erros: 1

Paciente bate como o examinador pelo menos quatro vezes consecutivas: 0

6. Comportamento de preensão (autonomia ambiental)

“Não pegue minhas mãos”

O examinador está sentado em frente ao paciente. Coloca as mãos do paciente, com as

palmas para cima, sobre os joelhos dele/dela. Sem dizer nada ou olhar para o paciente, o

examinador coloca suas mãos perto das mãos do paciente e toca as palmas de ambas as mãos

do paciente, para ver se ele/ela pega-as espontaneamente. Se o paciente pegar as mãos, o

examinador tentará novamente após pedir a ele/ela: “Agora, não pegue minhas mãos”.

Escore

Paciente não pega as mãos do examinador: 3

Paciente hesita e pergunta o que ele/ela deve fazer: 2

Paciente pega as mãos sem hesitação: 1

Paciente pega as mãos do examinador mesmo depois de ter sido avisado para não fazer isso:

0

Anexos

121

ANEXO 7 QUESTIONÁRIO DE ATIVIDADES FUNCIONAIS

(PFEFFER) 1) Ele (Ela) manuseia seu próprio dinheiro? 0= Normal 0= Nunca o fez, mas poderia fazê-lo agora 1= Faz, com dificuldade 1= Nunca o fez e agora teria dificuldade 2= Necessita de ajuda 3= Não é capaz 2) Ele (Ela) é capaz de comprar roupas, comida, coisas para casa sozinho(a)? 0= Normal 0= Nunca o fez, mas poderia fazê-lo agora 1= Faz, com dificuldade 1= Nunca o fez e agora teria dificuldade 2= Necessita de ajuda 3= Não é capaz 3) Ele (Ela) é capaz de esquentar a água para o café e apagar o fogo? 0= Normal 0= Nunca o fez, mas poderia fazê-lo agora 1= Faz, com dificuldade 1= Nunca o fez e agora teria dificuldade 2= Necessita de ajuda 3= Não é capaz 4) Ele (Ela) é capaz de preparar uma comida? 0= Normal 0= Nunca o fez, mas poderia fazê-lo agora 1= Faz, com dificuldade 1= Nunca o fez e agora teria dificuldade 2= Necessita de ajuda 3= Não é capaz 5) Ele (Ela) é capaz de manter-se em dia com as atualidades, com os acontecimentos da comunidade ou da vizinhança? 0= Normal 0= Nunca o fez, mas poderia fazê-lo agora 1= Faz, com dificuldade 1= Nunca o fez e agora teria dificuldade 2= Necessita de ajuda 3= Não é capaz 6) Ele (Ela) é capaz de prestar atenção, entender e discutir um programa de rádio ou televisão, um jornal ou uma revista? 0= Normal 0= Nunca o fez, mas poderia fazê-lo agora 1= Faz, com dificuldade 1= Nunca o fez e agora teria dificuldade 2= Necessita de ajuda 3= Não é capaz 7) Ele (Ela) é capaz de lembrar-se de compromissos, acontecimentos familiares, feriados? 0= Normal 0= Nunca o fez, mas poderia fazê-lo agora 1= Faz, com dificuldade 1= Nunca o fez e agora teria dificuldade 2= Necessita de ajuda 3= Não é capaz 8) Ele (Ela) é capaz de manusear seus próprios remédios?

Anexos

122

0= Normal 0= Nunca o fez, mas poderia fazê-lo agora 1= Faz, com dificuldade 1= Nunca o fez e agora teria dificuldade 2= Necessita de ajuda 3= Não é capaz 9) Ele (Ela) é capaz de passear pela vizinhança e encontrar o caminho de volta para casa? 0= Normal 0= Nunca o fez, mas poderia fazê-lo agora 1= Faz, com dificuldade 1= Nunca o fez e agora teria dificuldade 2= Necessita de ajuda 3= Não é capaz 10) Ele (Ela) pode ser deixado(a) em casa sozinho(a) de forma segura? 0= Normal 0= Nunca ficou, mas poderia ficar agora 1= Sim, mas com precauções 1= Nunca ficou e agora teria dificuldade 2= Sim, por períodos curtos 3= Não poderia Escore (0 a 30) =

9 Referências

Referências

124

Clinical and neuropathological criteria for frontotemporal dementia. The Lund and

Manchester Groups. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1994 Apr;57(4):416-8.

Aggarwal A, Aggarwal N, Nagral A, Jankharia G, Bhatt M. A novel Global

Assessment Scale for Wilson's Disease (GAS for WD). Mov Disord.

2009;24(4):509-518.

Al JM, Majumdar R, Al RS, Awada A, Al ZA, Al TI et al. A clinical and genetic

study of 56 Saudi Wilson disease patients: identification of Saudi-specific

mutations. Eur J Neurol. 2004;11(2):121-124.

Ala A, Walker AP, Ashkan K, Dooley JS, Schilsky ML. Wilson's disease. Lancet.

2007;369(9559):397-408.

Arango-Lasprilla JC, Rogers H, Lengenfelder J, Deluca J, Moreno S, Lopera F.

Cortical and subcortical diseases: do true neuropsychological differences exist?

Arch Clin Neuropsychol. 2006;21(1):29-40.

Asadi Pooya AA, Eslami NS, Haghighat M. Wilson disease in southern Iran. Turk J

Gastroenterol. 2005;16(2):71-74.

Auclair L, Sieroff E, Kocer S. A case of spatial neglect dysgraphia in Wilson's

Disease. Arch Clin Neuropsychol. 2008;23(1):47-62.

Bandettin, P. (2002). A short history of statistical parametric mapping in functional

neuroimaging.

Barbosa ER. Degeneração hepatolenticular: Aspectos terapêuticos em 76 casos

[tese]. São Paulo: Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, 1990.

Barbosa ER. O zinco no tratamento da Doença de Wilson: Estudo de 20 casos [tese].

São Paulo: Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, 2000.

Referências

125

Barbosa ER, Burdmann EDE, Cançado ER, Haddad MS, Scaff M, Canelas HM. O

zinco no tratamento da degeneração hepatolenticular: relato de 3 casos. Arq

Neuropsiquiatr. 1992;50:99-103.

Barbosa ER, Caramelli P, Bacheschi LA, Haddad MS, Magalhães AC, Menezes JR.

et al. (1993). Wilson's disease: magnetic resonance imaging (MRI) with clinical

correlations in 16 cases. Rev Paul Med. 1993;111(3):407-411.

Barbosa ER, Machado AA, Cançado EL, Deguti MM, Scaff M. Wilson's disease: a

case report and a historical review. Arq Neuropsiquiatr. 2009;67(2B):539-543.

Barthel H, Hermann W, Kluge R, Hesse S, Collingridge DR, Wagner A, et al.

Concordant pre- and postsynaptic deficits of dopaminergic neurotransmission

in neurologic Wilson disease. AJNR Am J Neuroradiol. 2003;24(2):234-238.

Barthel H, Sorger D, Kuhn HJ, Wagner A, Kluge R, Hermann W. Differential

alteration of the nigrostriatal dopaminergic system in Wilson's disease

investigated with [123I]ss-CIT and high-resolution SPET. Eur J Nucl Med.

2001;28(11):1656-1663.

Beato RG, Nitrini R, Formigoni AP, Caramelli P. Brazilian version of the frontal

assessment battery (FAB): preliminary data on administration to healthy

elderly. Dementia & Neuropsychologia. 2007;1:59-65.

Bertolucci PH, Okamoto IH, Brucki SM, Siviero MO, Toniolo NJ, Ramos LR.

Applicability of the CERAD neuropsychological battery to Brazilian elderly.

Arq Neuropsiquiatr. 2001;59(3-A), 532-536.

Bowcock AM, Farrer LA, Cavalli-Sforza LL, Hebert JM, Kidd KK, Frydman M, et

al. Mapping the Wilson disease locus to a cluster of linked polymorphic

markers on chromosome 13. Am J Hum Genet. 1987;41(1):27-35.

Referências

126

Brewer GJ, Fink JK, Hedera P. Diagnosis and treatment of Wilson's disease. Semin

Neurol. 1999;19(3):261-270.

Brucki SM, Nitrini R, Caramelli P, Bertolucci PH, Okamoto IH. Suggestions for

utilization of the mini-mental state examination in Brazil. Arq Neuropsiquiatr.

2003;61(3B):777-781.

Bull PC, Thomas GR, Rommens JM, Forbes JR, Cox DW. The Wilson disease gene

is a putative copper transporting P-type ATPase similar to the Menkes gene.

Nat Genet. 1993;5(4):327-337.

Canning SJ, Leach L, Stuss D, Ngo L, Black SE. Diagnostic utility of abbreviated

fluency measures in Alzheimer disease and vascular dementia. Neurology

2004;62(4):556-562.

Carthery-Goulart MT, Anghinah R, Areza-Fegyveres R, Bahia VS, Brucki SM,

Damin A. et al. Performance of a Brazilian population on the test of functional

health literacy in adults. Rev Saude Publica. 2009;43(4):631-638.

Castiglioni S, Pelati O, Zuffi M, Somalvico F, Marino L, Tentorio T. et al. The

frontal assessment battery does not differentiate frontotemporal dementia from

Alzheimer's disease. Dement Geriatr Cogn Disord. 2006;22(2):125-131.

Chaves ML, Camozzato AL, Köhler C, Kaye J. Predictors of the progression of

dementia severity in Brazilian patients with Alzheimer's disease and vascular

dementia. Int J Alzheimers Dis. 2010.

Cordato DJ, Fulham MJ, Yiannikas C. Pretreatment and posttreatment positron

emission tomographic scan imaging in a 20-year-old patient with Wilson's

disease. Mov Disord. 1998;13(1):162-166.

Referências

127

Costa MD, Spitz M, Bacheschi LA, Leite CC, Lucato LT, Barbosa ER. Wilson's

disease: two treatment modalities. Correlations to pretreatment and

posttreatment brain MRI. Neuroradiology. 2009;51(10):627-633.

Cummings JL. Subcortical dementia. Neuropsychology, neuropsychiatry, and

pathophysiology. Br J Psychiatry. 1986;149:682-697.

Cummings JL, Benson DF. Dementia: a clinical approach. 2a. ed. Boston:

Butterworth-Heineman, 1992.

Cunha PJ, Nicastri S, de Andrade AG, Bolla KI. The frontal assessment battery

(FAB) reveals neurocognitive dysfunction in substance-dependent individuals

in distinct executive domains: Abstract reasoning, motor programming, and

cognitive flexibility. Addict Behav. 2010;35(10):875-881.

Daffner KR, Searl MM. The dysexecutive syndromes. In: Handbook of clinical

neurology, neuropsychology and behavioral neurology. 3a. ed. Elsevier, 2008.

Deguti MM, Genschel J, Cancado EL, Barbosa ER, Bochow B, Mucenic M, Porta G,

Lochs H, Carrilho FJ, Schmidt HH. Wilson disease: novel mutations in the

ATP7B gene and clinical correlation in Brazilian patients. Hum Mutat.

2004;23(4):398.

Dening TR, Berrios GE. Wilson's disease. Psychiatric symptoms in 195 cases. Arch

Gen Psychiatry. 1989a;46(12):1126-1134.

Dening TR, Berrios GE. Wilson's disease: a prospective study of psychopathology in

31 cases. Br J Psychiatry. 1989b;155:206-213.

Dening TR, Berrios GE. Wilson's disease: a longitudinal study of psychiatric

symptoms. Biol Psychiatry. 1990;28(3):255-265.

Referências

128

Dening TR, Berrios GE, Walshe JM. Wilson's disease and epilepsy. Brain.

1988;111(Pt 5):1139-1155.

Dubois B, Slachevsky A, Litvan I, Pillon B. The FAB: a Frontal Assessment Battery

at bedside. Neurology. 2000;55(11):1621-1626.

El-Youssef M. Wilson disease. Mayo Clin Proc. 2003;78(9):1126-1136.

Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. "Mini-mental state". A practical method for

grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res.

1975;12(3):189-198.

Friston KJ, Frith CD, Liddle PF, Frackowiak RS. Comparing functional (PET)

images: the assessment of significant change. J Cereb Blood Flow Metab.

1991;11(4):690-699.

Frota NAF, Barbosa ER, Caramelli P. Cognitive impairment in Wilson's disease.

Dementia & Neuropsychologia. 2009;3:16-21.

Giagheddu M, Tamburini G, Piga M, Tacconi P, Giagheddu A, Serra A, et al. (2001).

Comparison of MRI, EEG, EPs and ECD-SPECT in Wilson's disease. Acta

Neurol Scand. 2001;103(2):71-81.

Goldberg D, Bridges K, Duncan-Jones P, Grayson D. Detecting anxiety and

depression in general medical settings. BMJ. 1988;297(6653):897-899.

Goldstein NP, Ewert JC, Randall RV, Gross JB. Psychiatric aspects of Wilson's

disease (hepatolenticular degeneration): results of psychometric tests during

long-term therapy. Am J Psychiatry. 1968;124(11):1555-1561.

Grant DA, Berg E. The Wisconsin Card Sort Test Random Layout: Directions for

administration and scoring. Wisconsin: Wells Printing, 1980.

Referências

129

Haddad MS, Field D, Hammond SM. Measuring memory span. Int J Psychol.

1999;34:359-363.

Hawkins RA, Mazziotta JC, Phelps ME. Wilson's disease studied with FDG and

positron emission tomography. Neurology. 1987;37(11):1707-1711.

Hedera P, Brewer GJ, Fink JK. White matter changes in Wilson disease. Arch

Neurol. 2002;59(5):866-867.

Hesse S, Barthel H, Hermann W, Murai T, Kluge R, Wagner A, et al. Regional

serotonin transporter availability and depression are correlated in Wilson's

disease. J Neural Transm. 2003;110(8):923-933.

Hester RL, Kinsella GJ, Ong B. Effect of age on forward and backward span tasks. J

Int Neuropsychol Soc. 2004;10(4):475-481.

Hindmarch I, Shillingford J, Shillingford C. The effects of sertraline on psychomotor

performance in elderly volunteers. J Clin Psychiatry. 1990;51Suppl B:34-36.

Hoogenraad TU. Paradigm shift in treatment of Wilson's disease: zinc therapy now

treatment of choice. Brain Dev. 2006;28(3):141-146.

Hooper H. The Hooper Visual Organization Test Manual. Los Angeles: Western

Psychological Services, 1958.

Huang CC, Chu NS, Yen TC, Wai YY, Lu CS. Dopamine transporter binding in

Wilson's disease. Can J Neurol Sci. 2003;30(2):163-167.

Isaacs-Glaberman K, Medalia A, Scheinberg IH. Verbal recall and recognition

abilities in patients with Wilson's disease. Cortex. 1989;25(3):353-361.

Referências

130

Iwamoto K, Takahashi M, Nakamura Y, Kawamura Y, Ishihara R, Uchiyama Y, et

al. The effects of acute treatment with paroxetine, amitriptyline, and placebo on

driving performance and cognitive function in healthy Japanese subjects: a

double-blind crossover trial. Hum Psychopharmacol. 2008;23(5):399-407.

Jeon B, Kim JM, Jeong JM, Kim KM, Chang YS, Lee DS, et al. Dopamine

transporter imaging with [123I]-beta-CIT demonstrates presynaptic

nigrostriatal dopaminergic damage in Wilson's disease. J Neurol Neurosurg

Psychiatry. 1998;65(1):60-64.

Kaplan EF, Goldglass H, Weintraub S. The Boston Naming Test. 2a. ed.

Philadelphia: Lea & Febiger, 1983.

Kerr JS, Powell J, Hindmarch I. The effects of reboxetine and amitriptyline, with and

without alcohol on cognitive function and psychomotor performance. Br J Clin

Pharmacol. 1996;42(2):239-241.

King AD, Walshe JM, Kendall BE, Chinn RJ, Paley MN, Wilkinson ID, et al.

Cranial MR imaging in Wilson's disease. AJR Am J Roentgenol.

1996;167(6):1579-1584.

Knegtering H, Eijck M, Huijsman A. Effects of antidepressants on cognitive

functioning of elderly patients. A review. Drugs Aging. 1994;5(3):192-199.

Kozic D, Svetel M, Petrovic B, Dragasevic N, Semnic R, Kostic VS. MR imaging of

the brain in patients with hepatic form of Wilson's disease. Eur J Neurol.

2003;10(5):587-592.

Lai CH, Tseng HF. Population-based epidemiologic study of Wilson's disease in

Taiwan. Eur J Neurol. 2010;17(6):830-833.

Lang C, Muller D, Claus D, Druschky KF. Neuropsychological findings in treated

Wilson's disease. Acta Neurol Scand. 1990;81(1):75-81.

Referências

131

Larnaout A, Ammar N, Mourad Z, Naji S, Hentati F. Wilson's disease: appreciable

improvement of sub-cortical white matter abnormalities after copper chelating

treatment: five years follow-up. Neuropediatrics. 2008;39(3):176-178.

Larsson MU, Almkvist O, Luszcz MA, Wahlin TB. Phonemic fluency deficits in

asymptomatic gene carriers for Huntington's disease. Neuropsychology.

2008;22(5):596-605.

Lawler GA, Pennock JM, Steiner RE, Jenkins WJ, Sherlock S, Young IR. Nuclear

magnetic resonance (NMR) imaging in Wilson disease. J Comput Assist

Tomogr. 1983;7(1):1-8.

Lima CF, Meireles LP, Fonseca R, Castro SL, Garrett C. The Frontal Assessment

Battery (FAB) in Parkinson's disease and correlations with formal measures of

executive functioning. J Neurol. 2008;255(11):1756-1761.

Littman E, Medalia A, Senior G, Scheinberg IH. Rate of information processing in

patients with Wilson's disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1995;7(1):68-

71.

Loudianos G, Gitlin JD. Wilson's disease. Semin Liver Dis. 2000;20(3):353-364.

Lucato LT. Avaliação comparativa entre as imagens convencionais de ressonância

magnética e espectroscopia de pósitron na doença de Wilson [tese]. São Paulo:

Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, 2003.

Lucato LT, Otaduy MC, Barbosa ER, Machado AA, McKinney A, Bacheschi LA, et

al. Proton MR spectroscopy in Wilson disease: analysis of 36 cases. AJNR Am

J Neuroradiol. 2005;26(5):1066-1071.

Machado A, Chien HF, Deguti MM, Cancado E, Azevedo RS, Scaff M, et al.

Neurological manifestations in Wilson's disease: Report of 119 cases. Mov

Disord. 2006;21(12):2192-2196.

Referências

132

Machado AA, Deguti MM, Genschel J, Cancado EL, Bochow B, Schmidt H, et al.

(2008). Neurological manifestations and ATP7B mutations in Wilson's disease.

Parkinsonism Relat Disord. 2008;14(3):246-249.

Magalhães AC, Caramelli P, Menezes JR, Lo LS, Bacheschi LA, Barbosa ER, et al.

Wilson's disease: MRI with clinical correlation. Neuroradiology.

1994;36(2):97-100.

Matsuura T, Sasaki H, Tashiro K. Atypical MR findings in Wilson's disease:

pronounced lesions in the dentate nucleus causing tremor. J Neurol Neurosurg

Psychiatry. 1998; 64(2):161.

Mattis S. Mental status examination for organic mental syndrome in the elderly

patients. In: Geriatric phychiatry. New York: Grune & Stratton, 1976.

McCrea M, Cordoba J, Vessey G, Blei AT, Randolph C. Neuropsychological

characterization and detection of subclinical hepatic encephalopathy. Arch

Neurol. 1996;53(8):758-763.

McKeith IG, Dickson DW, Lowe J, Emre M, O'Brien JT, Feldman H, et al.

Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies: third report of the

DLB Consortium. Neurology. 2005;65(12):1863-1872.

Medalia A. Cognitive impairment in Wilson's disease. J Neuropsychiatry Clin

Neurosci. 1992;4(3):349-350.

Medalia A, Isaacs-Glaberman K, Scheinberg IH. Neuropsychological impairment in

Wilson's disease. Arch Neurol. 1988;45(5):502-504.

Medalia A, Scheinberg IH. Intellectual functioning in treated Wilson's disease. Ann

Neurol. 1991;29(5):573-574.

Referências

133

Meenakshi-Sundaram S, Mahadevan A, Taly AB, Arunodaya GR, Swamy HS,

Shankar SK. Wilson's disease: a clinico-neuropathological autopsy study. J

Clin Neurosci. 2008;15(4):409-417.

Mochizuki H, Kamakura K, Masaki T, Okano M, Nagata N, Inui A, et al. Atypical

MRI features of Wilson's disease: high signal in globus pallidus on T1-

weighted images. Neuroradiology, 1997;39(3):171-174.

Molloy SA, Rowan EN, O'Brien JT, McKeith IG, Wesnes K, Burn DJ. Effect of

levodopa on cognitive function in Parkinson's disease with and without

dementia and dementia with Lewy bodies. J Neurol Neurosurg Psychiatry.

2006;77(12):1323-1328.

Morris JC, Heyman A, Mohs RC, Hughes JP, van BG, Fillenbaum G, et al. The

Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Disease (CERAD). Part I.

Clinical and neuropsychological assessment of Alzheimer's disease. Neurology.

1989;39(9):1159-1165.

Nitrini R, Caramelli P, Herrera JE, Porto CS, Charchat-Fichman H, Carthery MT, et

al. Performance of illiterate and literate nondemented elderly subjects in two

tests of long-term memory. J Int Neuropsychol Soc. 2004;10(4):634-638.

Nitrini R, Lefevre BH, Mathias SC, Caramelli P, Carrilho PE, Sauaia N, et al.

Neuropsychological tests of simple application for diagnosing dementia. Arq

Neuropsiquiatr. 1994;52(4):457-465.

Nóbrega E, Nieto A, Barroso J, Montón F. Differential impairment in semantic,

phonemic, and action fluency performance in Friedreich's ataxia: possible

evidence of prefrontal dysfunction. J Int Neuropsychol Soc. 2007;13(6):944-

952.

Referências

134

Nyhus E, Barcelo F. The Wisconsin Card Sorting Test and the cognitive assessment

of prefrontal executive functions: a critical update. Brain Cogn.

2009;71(3):437-451.

Oder W, Brucke T, Kollegger H, Spatt J, Asenbaum S, Deecke L. Dopamine D2

receptor binding is reduced in Wilson's disease: correlation of neurological

deficits with striatal 123I-iodobenzamide binding. J Neural Transm.

1996;103(8-9):1093-1103.

Oder W, Grimm G, Kollegger H, Ferenci P, Schneider B, Deecke L. Neurological

and neuropsychiatric spectrum of Wilson's disease: a prospective study of 45

cases. J Neurol. 1991;238(5):281-287.

Oder W, Prayer L, Grimm G, Spatt J, Ferenci P, Kollegger H, et al. Wilson's disease:

evidence of subgroups derived from clinical findings and brain lesions.

Neurology, 1993;43(1):120-124.

Oertel WH, Tatsch K, Schwarz J, Kraft E, Trenkwalder C, Scherer J, et al. Decrease

of D2 receptors indicated by 123I-iodobenzamide single-photon emission

computed tomography relates to neurological deficit in treated Wilson's

disease. Ann Neurol. 1992;32(6):743-748.

Petrukhin K, Fischer SG, Pirastu M, Tanzi RE, Chernov I, Devoto M, et al. Mapping,

cloning and genetic characterization of the region containing the Wilson

disease gene. Nat Genet. 1993;5(4):338-343.

Pfeffer RI, Kurosaki TT, Harrah Jr CH, Chance JM, Filos S. Measurement of

functional activities in older adults in the community. J Gerontol.

1982;37(3):323-329.

Piga M, Murru A, Satta L, Serra A, Sias A, Loi G, et al. Brain MRI and SPECT in

the diagnosis of early neurological involvement in Wilson's disease. Eur J Nucl

Med Mol Imaging. 2008;35(4):716-724.

Referências

135

Portala K, Levander S, Westermark K, Ekselius L, von KL. Pattern of

neuropsychological deficits in patients with treated Wilson's disease. Eur Arch

Psychiatry Clin Neurosci. 2001;251(6):262-268.

Porto CS, Fichman HC, Caramelli P, Bahia VS, Nitrini R. Brazilian version of the

Mattis dementia rating scale: diagnosis of mild dementia in Alzheimer's

disease. Arq Neuropsiquiatr. 2003;61(2B):339-345.

Prashanth LK, Taly AB, Sinha S, Ravishankar S, Arunodaya GR, Vasudev MK, et

al. Prognostic factors in patients presenting with severe neurological forms of

Wilson's disease. QJM. 2005;98(8):557-563.

Prayer L, Wimberger D, Kramer J, Grimm G, Oder W, Imhof H. Cranial MRI in

Wilson's disease. Neuroradiology. 1990;32(3):211-214.

Rascovsky K, Salmon DP, Hansen LA, Thal LJ, Galasko D. Disparate letter and

semantic category fluency deficits in autopsy-confirmed frontotemporal

dementia and Alzheimer's disease. Neuropsychology. 2007;21(1):20-30.

Rathbun JK. Neuropsychological aspects of Wilson's disease. Int J Neurosci.

1996;85(3-4):221-229.

Reilly M, Daly L, Hutchinson M. An epidemiological study of Wilson's disease in

the Republic of Ireland. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1993;56(3):298-300.

Riley D, Wiznitzer M, Schwartz S, Zinn AB. A 13-year-old boy with cognitive

impairment, retinoblastoma, and Wilson disease. Neurology, 2001;57(1):141-

143.

Roh JK, Lee TG, Wie BA, Lee SB, Park SH, Chang KH. Initial and follow-up brain

MRI findings and correlation with the clinical course in Wilson's disease.

Neurology, 1994;44(6):1064-1068.

Referências

136

Ross BD, Jacobson S, Villamil F, Korula J, Kreis R, Ernst T, et al. Subclinical

hepatic encephalopathy: proton MR spectroscopic abnormalities. Radiology,

1994;193(2):457-463.

Rosselli M, Lorenzana P, Rosselli A, Vergara I. Wilson's disease, a reversible

dementia: case report. J Clin Exp Neuropsychol. 1987;9(4):399-406.

Rudkin TM, Arnold DL. Proton magnetic resonance spectroscopy for the diagnosis

and management of cerebral disorders. Arch Neurol. 1999;56(8):919-926.

Saatci I, Topcu M, Baltaoglu FF, Kose G, Yalaz K, Renda Y, et al. Cranial MR

findings in Wilson's disease. Acta Radiol. 1997;38(2):250-258.

Salinsky MC, Spencer DC, Oken BS, Storzbach D. Effects of oxcarbazepine and

phenytoin on the EEG and cognition in healthy volunteers. Epilepsy Behav.

2004;5(6):894-902.

Scheinberg IH, Sternlieb I. Wilson's disease. Philadelphia: Saunders, 1984.

Scheinberg IH, Sternlieb I, Walshe JM. Wilson's disease and Kayser-Fleischer rings.

Ann Neurol. 1986;19(6):613-614.

Schlaug G, Hefter H, Engelbrecht V, Kuwert T, Arnold S, Stocklin G, et al.

Neurological impairment and recovery in Wilson's disease: evidence from PET

and MRI. J Neurol Sci. 1996;136(1-2):129-139.

Schmahmann JD, Sherman JC. The cerebellar cognitive affective syndrome. Brain.

1998;121( Pt 4):561-579.

Seniow J, Bak T, Gajda J, Poniatowska R, Czlonkowska A. Cognitive functioning in

neurologically symptomatic and asymptomatic forms of Wilson's disease. Mov

Disord. 2002;17(5):1077-1083.

Referências

137

Sinha S, Christopher R, Arunodaya GR, Prashanth LK, Gopinath G, Swamy HS, et

al. Is low serum tocopherol in Wilson's disease a significant symptom? J

Neurol Sci. 2005;228(2):121-123.

Sinha S, Jha DK, Sinha KK. Wilson's disease in Eastern India. J Assoc Physicians

India. 2001;49:881-884.

Sinha S, Taly AB, Prashanth LK, Ravishankar S, Arunodaya GR, Vasudev MK.

Sequential MRI changes in Wilson's disease with de-coppering therapy: a study

of 50 patients. Br J Radiol. 2007;80(957):744-749.

Sinha S, Taly AB, Ravishankar S, Prashanth LK, Vasudev MK. Central pontine

signal changes in Wilson's disease: distinct MRI morphology and sequential

changes with de-coppering therapy. J Neuroimaging. 2007;17(4):286-291.

Sinha S, Taly AB, Ravishankar S, Prashanth LK, Vasudev MK. Wilson's disease:

(31)P and (1)H MR spectroscopy and clinical correlation. Neuroradiology.

2010.

Sinha S, Taly AB, Ravishankar S, Prashanth LK, Venugopal KS, Arunodaya GR, et

al. Wilson's disease: cranial MRI observations and clinical correlation.

Neuroradiology. 2006;48(9):613-621.

Snow BJ, Bhatt M, Martin WR, Li D, Calne DB. The nigrostriatal dopaminergic

pathway in Wilson's disease studied with positron emission tomography. J

Neurol Neurosurg Psychiatry. 1991;54(1):12-17.

Spreen O, Strauss E. Executive Function. In: A compendium of neuropsychological

test. 2a. ed. New York: Oxford University, 1998.

Referências

138

Starosta-Rubinstein S, Young AB, Kluin K, Hill G, Aisen AM, Gabrielsen T, et al.

Clinical assessment of 31 patients with Wilson's disease. Correlations with

structural changes on magnetic resonance imaging. Arch Neurol.

1987;44(4):365-370.

Stracciari A, Tempestini A, Borghi A, Guarino M. Effect of liver transplantation on

neurological manifestations in Wilson disease. Arch Neurol. 2000;57(3):384-

386.

Strecker K, Schneider JP, Barthel H, Hermann W, Wegner F, Wagner A, et al.

Profound midbrain atrophy in patients with Wilson's disease and neurological

symptoms? J Neurol. 2006;253(8):1024-1029.

Stroop J. Studies of interference in serial verbal reactions. J Exp Psychol.

1935;18:643.

Sunderland T, Hill JL, Mellow AM, Lawlor BA, Gundersheimer J, Newhouse PA, et

al. Clock drawing in Alzheimer's disease. A novel measure of dementia

severity. J Am Geriatr Soc. 1989;37(8):725-729.

Svetel M, Potrebic A, Pekmezovic T, Tomic A, Kresojevic N, Jesic R, et al.

Neuropsychiatric aspects of treated Wilson's disease. Parkinsonism Relat

Disord. 2009;15(10):772-775.

Tailarach J, Tournoux P. Co-planar stereotaxic atlas of human brain. New York:

Thieme Medical Publishers, Inc, 1988.

Taly AB, Meenakshi-Sundaram S, Sinha S, Swamy HS, Arunodaya GR. Wilson

disease: description of 282 patients evaluated over 3 decades. Medicine

(Baltimore). 2007;86(2):112-121.

Referências

139

Tanzi RE, Petrukhin K, Chernov I, Pellequer JL, Wasco W, Ross B, et al. The

Wilson disease gene is a copper transporting ATPase with homology to the

Menkes disease gene. Nat Genet. 1993;5(4):344-350.

Tarnacka B, Szeszkowski W, Golebiowski M, Czlonkowska A. MR spectroscopy in

monitoring the treatment of Wilson's disease patients. Mov Disord.

2008;23(11):1560-1566.

Teive HAG, Arruda WO. Cognitive dysfunction in Spinocerebellar ataxia. Dementia

& Neuropsychologia. 2009;3:180-187.

Van Wassenaer-van Hall HN, Van Den Heuvel AG, Algra A, Hoogenraad TU, Mali

WP. Wilson disease: findings at MR imaging and CT of the brain with clinical

correlation. Radiology. 1996;198(2):531-536.

Verdelho A, Madureira S, Moleiro C, Ferro JM, Santos CO, Erkinjuntti T, et al.

White matter changes and diabetes predict cognitive decline in the elderly: the

LADIS study. Neurology. 2010;75(2):160-167.

Verma A, Singh NN, Misra S. Early white matter changes in Wilson disease. J Assoc

Physicians India. 2004;52:578-579.

Walshe JM. History of Wilson's disease: 1912 to 2000. Movement Disorders.

2006;21(2):142-147.

Walshe JM, Yealland M. Wilson's disease: the problem of delayed diagnosis. J

Neurol Neurosurg Psychiatry. 1992;55(8):692-696.

Wang P, Hu P, Yue DC, Liang H, Xu JH. The clinical value of Tc-99m TRODAT-1

SPECT for evaluating disease severity in young patients with symptomatic and

asymptomatic Wilson disease. Clin Nucl Med. 2007;32(11):844-849.

Warren CB, Broughton PM. Wilson's disease. Arch Dis Child. 1962;37:242-252.

Referências

140

Watanabe N, Seto H, Shimizu M, Kageyama M, Morijiri M, Nomura K, et al. Brain

SPECT in Wilson's disease. Clin Nucl Med. 1995;20(11):1029-1030.

Wechsler D. Wechsler Adult Intelligence Scale-III. New York: Psychological

Corporation, 1991.

Wen HM, Mok VC, Fan YH, Lam WW, Tang WK, Wong A, et al. Effect of white

matter changes on cognitive impairment in patients with lacunar infarcts.

Stroke, 2004;35(8):1826-1830.

Wesnes KA, Edgar C, Dean ADP, Wroe SJ. The cognitive and psychomotor effects

of remacemide and carbamazepine in newly diagnosed epilepsy. Epilepsy &

Behavior. 2009;14(3):522-528.

Williams FJ, Walshe JM. Wilson's disease. An analysis of the cranial computerized

tomographic appearances found in 60 patients and the changes in response to

treatment with chelating agents. Brain. 1981;104(Pt 4):735-752.

Wilson SAK. Progressive lenticular degeneration: a familial nervous disease

associated with cirrhosis of the liver. Brain. 1912;34(4):295-507.

Wu JC, Huang CC, Jeng LB, Chu NS. Correlation of neurological manifestations and

MR images in a patient with Wilson's disease after liver transplantation. Acta

Neurol Scand. 2000;102(2):135-139.

Xiong Y, Mok V, Wong A, Chen X, Chu WC, Fan Y, Soo Y, Wong KS. The age-

related white matter changes scale correlates with cognitive impairment. Eur J

Neurol. 2010 May.

Xu P, Lu ZL, Wang X, Dosher B, Zhou J, Zhang D, et al. Category and perceptual

learning in subjects with treated Wilson's disease. PLoS One. 2010;5(3):e9635.

Referências

141

Yamaguchi Y, Heiny ME, Gitlin JD. Isolation and characterization of a human liver

cDNA as a candidate gene for Wilson disease. Biochem Biophys Res Commun.

1993;197(1):271-277.

Yamamoto M, Iwasa M, Matsumara K, Nakagawa Y, Fujita N, Kobayashi Y, et al.

Improvement of regional cerebral blood flow after oral intake of branched-

chain amino acids in patients with cirrhosis. World J Gastroenterol.

2005;11:6792-6799.

avaliação neuropsicológica de pacientes com doença de ... · discussões no grupo de neurologia...

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