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Maria da Salete Fonseca dos Santos Lundgren

AVALIAÇÃO SEMANAL DOS EFEITOS DA RADIOTERAPIA EXTERNA CONVENCIONAL PELA CONTAGEM DOS LEUCÓCITOS E PLAQUETAS DE PACIENTES PORTADORES DE CÂNCER NAS ÁREAS DE CABEÇA E PESCOÇO, TÓRAX E PELVE

RECIFE - 2006

Dissertação apresentada à Universidade de Pernambuco - Faculdade de Ciências Médicas e Instituto de Ciências Biológicas, para obtenção de Título de Mestre em Ciências Médicas

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2

MARIA DA SALETE FONSECA DOS SANTOS LUNDGREN


RECIFE – 2006

Dissertação apresentada à Universidade de Pernambuco- Faculdade de Ciências Médicas e Instituto de CiênciasBiológicas, para obtenção de Título de Mestre emCiências Médicas Orientadora: Profª Drª. Maria do Socorro de Mendonça Cavalcanti Co-Orientador: Prof.Dr. Divaldo de Almeida Sampaio

3

Dados Internacionais de Catalogação-na-Publicação (CIP) Universidade de Pernambuco - Recife

L962a Lundgren,Maria da Salete Fonseca dos Santos Avaliação semanal dos efeitos da radioterapia externa convencional pela contagem dos leucócitos e plaquetas de pacientes portadores de câncer nas áreas de cabeça e pescoço, tórax e pelve / Maria da Salete Fonseca dos Santos Lundgren - Recife: Universidade de Pernambuco; Faculdade de Ciências Médicas; Instituto de Ciências Biológicas, 2006. Xii, 42f. : il. Orientador: Profa.Dra.Maria do Socorro de Mendonça Cavalcanti Co-orientador: Dr.Divaldo de Almeida Sampaio Dissertação (mestrado ciências médicas) – Universidade de Pernambuco, Mestrado em Ciências Médicas, 2006. Título em ingles: Weekly monitoring of the standard external beam radiation effects by peripheral blood cells count of head neck, thorax and pelvis cancer patients 1.Leucograma 2.Hemograma 3.Radioterapia 4.Toxicidade radiológica 5. Ciências Médicas – Dissertação I.Cavalcanti, Maria do Socorro Mendonça (orient.) II. Sampaio, Divaldo de Almeida (Co-orient.) III. Universidade de Pernambuco, Mestrado em Ciências Médicas IV. Título CDU 616.151:615.849

4

UNIVERSIDADE DE PERNAMBUCO FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS

INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS

Coordenador do Curso de Pós-graduação: Profa.Dra.Leila Maria Moreira Beltrão Pereira

iii

5



Presidente da banca: Prof.Dr. Raul Melo

BANCA EXAMIINADORA

Prof. Dr Raul Melo Prof. Dra. Zulma Medeiros Prof.Dra. Helen Khoury

Aprovada em: 22 de novembro de 2006

iv

6

Dedicatória

Ao meu esposo Fernando e ao meu filho George, pela convivência, unindo amor, amizade, e cumplicidade.


v

7

Agradecimentos

À Dra. Maria Ivonete Figueiredo Wanderley, hematologista do Hospital Universitário Oswaldo Cruz pela contribuição científica.


vi

8

Sumário

Dedicatória -------------------------------------------------------------------- v Agradecimentos ------------------------------------------------------------- vi Listas --------------------------------------------------------------------------- viii Resumo ------------------------------------------------------------------------ xii 1 INTRODUÇÃO ------------------------------------------------------------ 1 1.1 Pergunta condutora ---------------------------------------------------- 2 1.2 Justificativa --------------------------------------------------------------- 2 1.3 Objetivos ------------------------------------------------------------------ 3 1.3.1 Objetivo geral --------------------------------------------------------- 3 1.3.2 Objetivo específico -------------------------------------------------- 3 2 REVISÃO DA LITERATURA ------------------------------------------- 4 3 MÉTODOS ----------------------------------------------------------------- 11 3.1 Desenho do estudo ---------------------------------------------------- 11 3.2 População do estudo -------------------------------------------------- 11 3.3 Critérios de inclusão --------------------------------------------------- 11 3.4 Critérios de exclusão -------------------------------------------------- 11 3.5 Protocolo de Radioterapia ------------------------------------------- 12 3.6 Coleta de sangue e leucograma----------------------------------- 12 3.6.1 Coleta de sangue --------------------------------------------------- 12 3.6.2 Leucograma e contagem de Plaquetas ------------------------ 13 3.7 Acompanhamento clínico -------------------------------------------- 13 3.8 Análise Estatística ------------------------------------------------------ 14 3.9 Aspectos Éticos --------------------------------------------------------- 14 4 RESULTADOS ------------------------------------------------------------ 15 5 DISCUSSÃO --------------------------------------------------------------- 37 6 CONCLUSÃO -------------------------------------------------------------- 41 7 ANEXOS -------------------------------------------------------------------- 42 8 REFERÊNCIAS ----------------------------------------------------------- 43 Abstract Bibliografia Consultada

vii

9

Lista de figuras

Figura 1.

Diferenciação das células hematopoiéticas ------------------------------------

7

Figura 2. Variação das médias geométricas do número de leucócitos totais, em relação ao tempo de tratamento (semanas) ----------------------------------- 18

Figura 3. Variação das médias geométricas do número de leucócitos totais de acordo com a área tratada em relação ao tempo de tratamento (semanas) ------------------------------------------------------------------------------

19

Figura 4. Variação das médias geométricas do número de neutrófilos, em relação ao tempo de tratamento (semanas) ----------------------------------- 21

Figura 5. Variação das médias geométricas do número de neutrófilos de acordo com a área tratada em relação ao tempo de tratamento (semanas) ---- 22

Figura 6. Variação das médias geométricas do número de eosinófilos, durante o tempo de tratamento (semanas) -------------------------------------------------- 24

Figura 7. Variação das médias geométricas do número de linfócitos, em relação ao tempo de tratamento (semanas) ---------------------------------------------- 26

Figura 8. Variação das médias geométricas do número de linfócitos, de acordo com a área tratada em relação ao tempo de tratamento (semanas) ---- 27

Figura 9. Variação das médias geométricas do número de monócitos durante o tempo de tratamento (semanas) -------------------------------------------------- 29

Figura 10. Variação das médias geométricas do número de plaquetas durante o tempo de tratamento (semanas) -------------------------------------------------- 31

viii

10

Lista de tabelas

Tabela 1.

Distribuição dos pacientes por faixa etária, sexo e área tratada ---

15

Tabela 2. Variação absoluta e relativa das médias geométricas da contagem dos leucócitos totais, neutrófilos, eosinófilos, linfócitos, monócitos e plaquetas, antes e durante o tratamento, com radioterapia externa convencional -----------------------------------------

16

Tabela 3. Médias geométricas do número de leucócitos totais durante o tratamento, levando em consideração o sexo, a idade e a área tratada -----------------------------------------------------------------------------

17

Tabela 4. Estimativas e testes de Wald dos parâmetros do modelo linear para dados longitudinais ajustado ao logaritmo do número de leucócitos totais -----------------------------------------------------------------

18

Tabela 5. Médias geométricas do número de neutrófilos durante o tratamento, levando em consideração o sexo, a idade e a área tratada -----------------------------------------------------------------------------

20

Tabela 6. Estimativas e testes de Wald dos parâmetros do modelo de regressão para dados longitudinais ajustado ao logaritmo do número de neutrófilos ---------------------------------------------------------

21

Tabela 7. Médias geométricas do número de eosinófilos durante o tratamento levando-se em consideração o sexo, a idade e a área tratada -----------------------------------------------------------------------------

23

Tabela 8. Estimativas e testes de Wald dos parâmetros do modelo de regressão para dados longitudinais, ajustado ao logaritmo do número de eosinófilos ---------------------------------------------------------

24

Tabela 9. Médias geométricas do número de linfócitos durante o tratamento, levando-se em consideração o sexo, a idade e a área tratada ----------------------------------------------------------------------

25

i x

11

Tabela 10. Estimativas e testes de Wald dos parâmetros de um modelo de

regres são para dados longitudinais ajustado ao logaritmo do

número de linfócitos ----------------------------------------------------------

26

Tabela 11. Médias geométricas do número de monócitos ao longo do

tempo de tratamento, levando em consideração o sexo, a faixa

etária e a área tratada -------------------------------------------------------

28

Tabela 12. Estimativas e testes de Wald dos parâmetros do modelo de

regressão para dados longitudinais ajustado ao logaritmo do

número de monócitos --------------------------------------------------------

29

Tabela 13. Médias geométricas do número de plaquetas ao longo do tempo

de tratamento, levando em consideração o sexo, a idade e a

área tratada --------------------------------------------------------------------

30

Tabela 14. Estimativas e testes de Wald dos parâmetros do modelo linear

para dados longitudinais ajustado ao logaritmo do número de

plaquetas ------------------------------------------------------------------------

31

x

12

Resumo O presente estudo tem como objetivo avaliar a necessidade de monitorização semanal pela contagem de leucócitos e plaquetas, dos pacientes portadores de câncer, das áreas de cabeça e pescoço, tórax e pelve, submetidos à radioterapia externa convencional. Participaram do estudo, 101 pacientes adultos, portadores de câncer das áreas de cabeça e pescoço (11), tórax (35) e pelve (55), submetidos à radioterapia externa convencional, avaliados semanalmente com a realização de leucograma e contagem de plaquetas, comparando-se as contagens das células sanguíneas antes do início do tratamento com as obtidas nas semanas ao longo do tempo de tratamento, área tratada, sexo e faixa etária. A maior queda das médias geométricas dos leucócitos e plaquetas ocorreu na quarta semana de tratamento, onde os linfócitos, leucócitos totais, neutrófilos, monócitos e plaquetas apresentaram uma diminuição de 53,5%, 26,8%, 19,4%, 22,2% e 14,6% respectivamente quando comparado aos valores relativos antes do início do tratamento. Durante o tratamento as médias geométricas da área tratada pelve, foram estatisticamente menores do que as das áreas de tórax e cabeça e pescoço. Os linfócitos foram as células mais sensíveis à irradiação. Não houve alteração da contagem de leucócitos e plaquetas relacionadas ao sexo ou faixa etária dos pacientes. A partir dos resultados obtidos não parece ser necessária a contagem semanal de leucócitos e plaquetas para pacientes submetidos à radioterapia externa convencional em campos localizados. Leucograma, Hemograma completo, Radioterapia externa, Toxicidade radioterápica.

xi

13

1 INTRODUÇÃO

Estudos têm demonstrado que a irradiação de corpo inteiro, em seres humanos

e em outros animais, leva a uma diminuição na contagem de leucócitos, eritrócitos e

plaquetas e que a contagem destas células pode permanecer baixa até anos depois da

irradiação (1,2).

Experimentos com cães foram realizados, empregando a irradiação de corpo

inteiro, foi observado um considerável grau de tolerância dos eritrócitos, a irradiação,

quando comparados com os granulócitos e plaquetas. O menor efeito da radiação

observado nas concentrações de hematócrito e hemoglobina, no sangue periférico, é

devido a uma grande capacidade compensatória na população de eritrócitos circulantes

maduros que é resultante do aumento da capacidade proliferativa sobre a demanda (3,4,5).

Pesquisas foram realizadas empregando a radioterapia externa convencional,

em campos estendidos ou em campos localizados, constatou-se que dentre os

granulócitos, os monócitos parecem ser os leucócitos mais resistentes no sangue

periférico, mostrando uma definitiva tendência à recuperação, durante a radioterapia (6,7). A seqüência de alterações no sistema hematopoiético, que ocorre durante e depois

da irradiação externa convencional, abrangendo área localizada da medula óssea, é

semelhante às alterações que ocorrem durante a irradiação de toda a medula.

Entretanto as modificações não acontecem de imediato, podendo surgir em semanas

ou até meses depois da radioterapia (8,9). No caso da radioterapia localizada, o exame

do material medular retirado da área irradiada, não espelha o estado de toda a medula

óssea do paciente e o aparente dano, para uma parte da função medular, não parece

ser importante no seu quadro hematológico. Alguns estudos mostraram que a

contagem das células do sangue periférico permanecia dentro dos limites normais, no

momento da hipoplasia medular localizada (1,2,12). Desse modo, após a radioterapia, a

regeneração medular, depende não apenas da dose absorvida, como também da

quantidade de tecido hematopoiético irradiado. Há poucos relatos, na literatura, sobre

os efeitos hematológicos quando se utiliza campo pequeno de irradiação, que são

comumente usados para o tratamento de câncer localizado (48). Os achados de

diminuição na contagem das células do sangue periférico, durante a radioterapia

14

externa convencional, parecem ser discretos e a probabilidade de contagem muita

baixa com valores clinicamente significativos foi extremamente pequena (13,14). Como

resultado da sensibilidade do sistema hematopoiético, baseado nos estudos com

irradiação de corpo inteiro, a solicitação semanal da contagem das células do sangue

periférico, se tornou uma rotina para os pacientes que estão sendo submetidos à

radioterapia.

1.1 Pergunta Condutora

Será necessária a realização semanal de leucograma e contagem de plaquetas,

em pacientes com câncer nas áreas de cabeça e pescoço, tórax e pelve submetidos à

radioterapia externa convencional?

1.2 Justificativa

O presente trabalho se justifica, uma vez que a literatura é escassa em

evidenciar clinicamente a necessidade de avaliação semanal dos efeitos da

radioterapia externa convencional, pela contagem de leucócitos e plaquetas. Por

ocasionar aumento do custo total do tratamento. Por obrigar os pacientes a realizarem

punção venosa periódica, para retirada de amostras de sangue. E por causar um

transtorno para os mesmos, que além de comparecerem diariamente à clínica de

radioterapia, para o tratamento, tem que se deslocar também, para o laboratório uma

vez por semana.

15

1.3 Objetivos

1.3.1 Objetivo Geral

Monitorizar os efeitos da radioterapia externa convencional pela contagem

semanal dos leucócitos e plaquetas, de pacientes portadores de câncer nas áreas de

cabeça e pescoço, tórax e pelve.

1.3.2 Objetivos Específicos

1. Descrever a contagem de leucócitos do sangue de pacientes portadores de

câncer das áreas de cabeça e pescoço, tórax e pelve, submetidos à radioterapia

externa convencional durante cinco semanas.

2. Verificar se a contagem de plaquetas do sangue de pacientes portadores de

câncer das áreas de cabeça e pescoço, tórax e pelve, apresenta variação quando

submetidos à radioterapia externa convencional durante cinco semanas.

3. Analisar se a contagem de leucócitos e plaquetas do sangue de pacientes

portadores de câncer das áreas de cabeça e pescoço, tórax e pelve, apresentam

variação em relação à faixa etária, sexo e área tratada, quando submetidos à

radioterapia externa convencional durante cinco semanas.

16

2 REVISÃO DA LITERATURA

2.1 Radioterapia

A radioterapia é o tratamento pelas radiações ionizantes, que teve origem em

1895, com a descoberta dos raios X, por Roentgen, e da radioatividade natural, por

Becquerel, no ano seguinte. Tem papel fundamental no controle local do câncer, e

estima-se que 60 % dos pacientes com esta afecção necessitam de radioterapia

curativa ou paliativa, durante o curso da doença (15). Nessa modalidade de tratamento,

podemos empregar as radiações corpusculares, que são partículas subatômicas

(elétrons, prótons, nêutrons, alfas, betas), e as radiações eletromagnéticas, que

possuem oscilações elétricas e magnéticas (raios X e raios Ύ). A radiação corpuscular

tem massa e possui pouca penetrabilidade no tecido humano, enquanto a radiação

eletromagnética é uma onda elétrica e magnética e apresenta grande poder de

penetrabilidade (16,17). O efeito biológico das radiações é devido principalmente a danos

ao DNA, ocorrendo de forma direta ou indireta. Na forma direta, a partícula resultante

da absorção da radiação interage diretamente com a molécula de DNA, modificando

sua estrutura, sendo o que acontece com as radiações corpusculares. Na forma

indireta, ocorre uma interação da partícula com moléculas de água, resultando em

radicais livres, que provocarão o dano ao DNA. Esta é a principal ação, para as

radiações eletromagnéticas. A resposta da célula, à radiação, está diretamente ligada a

sua sensibilidade, e é dependente do ciclo celular, oxigenação, capacidade de reparo

do DNA e tempo de duplicação celular. Tais características são intrínsecas de cada

população celular, por isso, as respostas dos diferentes tecidos, normais ou tumorais,

podem ser tão distintas entre si (15).

No planejamento radioterápico, levamos em consideração a distância da fonte

de radiação, o esquema de fracionamento de dose da radiação e a área de tratamento.

A fonte de radiação pode estar em contato com o paciente, ou pode haver

alguma distância entre esta e a pele do paciente, que é chamada de distância

foco-pele. Em relação a esta distância, a radioterapia é dividida em dois grupos:

Teleterapia ou radioterapia externa quando essa distância é maior que 5 centímetros, e

17

braquiterapia ou radioterapia interna quando a distância é mínima ou inexistente. Na

teleterapia utilizamos os seguintes aparelhos: Aparelho de Cobalto, trabalhando com

distância foco-pele de 80 centímetros, e Acelerador Linear, onde é utilizada uma

distância foco-pele de 100 centímetros. A braquiterapia emprega moldes de superfícies

e cavidades, e implantes de material radioativo dentro dos tecidos, através de

sementes, fios ou agulhas (16, 17,18).

A escolha do melhor esquema de fracionamento de dose de radiação, para os

diferentes tumores, depende das características cinéticas das células. Essas

características são: reparo do dano subletal ou potencialmente letal, repopulação das

células, entre as frações, redistribuição destas, no ciclo celular e reoxigenação

observada depois de uma ou mais exposições à radiação, e ainda depende das

observações clínicas, como reações agudas da pele ou mucosas dos órgãos (19).

A administração da radiação na radioterapia pode ser realizada em uma única

dose, em casos bem selecionados, e em alvos precisamente localizados como tumores

cerebrais pequenos, onde se emprega uma dose única alta, ou de forma fracionada,

que é a realizada na maioria dos casos. Na forma fracionada, o uso considerado

padrão ou convencional, emprega frações diárias de 180 a 200 cGy (centigray é a

unidade que expressa a dose de radiação absorvida), cinco vezes por semana, durante

cinco a sete semanas, com uma dose total de 5000 a 7000 cGy (15,20). As outras formas

de fracionamento são denominadas fracionamentos alterados, e são:

hiperfracionamento, que utiliza 2 a 3 frações por dia, hipofracionamento, quando

emprega 1 fração por semana, por quinzena ou por mês, e fracionamento acelerado,

quando combina o aumento no número de frações e dose diária com a diminuição no

tempo total de tratamento (15).

A área de tratamento deve considerar vários compartimentos, que estão

relacionados ao tumor, ou seja: macroscópico, que é visível ou palpável,

microextensão, que é relacionado ao tecido vizinho, e a doença subclínica, que se

presume está presente, porém não é detectável, mesmo sob microscopia.

As áreas a serem tratadas, chamadas campos de tratamento, devem cobrir

adequadamente os três compartimentos descritos acima, além de adicionar uma

margem, para compensar as distorções geométricas, durante a exposição à radiação (19). Desta forma, o tratamento com irradiação, pode ser feito em áreas específicas

acometidas pelo tumor, que é chamada de radioterapia localizada, ou envolvendo todo

18

o corpo, sendo então denominada de radioterapia de corpo inteiro. A radioterapia

localizada é a forma mais comumente utilizada para o tratamento de câncer, na qual é

tratada a lesão primária e sua drenagem linfática. Sendo assim, são utilizados campos

de irradiação que cobrem uma área específica do corpo. Enquanto que na radioterapia

de corpo inteiro, utilizamos campos cobrindo todo o corpo, e é empregada no

tratamento das neoplasias hematológicas graves, como leucemias e linfomas, com a

finalidade de provocar aplasia medular, antes do transplante de medula óssea, ou de

células-tronco (21).

A Radioterapia externa realizada com fracionamento padrão ou convencional e

em campos localizados, utilizando áreas de tratamento, largura versus comprimento,

planejada de forma bidimensional, é chamada de radioterapia convencional,

diferentemente da radioterapia tridimensional que trata do volume da lesão,

reconstruído de forma tridimensional.

2.2 Sistema Hematopoiético

O sistema hematopoiético é composto pela medula óssea, baço, e nódulos

linfáticos. A medula óssea é o órgão central formador das células do sangue, e nela se

localizam as células pluripotentes que estão constantemente produzindo células

adultas para serem lançadas na corrente sanguínea. Apresenta uma estrutura

anatômica muito especial que permite a proliferação ou multiplicação celular e, ao

mesmo tempo, a diferenciação destas. Para que estes fatos ocorram, há necessidade

de um parênquima de sustentação para tais células, que deve ser muito rico em

sangue. Neste parênquima existem vasos sinusoidais numerosos, e vários tipos de

células denominadas, genericamente, de células estromais. Há também vasos maiores

de tipo venoso e arterial, fibrilas nervosas e fibras reticulares de permeio às trabéculas

de tecido ósseo esponjoso. Quando esse estroma medular está alterado, modifica-se

também a formação normal das células do sangue. Situada nos ossos esponjosos do

adulto: esterno, ossos ilíacos e costelas, que em conjunto formam um órgão com peso

aproximado de 1500 gramas. A distribuição da medula óssea no adulto é a seguinte:

Pelve-40%, Vértebras-28%, Crânio-Mandíbula-13%, Costelas-8%, Ossos longos-8% e

Esterno-2%. O volume total de medula óssea no adulto é de aproximadamente quatro

19

litros (22). A parte funcionante ou ativa, que é responsável pela hematopoiese, é muito

vascularizada, e tem cor vermelho-escura (medula óssea vermelha). A parte não ativa,

não funcionante ou inativa, vai se tornando amarela, rica em células gordurosas,

medula óssea amarela (23). As porções celulares do sangue compostas de eritrócitos,

leucócitos e plaquetas, constituem as três linhagens ou séries diferentes de células que

se originam de uma célula–mãe única, denominada de célula pluripotente, totipotente,

stem-cell ou células-tronco (21,23) (Figura 1).

Figura 1 – Diferenciação das células hematopoiéticas (23)

A série eritrocítica ou vermelha ocupa a parte central da medula óssea, a

granulocítica ou branca ocupa difusamente a medula óssea; e a megacariocítica ou

plaquetária, os sinusóides. As células do sangue periférico, geralmente refletem a

produção da medula óssea. Os eritrócitos ou hemácias são encarregados das trocas

gasosas entre os tecidos e o meio ambiente por meio da hemoglobina neles contida (22,24).

20

Os leucócitos ou glóbulos brancos compreendem os granulócitos, monócitos e

linfócitos. As células granulocíticas são elementos de defesa contra agentes externos,

tais como bactérias, fungos, parasitas e partículas inertes estranhas ao meio ambiente.

Os granulócitos predominam nos esfregaços de medula óssea e representam cerca de

60 a 65% das células nucleadas no adulto (24). Entre estas, predominam os granulócitos

neutrófilos, pois os eosinófilos e basófilos jovens, raramente atingem mais de 8%

daquele total. Isto também ocorre no sangue periférico, onde os neutrófilos são os mais

freqüentes. Os monócitos são encarregados da defesa do organismo, e participam das

reações imunológicas. Os linfócitos são encontrados em número apreciável no sangue

periférico, sendo mais raros nos esfregaços de medula óssea. Constituem mais de 90%

das células dos linfonodos, do baço e de outros órgãos linfóides, como as tonsilas.

Estas células estão envolvidas nas reações de reconhecimento de agentes que provêm

do meio externo, agindo diretamente sobre elas ou por intermédio de secreção de

anticorpos (25).

As plaquetas são células pequenas, incompletas, sem material nuclear, com

forma lenticular e bastante variável. Elas são formadas no interior do citoplasma

megacariocitário, e podem ser vistas na periferia do citoplasma no momento em que

são lançadas na circulação, isoladas ou em agrupamentos. Os megacariócitos e

plaquetas têm marcadores citoquímicos e imunoistoquímicos que podem servir para

sua identificação quando a citologia isolada não é suficiente. As plaquetas constituem

elementos importantes nos fenômenos que resultam na hemostasia (26).

2.3 Efeitos da Radioterapia de Corpo Inteiro no Sistema Hematopoiético

Os elementos do sangue e a medula óssea, respondem à irradiação de corpo

inteiro, com uma progressiva diminuição numérica, devido à destruição das células

precursoras primitivas, que são radiossensíveis (27). A medula óssea é um dos tecidos

mais bem estudados por radiobiologistas, e também é um dos melhores descritos por

patologistas, em vítimas de acidente radiológico ou guerra atômica (9). Estes estudos

demonstram que para muitos mamíferos uma exposição única de corpo inteiro com

dose de 250 a 800 cGy, resulta em falha medular, com morte de 50% dos indivíduos

(se não tratados dentro de sessenta dias), que é a dose letal (DL50/60) a qual representa

21

a síndrome da radiação aguda da medula óssea, quando evolui para morte (21,28,29). No

ser humano uma exposição única de corpo inteiro, com dose de 350 a 1050 cGy

(DL50/60), produz as seguintes alterações: necrose das células precursoras das três

linhagens hematopoiéticas - eritroblástica, mieloblástica e megacarioblástica - tendo

início dentro das 24 horas após a exposição. Migração para a medula óssea de células

maduras nucleadas (granulócitos segmentados), resultando em uma queda da

população de células nucleadas que alcançam o nível mais baixo em três a cinco dias

da exposição (9). Os sinusóides medulares sofrem grave dilatação após dois a três dias

da exposição, resultando num extravasamento de eritrócitos, ocupando o lugar dos

granulócitos. Em torno do quinto dia da exposição os eritrócitos são removidos e os

sinusóides se contraem progressivamente, acarretando um aumento do número de

células adiposas que ocupam a cavidade medular dentro de oito dias da exposição (8).

Em alguns indivíduos surge uma tentativa precoce de recuperação das células

nucleadas antes de oito dias da exposição. Um progressivo aumento na celularidade

acontece depois de oito dias da exposição em paralelo com a redução dos adipócitos.

A medula óssea apresenta celularidade normal ou hipercelularidade dentro de 30 dias

da exposição, onde macrófagos e mielócitos atípicos geralmente são vistos (30). Ao

trigésimo dia após a exposição à radiação de corpo inteiro, o sangue periférico espelha

as alterações vistas na medula óssea. Depois de uma precoce neutrofilia e

trombocitose, uma progressiva neutropenia e trombocitopenia ocorrem, alcançando o

menor valor em 30 dias. Os linfócitos decrescem rapidamente e permanecem muito

baixos por várias semanas. Ocorre redução dos eritrócitos que atingem níveis da

hemoglobina de até 8 g/dl por volta do trigésimo dia (31). O valor máximo da

pancitopenia acontece na terceira semana após a máxima depressão da medula

óssea, e vítimas de radiação do corpo inteiro podem morrer de pancitopenia enquanto

a medula óssea é normocelular (9).

2.4 Efeitos da Radioterapia Localizada no Sistema Hematopoiético

O sistema hematopoiético é um sistema sensível à radiação. A radiação

ionizante diminui a atividade do sistema hematopoiético, e pode ter profundos efeitos

sobre a medula óssea e as unidades que formam o sangue (2). A irradiação de

pacientes com câncer afeta a proporção de subpopulações de linfócitos e sua

22

reatividade imune (32,33,34). Estudos sobre o uso da radioterapia em campos

localizados, sugerem uma queda significativa na contagem das células brancas do

sangue periférico, dentro de duas semanas do início da irradiação, seguido de uma

diminuição discreta dessa contagem, até o final do tratamento (35,36,37). A

granulocitopenia causada pela irradiação localizada é correlacionada não apenas com

o volume de medula óssea irradiada, com a dose e o número de frações da

radioterapia, e ainda está correlacionada às reações da medula óssea não irradiada (38,

39, 40,41), e para uma permanente supressão de um volume limitado de medula óssea,

pela irradiação, seria necessária uma dose elevada, acima de 4000 cGy (41). A

radioterapia externa convencional em área localizada pode levar a uma diminuição na

contagem de células brancas e plaquetas, após semanas do início do tratamento,

porém raramente provoca alterações na contagem das células vermelhas, uma vez que

essas células têm uma grande capacidade proliferativa, resultando na liberação de

eritrócitos maduros para o sangue periférico, mantendo seus valores no limite da

normalidade no sangue circulante (4, 42,43).

Estudos demonstraram que os linfócitos são as células do sangue periférico

mais sensível à radiação, nos pacientes com câncer localizado em áreas de cabeça e

pescoço, tórax e pelve (20,44,45), e os monócitos parecem ser os leucócitos mais

resistentes (7). Quando 20 a 30% da medula óssea são submetidos à radioterapia, a

atividade nas áreas irradiadas permanece baixa por muitos anos, provavelmente

porque no tecido não irradiado o aumento de células proliferativas é suficiente para

manter um número de células sanguíneas circulantes (46,47). Autores como Jereczek-

Fossa e cols (13), 2002, Lujan e cols (14), 2003, revelaram que há uma diminuição na

contagem das células do sangue periférico durante a radioterapia, sendo que essa

diminuição não apresentou repercussão clinica para esses pacientes, que levassem à

suspensão da radioterapia. Os autores Ang e cols, 1999, Ampil e cols, 2001, Yang e

cols, 1995, Blank e cols, 1999 e Zachariah e cols, 2001, questionam a necessidade da

contagem semanal das células sanguíneas do sangue periférico para pacientes

submetidos à irradiação em campos localizados.

23

3 MÉTODOS

3.1 Desenho do estudo

O estudo foi descritivo do tipo série de casos.

3.2 População de estudo

Foram selecionados 101 portadores de câncer nas áreas de cabeça e pescoço

(tumores de soalho de boca, palato, orofaringe e hipofaringe), tórax (tumores de

pulmão e mama) e pelve (tumores de próstata e colo uterino), provenientes do Sistema

Único de Saúde (SUS) e clínicas privadas do Estado de Pernambuco, no período de

março a outubro de 2004, encaminhados ao Instituto de Radioterapia Waldemir

Miranda (IRWAM).

3.3 Critérios de Inclusão

Pacientes acima de 21 anos de idade, de ambos os sexos, portadores de câncer

nas áreas de cabeça e pescoço, tórax e pelve, com áreas de tratamento acima de 100

centímetros quadrados, com a dose diária de irradiação variando de 180 a 200 cGy, em

cinco frações semanais com uma dose total de 4500 a 5000 cGy, durante cinco

semanas. Foram tratados com acelerador linear (AL), Clinac 600C Varian, de 6

MV(milhões de volts), emissor de radiação X de alta energia, e realizaram hemogramas

antes, e semanalmente durante o tratamento.

24

3.4 Critérios de exclusão

Pacientes submetidos à quimioterapia previamente ou concomitantemente;

pacientes submetidos à radioterapia hiperfracionada, hipofracionada, ou radioterapia de

múltiplas áreas; pacientes com doença conhecida do sistema hematopoiético;

pacientes com contagem inicial de leucócitos abaixo de 4000 células por milímetro

cúbico, e pacientes com contagem de plaquetas inicial abaixo de 150 mil células por

milímetro cúbico.

3.5 Radioterapia Todos os pacientes do presente estudo, foram tratados no AL de 6 MV, com

distância foco pele de 100 cm, e todos os campos de irradiação tiveram áreas maiores

de 100 cm2 ( 10X10 cm), sendo para os casos de cabeça e pescoço, empregados 3

campos de tratamento, 2 cervicais laterais paralelos e opostos, e um campo cervical

anterior. Para os casos de tórax, foram utilizados 2 campos torácicos paralelos e

opostos antero-posterior e póstero-anterior, e para os casos de pelve, foram usados 4

campos pélvicos paralelos e opostos, antero-posterior, póstero-anterior e látero-lateral.

A dose diária variou de 180 a 200 cGy, em cinco frações por semana e a dose total de

4500 a 5000 cGy, foi alcançada em cinco semanas. Cada semana de tratamento

corresponde a cinco frações ou aplicações.

3.6 Coleta de sangue e hemograma

3.6.1 Coleta de sangue

Foram coletados por punção venosa 3 a 4,5 ml de sangue para o hemograma,

após limpeza da pele em tubo contendo anticoagulante (EDTA – Ácido etileno diamino

tetracético). Para o mesmo paciente do estudo todos os hemogramas semanais foram

realizados no mesmo laboratório do exame inicial.

25

3.6.2 Leucograma e Plaquetas

Os hemogramas foram realizados pelo método da citometria de fluxo, utilizando

laser semicondutor para contagem das células brancas, e o método de impedância

para a contagem das plaquetas, em sistema automatizado, usando um equipamento

contador automático de células sanguíneas (SF 3000 ROCHE), que utiliza um sistema

único de distribuição das populações celulares em seu histograma chamado de

A.C.A.S., ou sistema adaptativo de análise de classificação. Essa distribuição

proporciona um resultado mais exato, diminuindo a necessidade de repetição de

amostras (51). Os hemogramas foram realizados no Laboratório Central do Hospital

Universitário Oswaldo Cruz para os pacientes do SUS. Para os pacientes com Seguro

Saúde, os exames foram realizados nos laboratórios credenciados utilizando os

métodos anteriormente referidos.

A contagem dos leucócitos totais e plaquetas de toda a população do estudo foi

realizada antes do início da radioterapia (pré-tratamento) e semanalmente durante a

radioterapia, da primeira à quinta semana. As unidades da contagem das células

sanguíneas são expressas em número de células achadas em um milímetro cúbico.

Os valores da normalidade da série branca e plaquetária do sangue em indivíduos

adultos são os seguintes: leucócitos totais de 4.000 a 10.000 por mm3, eosinófilos de

40 a 550 por mm3, neutrófilos de 1600 a 7150 por mm3, linfócitos de 880 a 4950 por

mm3, monócitos de 80 a 1100 por mm3 e plaquetas 150.000 a 450.000 por mm3 (24).

3.7 Acompanhamento Clínico

Foi realizado o acompanhamento clínico semanal de todos os pacientes, através de

um interrogatório sintomatológico (anexo 1), para verificar a presença de novos sinais e

sintomas, junto com a análise da contagem dos leucócitos e plaquetas. Se a contagem

de leucócitos e plaquetas caísse abaixo de 50% do valor mínimo normal, haveria uma

intervenção (suspensão da radioterapia).

26

3. 8 Análise estatística

Os dados foram lançados em uma planilha eletrônica modelo Excel, sendo

analisados e comparados em relação aos valores do pré-tratamento. Devido à

pronunciada assimetria presente nos dados, adotou-se a média geométrica como a

medida do valor típico da contagem de cada tipo de célula (52).

Para estudar o efeito do tempo ao longo do tratamento, do sexo, da média de

idade, e da área tratada, sobre essa contagem, foram ajustados modelos de regressão

para dados longitudinais, utilizando o método Generalized Estimation Equations (GEE).

Em modelos de regressão linear clássicos (pressupostos de independência,

distribuição gaussiana, e homocedasticidade) os testes de hipóteses sobre a nulidade

dos parâmetros da regressão utilizam a estatística t de Student. Em outros modelos de

regressão, dispõem−se de três testes de nulidade dos parâmetros: o teste de Wald, o

teste da razão de verossimilhança e o teste “score” de Fisher. Um dos mais

frequentemente utilizados é o teste de Wald, que utiliza a estatística:

W = )ˆ(EP

ˆ

ββ

onde β̂ representa a estimativa de máxima verossimilhança de β e EP( β̂ )

e o erro padrão de β̂ .

O teste de Wald foi usado para verificar se uma variável introduzida num modelo

de regressão tem uma associação estatisticamente significante com a variável resposta (52).

3.8 Aspectos éticos

Todos os pacientes selecionados foram convidados a participar do estudo e, ao

concordarem, assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido (anexo 2). O

trabalho foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade de

Pernambuco, sob o parecer de número 267/03 (anexo 3). Os pacientes foram

acompanhados semanalmente e informados dos resultados dos hemogramas,

recebendo cópia destes exames, para serem entregues aos médicos assistentes.

27

4 RESULTADOS

Foram analisados dados da contagem de leucócitos e plaquetas de 101

pacientes adultos (606 hemogramas), com idade variando de 29 a 85 anos, com uma

média de 59,3 anos (desvio padrão igual a 12,6 anos), sendo 69 pacientes do sexo

feminino (68,3%) e 32 do sexo masculino (31,7%). Todos os casos, portadores de

tumores das áreas de cabeça e pescoço (n=11, 10,9%), tórax (n=35, 34,6%) e pelve

(n=55, 54,5%), foram tratados com radioterapia externa convencional (Tabela 1).

Tabela 1 – Distribuição dos pacientes portadores de câncer das áreas de cabeça e

pescoço, tórax e pelve, por faixa etária, sexo e área tratada, submetidos à radioterapia

externa convencional no período de março a outubro de 2004

Faixa etária (anos) Sexo Área Tratada

Masculino Feminino Cabeça e Pescoço Tórax Pelve

29-49 3 19 2 9 11

50-59 9 21 6 8 16

60-69 9 18 1 11 15

70-85 11 11 2 7 13

TOTAL 32 69 11 35 55

Os valores relativos e absolutos das médias geométricas da contagem de

leucócitos totais, neutrófilos, eosinófilos, linfócitos, monócitos e plaquetas, antes da

radioterapia (pré-tratamento), e nas semanas durante o tratamento (primeira, segunda,

terceira, quarta e quinta), dos pacientes com câncer de cabeça e pescoço, tórax e

pelve submetidos à radioterapia convencional estão apresentados na tabela 2.

Os basófilos não foram descritos por apresentarem 70% dos valores iguais à

zero em todos os momentos da mensuração, tendo como resultado as médias

28

geométricas, e medianas iguais à zero, deixando a média aritmética de ser um valor

representativo.

A queda maior das médias geométricas da contagem das células sanguíneas

ocorreu na quarta semana de tratamento, onde os linfócitos, leucócitos totais,

neutrófilos, monócitos e plaquetas, apresentaram uma diminuição de 53,5%, 26,8%,

19,4%, 22,2%, e 14,6% respectivamente, quando comparada aos valores relativos

antes do início do tratamento. Os eosinófilos tiveram a maior queda dos valores na

primeira semana e diminuíram em 9,2% (Tabela 2).

Tabela 2 - Variação absoluta e relativa das médias geométricas da contagem dos

leucócitos totais, neutrófilos, eosinófilos, linfócitos, monócitos e plaquetas, antes e

durante o tratamento, com radioterapia externa convencional

Células Semanas

Pré 1ª 2ª 3ª 4ª 5ª

Leucócitos totais 6864,6 5847,4 5671,5 5436,8 5027,9 5182,7

Variação relativa1 100,0% 85,2% 82,6% 79,2% 73,2% 75,5%

Neutrófilos 4118,1 3696,4 3696,2 3621,6 3321 3401,1

Variação relativa 100,0% 89,8% 89,8% 87,9% 80,6% 82,6%

Eosinófilos 190,1 176,5 196,9 214 189,4 191,7


Linfócitos 1908,5 1284,9 1091,2 941 888,2 957,3


Monócitos 347,6 294,9 301,9 314,2 270,3 282,7


Plaquetas 252,4 241,1 221,3 216,4 215,6 230,4


1Base das percentagens: contagem obtida no pré-tratamento.

29

A tabela 3 apresenta as médias geométricas do número de leucócitos totais ao

longo do tempo de tratamento, levando em consideração o sexo, a faixa etária e a área

tratada.

Tabela 3 - Médias geométricas do número de leucócitos totais durante o tratamento,

levando em consideração o sexo, a faixa etária e a área tratada

Média geométrica do número de leucócitos

Variável Semanas


Sexo

Masculino 6491,8 5871,5 5495,4 5523,0 5148,9 5071,4

Feminino 7044,6 5836,2 5755,0 5397,3 4968,5 5240,4

Faixa etária

29 a 49 6158,5 5387,7 5651,9 4975,1 4585,9 5077,5

50 a 59 6762,1 5887,3 5469,0 5527,4 5057,3 4828,2

60 a 69 7000,6 5740,3 5711,5 5544,3 5341,9 5242,9

70 a 85 7739,0 6513,6 5937,8 5587,7 4964,7 5717,2

Área tratada

Cabeça e Pescoço 6978,1 6716,0 6528,8 6939,7 6830,8 6686,5

Pelve 6818,1 5341,8 5103,4 4818,3 4427,6 4589,6

Tórax 6902,5 6453,1 6404,9 6087,9 5454,4 5497,4

Total 6864,6 5847,4 5671,5 5436,8 5027,9 5182,7

O ajuste de um modelo de regressão para dados longitudinais (Tabela 4), mostra

que os valores de leucócitos totais apresentaram médias geométricas

significativamente decrescentes ao longo do tempo de tratamento.

30

Tabela 4 - Estimativas e testes de Wald dos parâmetros do modelo de regressão para

dados longitudinais ajustado ao logaritmo do número de leucócitos totais

Variável Coeficiente Erro padrão Estatística de Wald Valor p

Tempo -005 0,01 -8,48 0,000

Sexo feminino1 0,04 0,06 0,64 0,525

Pelve* -0,26 0,08 -3,48 0,000

Tórax* -0,13 0,08 -1,48 0,139

Faixa etária 0,00 0,00 -0,26 0,793

Constante 8,98 0,13 67,4 0,000

1Categoria de referência: sexo masculino;* Categoria de referência: Cabeça e Pescoço, tempo - semanas de tratamento

A figura 2 ilustra a variação das médias geométricas do número de leucócitos

totais decrescendo ao longo do tempo de tratamento

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

8000

Pré 1a 2a 3a 4a 5a

Tempo de tratamento (semanas)

Méd

ia g

eom

étric

a Le

ucóc

itos

Figura 2 - Variação das médias geométricas do número de leucócitos totais em relação ao tempo de tratamento (semanas)

31

As médias geométricas do número de leucócitos totais, não variaram de forma

significante com o sexo, e nem com a faixa etária, mas a variação em relação à área

tratada foi estatisticamente significante. Durante o tratamento as médias geométricas

da área tratada pelve, foram significativamente menores do que as da área de cabeça

e pescoço (Figura 3).

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

8000

Pré 1a 2a 3a 4a 5a


Méd

ia g

eom

étric

a Le

ucóc

itos

CP P T

CP-Cabeça e Pescoço, P-Pelve, T-Tórax.

Figura 3 - Variação das médias geométricas do número de leucócitos totais, de acordo com a área tratada, em relação ao tempo

de tratamento (semanas).

32

A Tabela 5 apresenta as comparações das médias geométricas do número de

leucócitos obtidas nas cinco semanas pós−tratamento com a média geométrica obtida

antes do tratamento. Em termos de médias geométricas, houve um decréscimo

significante dos leucócitos de cada semana pós−tratamento em relação aos leucócitos

pré−tratamento.

Tabela 5 - Comparações das médias geométricas de leucócitos pós−tratamento com a

média geométrica de leucócitos pré−tratamento

Tempo (semanas) Médias geométricas Quociente* t Valor p

0 6864.6 1

1 5847.4 0.852 -5.07 < 0,001

2 5671.5 0.826 -5.74 < 0,001

3 5436.8 0.792 -6.62 < 0,001

4 5027.9 0.732 -7.42 < 0,001

5 5182.6 0.755 -7.96 < 0,001

*Divisão de cada média geométrica do pós−tratamento pela média geométrica do pré−tratamento.

33

A tabela 6 apresenta as médias geométricas do número de neutrófilos ao longo

do tempo de tratamento, levando em consideração o sexo, a faixa etária e a área

tratada.

Tabela 6 - Médias geométricas do número de neutrófilos durante o tratamento, levando

em consideração o sexo, a faixa etária e a área tratada

Médias geométricas do número de neutrófilos

Variável Semanas


Sexo

Masculino 3970,4 3762,5 3684,0 3817,5 3492,9 3472,2

Feminino 4188,5 3666,2 3701,9 3536,9 3238,3 3364,7

Faixa etária

29 a 49 4188,6 3608,1 3724,4 3430,7 3288,2 3291,7

50 a 59 3997,1 3659,9 3652,4 3609,1 3292,9 3195,0

60 a 69 4412,3 3870,9 4033,2 3975,3 3498,5 3723,6

70 a 85 3874,4 3627,2 3349,7 3440,6 3190,6 3428,6

Área tratada

Cabeça e Pescoço 4123,8 4140,7 4370,4 4708,3 4651,3 4690,5

Pelve 4086,4 3385,2 3273,1 3155,5 2837,5 2935,1

Tórax 4166,6 4095,5 4244,8 4124,6 3726,8 3621,0

Total 4118,1 3696,4 3696,2 3621,6 3321,0 3401,1

O ajuste de um modelo de regressão para dados longitudinais, (Tabela 7),

mostra que as médias geométricas do número de neutrófilos apresentaram uma

tendência significativamente decrescente ao longo do tempo. A figura 4 ilustra a

variação das médias geométricas do número de neutrófilos ao longo do tempo.

As médias geométricas do número de neutrófilos não variaram de forma

significante com o sexo e nem com a idade, mas a variação em relação à área tratada

foi estatisticamente significante. Durante o tratamento as médias geométricas da área

34

tratada pelve foram significativamente menores do que as da área tratada cabeça e

pescoço (Figura 5).


dados longitudinais ajustado ao logaritmo do número de neutrófilos.


Tempo -0.04 0.008 -4.680 0.000

Sexo feminino1 -0.02 0.076 -0.270 0.790

Pelve* -0.30 0.102 -2.890 0.004

Tórax* -0.09 0.116 -0.790 0.428

Faixa etária 0.00 0.002 0.350 0.726

Constante 8.45 0.173 48.960 0.000

1Categoria de referência: sexo masculino; * Categoria de referência: Cabeça e Pescoço Tempo - semanas de tratamento.

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

4500

Pré 1a 2a 3a 4a 5a


Méd

ia g

eom

étric

a N

eutr

ófilo

s

Figura 4 - Variação das médias geométricas do número de neutrófilos em relação ao tempo de tratamento (semanas).

35

0,00

500,00

1000,00

1500,00

2000,00

2500,00

3000,00

3500,00

4000,00

4500,00

5000,00

Pré 1a 2a 3a 4a 5a


Méd

ia g

eom

étric

a N

eutr

ófilo

s

CP P T

CP- Cabeça e Pescoço, P-Pelve, T-Tórax

Figura 5 - Variação das médias geométricas do número de neutrófilos, de acordo com a área tratada, em relação ao tempo de

tratamento (semanas).

A tabela 8 apresenta as comparações das médias geométricas do número de

neutrófilos obtidas nas cinco semanas pós−tratamento com a média geométrica obtida


significante dos neutrófilos de cada semana pós−tratamento em relação aos neutrófilos

pré−tratamento.

36

Tabela 8 - Comparações das médias geométricas de neutrófilos pós−tratamento

com a média geométrica de neutrófilos pré−tratamento

Tempo (semanas) Médias geométricas Quocien

te* t Valor p

0 4118.1 1

1 3696.4 0.898 .73

0.008

2 3696.2 0.898 .79

0.006

3 3621.6 0.879 .08

0.003

4 3321.0 0.806 4

.15 < 0,001

5 3401.1 0.826 4

.52 < 0,001


A tabela 9 apresenta as médias geométricas do número de eosinófilos ao longo

do tempo de tratamento, levando-se em consideração o sexo, a faixa etária e à área

tratada.

37

Tabela 9 - Médias geométricas do número de eosinófilos durante o tratamento levando-

se em consideração o sexo, a faixa etária e a área tratada

Médias geométricas do número de eosinófilos

Variável Semanas


Sexo

Masculino 170,3 178,5 157,1 183,7 165,3 152,8

Feminino 200,1 175,5 219,0 229,9 202,0 216,7

Faixa etária

29 a 49 212,9 256,7 253,4 248,2 295,8 220,4

50 a 59 167,5 142,1 176,4 195,4 158,9 188,9

60 a 69 211,5 196,6 199,9 206,0 223,0 247,8

70 a 85 178,3 142,4 174,9 220,0 132,6 130,8

Área tratada

Cabeça e Pescoço 89,9 179,1 194,3 213,4 183,9 183,5

Pelve 213,0 190,7 262,7 253,8 234,3 206,9

Tórax 159,4 155,3 127,2 163,0 139,4 177,4

Total 190,1 176,5 196,9 214,0 189,4 191,7

O ajuste de um modelo de regressão para dados longitudinais (Tabela 10),

mostra que não houve mudança estatisticamente significante, na média geométrica do

número de eosinófilos, ao longo do tempo de tratamento. Também não houve variação

estatisticamente significante das médias geométricas do número de eosinófilos, em

relação ao sexo, faixa etária e área tratada.

38


dados longitudinais, ajustado ao logaritmo do número de eosinófilos


Tempo 0.025 0.023 1.070 0.283

Sexo feminino1 0.236 0.181 1.310 0.192

Pelve* 0.072 0.194 0.370 0.711

Tórax* -0.367 0.224 -1.640 0.101

Faixa etária -0.007 0.006 -1.180 0.239

Constante 5.546 0.406 13.660 0.000

1Categoria de referência: sexo masculino;* Categoria de referência: Cabeça e Pescoço. Tempo semanas de tratamento.

A figura 6 ilustra a variação das médias geométricas do número de eosinófilos

ao longo do tempo de tratamento.

0

50

100

150

200

250

Pré 1a 2a 3a 4a 5a


Méd

ia g

eom

étric

a eo

sinó

filos

Figura 6 - Variação das médias geométricas do número de eosinófilos, durante o tempo de tratamento (semanas).

39

A tabela11 apresenta as médias geométricas do número de linfócitos ao longo

do tempo de tratamento, levando-se em consideração o sexo, a faixa etária e à área

tratada.

Tabela 11 - Médias geométricas do número de linfócitos durante o tratamento, levando-

se em consideração o sexo, a faixa etária e a área tratada

Médias geométricas do número de linfócitos

Variável Semanas


Sexo

Masculino 1764,1 1245,9 995,9 920,9 943,6 915,5

Feminino 1979,5 1303,5 1138,5 950,2 861,7 979,3

Faixa etária

29 a 49 1995,6 1271,9 1125,4 1034,4 868,5 1198,4

50 a 59 1981,3 1266,0 1049,8 910,4 868,2 990,2

60 a 69 1966,1 1354,2 1100,8 916,1 874,2 808,4

70 a 85 1672,3 1242,1 1103,5 924,4 949,5 936,0

Área tratada

Cabeça e Pescoço 2134,5 1884,3 1416,0 1384,8 1131,6 1319,1

Pelve 1920,0 1141,0 970,3 814,0 821,5 809,1

Tórax 1825,3 1373,1 1209,3 1042,3 916,7 1049,4

Total 1908,5 1284,9 1091,2 941,0 888,2 957,3


mostra que as médias geométricas do número de linfócitos apresentaram tendência

significativamente decrescente ao longo do tempo de tratamento. Entretanto essa

tendência interrompeu-se a partir da quarta semana como ilustra a figura 7.

As médias geométricas do número de linfócitos não variaram de forma

significante com o sexo e nem com idade, mas a variação em relação à área tratada foi

40

estatisticamente significante. Durante o tratamento, as médias geométricas da área

tratada pelve foram significativamente menores do que as da área tratada cabeça e

pescoço (figura 8).

Tabela 12 - Estimativas e testes de Wald dos parâmetros de um modelo de regressão

para dados longitudinais ajustado ao logaritmo do número de linfócitos


Tempo -0.13 0.011 -11.930 0.000

Sexo feminino1 0.12 0.115 1.000 0.317

Pelve* -0.37 0.098 -3.770 0.000

Tórax* -0.25 0.143 -1.730 0.084

Faixa etária 0.00 0.003 -0.800 0.423

Constante 7.81 0.228 34.330 0.000

1Categoria de referência: sexo masculino; * Categoria de referência: Cabeça e Pescoço. Tempo – semanas de tratamento.

0,00

500,00

1000,00

1500,00

2000,00

2500,00

Pré 1a 2a 3a 4a 5a


Méd

ia g

eom

étric

a Li

nfóc

itos

Figura 7 - Variação das médias geométricas do número de linfócitos, em relação ao tempo de tratamento (semanas).

41

0

500

1000

1500

2000

2500

Pré 1a 2a 3a 4a 5a


Méd

ia g

eom

étric

a Li

nfóc

itos

CP P T

CP- Cabeça e Pescoço, P-Pelve, T-Tórax

Figura 8 - Variação das médias geométricas do número de linfócitos, de acordo com a área tratada, em relação ao tempo de

tratamento (semanas).


linfócitos obtidas nas cinco semanas pós−tratamento com a média geométrica obtida


significante dos linfócitos de cada semana pós−tratamento em relação aos linfócitos

pré−tratamento.

42

Tabela 13 - Comparações das médias geométricas dos linfócitos pós−tratamento com a

média geométrica dos linfócitos pré−tratamento.

Tempo Médias geométricas Quociente* t Valor p

0 1908,5 1

1 1284,9 0,673 -7,41 < 0,001

2 1091,2 0,572 -9,53 < 0,001

3 941,0 0,493 -12,34 < 0,001

4 888,2 0,465 -11,86 < 0,001

5 957,3 0,502 -9,27 < 0,001


A tabela 14 apresenta as médias geométricas do número de monócitos ao longo

do tempo de tratamento, levando em consideração o sexo, a faixa etária e à área

tratada.

43

Tabela 14 - Médias geométricas do número de monócitos ao longo do tempo de

tratamento, levando em consideração o sexo, a faixa etária e a área tratada

Médias geométricas do número de monócitos

Variável Semanas

Pré 1a 2 a 3 a 4 a 5 a

Sexo

Masculino 281,9 273,9 257,6 397,5 368,5 287,0

Feminino 331,7 263,3 296,8 272,5 346,6 303,2

Faixa etária

29 a 49 307,8 275,3 366,4 188,0 319,0 309,6

50 a 59 320,4 278,5 256,7 299,6 329,4 253,7

60 a 69 265,7 358,2 347,1 292,9 417,3 382,5

70 a 85 281,5 168,7 319,8 353,6 276,1 389,8

Área tratada

Cabeça e pescoço 325,6 389,0 312,9 358,1 380,6 256,0

Pelve 279,9 267,5 286,6 313,1 302,4 308,3

Tórax 323,3 260,0 288,7 275,1 382,2 332,6

Total 347,6 294,9 301,9 314,2 270,3 282,7


mostra que as médias geométricas do número de monócitos, apresentaram tendência

significativamente decrescente ao longo do tempo de tratamento. A figura 9 ilustra a

variação das médias geométricas do número de monócitos ao longo do tempo de

tratamento.

As médias geométricas do número de monócitos não variaram de forma

significante com o sexo, nem com a idade e nem com a área tratada.

44


dados longitudinais ajustado ao logaritmo do número de monócitos


Tempo -0.035 0.015 -2.320 0.020

Sexo feminino1 -0.035 0.113 -0.310 0.755

Pelve* -0.095 0.120 -0.790 0.427

Tórax* -0.060 0.138 -0.430 0.666

Faixa etária 0.002 0.004 0.670 0.501

Constante 5.756 0.222 25.950 0.000

1Categoria de referência: sexo masculino; * Categoria de referência: Cabeça e Pescoço. Tempo semanas de tratamento.

0

50

100

150

200

250

300

350

400

Pré 1a 2a 3a 4a 5a


Méd

ia g

eom

étric

a M

onóc

itos

Figura 9 - Variação das médias geométricas do número de monócitos, em relação ao tempo de tratamento (semanas).

45


monócitos obtidas nas cinco semanas pós−tratamento com a média geométrica obtida


significante dos monócitos na quarta e quinta semana do pós−tratamento em relação

aos monócitos do pré−tratamento.

Tabela 16 - Comparações das médias geométricas de monócitos pós−tratamento com

a média geométrica de monócitos pré−tratamento

Tempo Médias geométricas Quociente* t Valor p

0 347.6 1

1 294.9 0.848 -2.19 0.031

2 301.9 0.869 -1.92 0.058

3 314.2 0.904 -1.33 0.187

4 270.3 0.778 -3.01 0.003

5 282.7 0.814 -2.35 0.021


46

A tabela 17 apresenta as medias geométricas do número de plaquetas ao longo

do tempo de tratamento, levando em consideração o sexo, a faixa etária, e a área

tratada.

Tabela 17 - Médias geométricas do número plaquetas ao longo do tempo de

tratamento, levando em consideração o sexo, a faixa etária e a área tratada

Médias geométricas do número de plaquetas

Variável Semanas


Sexo

Masculino 229,2 239,2 219,2 208,7 213,6 215,0

Feminino 264,9 242,1 222,3 220,0 216,6 238,9

Faixa etária

29 a 49 242,5 255,8 236,9 231,7 231,2 248,6

50 a 59 248,0 237,5 226,4 211,3 229,8 242,8

60 a 69 272,2 222,7 206,8 214,1 198,0 219,9

70 a 85 244,0 261,0 218,3 213,9 210,3 211,7

Área tratada

Cabeça e Pescoço 255,6 239,0 222,9 233,2 239,4 242,9

Pelve 255,8 229,4 218,9 203,2 206,1 228,6

Tórax 246,7 260,9 224,6 233,2 221,6 228,6

Total 252,4 241,1 221,3 216,4 215,6 230,4


mostra que as médias geométricas do número de plaquetas, apresentaram tendência

significativamente decrescente ao longo do tempo de tratamento. Entretanto, essa

tendência interrompeu-se na terceira semana do tratamento (figura 10). Não houve

variação estatisticamente significante das médias geométricas de número de plaquetas

47

em relação ao sexo, a idade e a área tratada. A figura 10 ilustra a variação das médias

geométricas do número de plaquetas ao longo do tempo.


dados longitudinais ajustado ao logaritmo do número de plaquetas


Tempo -0.03 0.006 -5.51 0.000

Sexo feminino1 0.03 0.052 0.62 0.533

Pelve* -0.10 0.058 -1.74 0.081

Tórax* -0.04 0.060 -0.66 0.510

Faixa etária 0.00 0.002 -0.16 0.872

Constante 5.57 0.123 45.46 0.000

1Categoria de referência: sexo masculino;* Categoria de referência: Cabeça e Pescoço Tempo semanas de tratamento.

0

50

100

150

200

250

300

Pré 1a 2a 3a 4a 5a

Tempo de tratamento(semanas)

Méd

ia g

eom

étric

a Pl

aque

tas

Figura 10 - Variação das médias geométricas do número de plaquetas em relação ao tempo de tratamento (semanas).

48

A Tabela 19 apresenta as comparações das médias geométricas do número de

plaquetas obtidas nas cinco semanas pós−tratamento com a média geométrica obtida


significante das plaquetas, a partir da segunda semana do pós−tratamento em relação

ao pré−tratamento.

Tabela 11 - Comparações das médias geométricas de plaquetas pós−tratamento com a

média geométrica de plaquetas pré−tratamento. Tempo Médias geométricas Quociente* t Valor p

0 252,4 1

1 241,1 0,955 -1,24 0,219

2 221,3 0,877 -3,34 0,001

3 216,4 0,857 -5,47 < 0,001

4 215,6 0,854 -4,19 < 0,001

5 230,4 0,913 -2,68 0,009 *Divisão de cada média geométrica do pós−tratamento pela média geométrica do pré−tratamento.

Na análise dos dados clínicos obtidos através do interrogatório sintomatológico

(anexo I) realizado no período pré-tratamento e semanalmente durante o tratamento,

não houve sintomas ou sinais clínicos, que pudessem estar relacionados a processo

infeccioso.

49

5 DISCUSSÃO

O dano que a radiação causa às células ainda não é precisamente conhecido (53,54), porém tecidos ativamente mitóticos, como a medula óssea, são fortemente

radiossensíveis, sendo o DNA o sítio primário de dano à radiação.

A depressão da medula óssea é o tipo mais comum de toxicidade aguda

provocada pela radiação (50). Relatos da literatura de estudos de aspirados de medula

óssea demonstraram que a hipoplasia medular em pacientes submetidos à radiação

externa localizada e fracionada (radioterapia externa convencional), não é espelhada

pela monitorização da contagem das células sanguíneas periféricas, ou seja, não foi

encontrada correlação entre o retorno das células sanguíneas periféricas ao normal, e

a volta da repopulação da medula óssea (10 47,48).

Foi analisada nesse estudo, a contagem de leucócitos totais, eosinófilos,

neutrófilos, linfócitos, monócitos e plaquetas, que são as células descritas como

sensíveis à radiação em que é esperada uma diminuição nos seus valores em

conseqüência da radioterapia. Os eritrócitos não foram analisados, por não se esperar

diminuição nos seus valores, devido à capacidade compensatória dessas células, que

aumentam a sua proliferação, liberando células maduras para o sangue periférico,

mantendo seus valores nos limites da normalidade.

No presente trabalho, foi observado uma queda estatisticamente significante das

contagens de leucócitos totais, neutrófilos, linfócitos, monócitos e plaquetas, a partir da

primeira semana de tratamento, porém os eosinófilos, não apresentaram mudança

estatisticamente significante ao longo do tempo de tratamento. Resultados

semelhantes foram encontrados por outros autores, estudando pacientes com câncer

das áreas de cabeça e pescoço, tórax e pelve, submetidos à radioterapia externa

convencional (35, 44, 48, 49,50).

Apesar da queda estatisticamente significante na contagem das células

sanguíneas periféricas, não houve alteração clínica, para nenhum paciente e todos

foram acompanhados semanalmente com interrogatório sintomatológico, não tendo

sido detectado nenhum sinal ou sintoma de infecção que seria característica de

50

imunodepressão, que levasse a modificação do planejamento radioterápico ou à

suspensão do tratamento. Esses resultados são coincidentes com a literatura (35, 44, 48,

49,50).

Em apenas um paciente (sexo masculino e área tratada pelve) houve uma

queda pronunciada do número de células sanguíneas periféricas, tendo sido observado

o menor valor de todas as contagens; o de leucócitos totais caiu para 2100, o de

eosinófilos para 168, neutrófilos para 882, linfócitos para 798, monócitos para 168 e

plaquetas para 110. A queda dos valores de leucócitos totais - eosinófilos, neutrófilos,

linfócitos e monócitos - ocorreu na quarta semana após o início da radioterapia, e a das

plaquetas, na segunda semana após o início do tratamento. Apesar de esta queda ter

sido pronunciada, não atingiu valores abaixo de 50% da contagem mínima normal, não

sendo assim necessária a modificação ou suspensão da radioterapia.

Analisando as médias geométricas da contagem de cada célula sanguínea ao

longo do tempo de tratamento, constatou-se que os linfócitos apresentaram a maior

queda, de 53,5%, comparando-se com o valor apresentado antes do início do

tratamento, coincidindo com dados de Yang, 1995 e Zachariah, 2001, onde a queda

observada variou de 51 a 67%. Os leucócitos mostraram uma queda de 26,8%, a qual

se encontra dentro dos valores de redução visto nestes trabalhos, onde a diminuição

observada foi de 14 a 30%. No estudo dos neutrófilos a queda foi de 19,4%, e esses

autores mostram uma redução nos neutrófilos entre 14 a 28%. Foi encontrada uma

redução de 22,2% nos monócitos, e o valor da queda de monócitos, não é citado por

esses autores. As plaquetas caíram em 14,6%, o que coincide com o percentual de

12%, descrito em estudos anteriores (Stultz e cols, 1976, Ampil e cols, 2001, Yang e

cols, 1995, Blank e cols, 1999 e Zachariah e cols, 2001). Os dados encontrados no

presente trabalho, assim como os da literatura demonstraram que os linfócitos são as

células sanguíneas periféricas mais sensíveis à irradiação.

O maior percentual de queda das células sanguíneas periféricas ocorreu na

quarta semana de tratamento, quando comparado aos valores antes do início da

radioterapia. Esse achado, também foi encontrado por Zachariah (50) estudando

duzentos e noventa e nove pacientes portadores de câncer nas áreas de cabeça e

pescoço, tórax e pelve, tratados com radioterapia externa convencional, demonstrando

a maior queda, na contagem das células sanguíneas periféricas, após a terceira

51

semana do início de tratamento. Diferentemente, Yang (48) estudando cento e

dezessete pacientes com câncer das áreas de cabeça e pescoço, tórax e pelve,

tratados com radioterapia externa convencional, verificou que a maior queda na

contagem das células sanguíneas periféricas, ocorreu na primeira semana do início do

tratamento. O período do início da queda na contagem das células sanguíneas

periféricas, em pacientes tratados com radioterapia externa convencional, tem sido

relatado ocorrer nas primeiras semanas do início da radioterapia (35, 36,37).

Além da análise da contagem das células sanguíneas periféricas ao longo do

tempo de tratamento, estudou-se também a relação entre a contagem das células

sanguíneas periféricas e o sexo dos pacientes, não sendo observada variação

estatisticamente significante das médias geométricas do número dessas células. Na

análise da contagem das células sanguíneas periféricas, em relação à faixa etária,

também não houve variação estatisticamente significante das médias geométricas do

número das células sanguíneas periféricas, corroborando achados descritos por Yang

e cols (48).

Analisando as alterações na contagem das células sanguíneas periféricas, em

relação à área tratada, foi encontrada uma maior queda nas médias geométricas do

número de leucócitos totais, neutrófilos e linfócitos, quando a área tratada foi a pelve,

seguidos pelo tórax, e de cabeça e pescoço, o que pode ser justificado pela quantidade

de medula óssea das respectivas áreas (22).

Estudo sobre a necessidade de solicitação semanal de hemograma, em setenta

e três pacientes portadores de câncer de mama (área tratada tórax), submetidos à

radioterapia localizada e fracionada, mostrou que esta rotina não é necessária (44).

A mesma conclusão foi encontrada em outros dois estudos, sendo um com oitenta e

nove pacientes com câncer de próstata (área tratada pelve), tratados com radioterapia

localizada e fracionada (49), e o outro com duzentos e três pacientes portadores de

câncer (áreas de cabeça e pescoço, e pelve), também submetidos à radioterapia

localizada e fracionada (34).

Yang, 1995 e Zachariah, 2001, recomendam a realização de hemograma antes

do início da radioterapia e na primeira semana depois de iniciado o tratamento (Yang).

52

ou realização do hemograma antes do início do tratamento, e nas primeiras e terceiras

semanas depois de iniciada a radioterapia (Zachariah).

Os dados do presente trabalho sugerem que o leucograma e contagem de

plaquetas devem ser solicitados antes do início da radioterapia, e poderia ser solicitado

um novo exame, na quarta semana após o iniciado o tratamento.

53

6 CONCLUSÕES

1. A radioterapia externa convencional causa uma diminuição estatisticamente

significante na contagem das células sanguíneas periféricas, mas essa diminuição, não

leva à alteração clínica do paciente, a ponto de determinar a suspensão do tratamento.

2. A maior queda na contagem das células sanguíneas periféricas ocorreu a partir da

terceira semana e principalmente na quarta, após iniciada a radioterapia.

3. A monitorização semanal pela contagem das células sanguíneas periféricas, dos

pacientes portadores de câncer, submetidos à radioterapia externa convencional, não

parece ser necessária.

4. A solicitação de hemograma, antes do início da radioterapia, e na quarta semana,

durante o tratamento, é recomendada.

54

7 ANEXOS

Anexo I

Interrogatório Sintomatológico

Anexo 2

Termo de consentimento livre e esclarecido

Anexo 3

Parecer de aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade de

Pernambuco

55

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60

Abstract

Purpose: Weekly monitoring concerning the effects of external conventional

radiotherapy by counting the cells out of peripheral blood from patients with head and

neck, thorax and pelvis malignant lesions. Methods: One hundred one adult patients

were selected: head and neck, 11; chest, 35; pelvis, 55, all of them under conventional

external beam radiation. A weekly evaluation by complete blood count was performed

comparing the results with the first one done at the beginning of treatment. Age, sex

and site of lesion were taken into account. Results: There was a significant statistic

decline on total leukocytes (26.8%), neutrophils, 19.4%; lymphocytes, 53.5%;

monocytes, 22.2%; and platelets, 14.6%. No clinical problems were related. The

greatest reduction of cells’ number was registered during the forth week treatment,

especially in cases of lesions localized in pelvis but not pronounced when in chest, head

and neck. Lymphocytes were found to be more sensitive to radiotherapy than any other

leukocytes. There was no change concerning blood counting related to sex or age.

Conclusions: The study suggests that a weekly blood count is not necessary for all

patients under fractionated radiotherapy.

White blood cells, Complete blood count, External beam radiation, Radiotherapy

toxicity.

61

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62

Anexo I

Interrogatório Sintomatológico:

1 – O Sr-. ou Sra. apresentou algum novo sintoma nesta última semana?

2 – O Sr. ou Sra. apresentou febre nesta última semana?

3 – O Sr. ou Sra. apresentou redução do apetite nesta última semana?

4 – O Sr. ou Sra. apresentou fraqueza, nesta última semana?

5 – O Sr. ou Sra. apresentou náuseas ou vômitos, nesta última semana?

6 – O Sr. ou Sra. apresentou problemas relacionados com a urina, nesta última

semana?

7 – O Sr. ou Sra. apresentou alteração do seu hábito intestinal, nesta última semana?

8 – O Sr. ou Sra. apresentou sintomas respiratórios, como tosse, falta de ar, nesta

última semana?

9 – O Sr. ou Sra. apresentou modificação do humor, nesta última semana?

10 – O Sr. ou Sra. apresentou dificuldade ou dor ao deglutir, nesta última semana?

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