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I
UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA
Fundada em 18 de fevereiro de 1808
Monografia
Avaliação do desempenho do índice APRI no
diagnóstico de fibrose hepática em pacientes com
Hepatite C crônica: uma revisão sistemática
Pedro Henrique Silva Ribeiro
Salvador (Bahia)
Outubro, 2016
II
FICHA CATALOGRÁFICA
(elaborada pela Bibl. SONIA ABREU, da Biblioteca Gonçalo Moniz: Memória da Saúde
Brasileira/SIBI-UFBA/FMB-UFBA)
Número
de Cutter
Ribeiro, Pedro Henrique Silva
Avaliação do desempenho do índice APRI no
diagnóstico de fibrose hepática em pacientes com Hepatite C
crônica: uma revisão sistemática/ Pedro Henrique Silva Ribeiro.
(Salvador, Bahia): P.H.S., Ribeiro, 2016
VIII + 33 p.
Monografia, como exigência parcial e obrigatória para conclusão do Curso de
Medicina da Faculdade de Medicina da Bahia (FMB), da Universidade Federal da
Bahia (UFBA)
Professor orientador: Maria Isabel Schinoni
Palavras chaves: 1. Hepatite C crônica. 2. Fibrose hepática. 3. APRI. I.
Schinoni, Maria Isabel. II. Universidade Federal da Bahia. Faculdade de
Medicina da Bahia. III. Avaliação do desempenho do índice APRI no
diagnóstico de fibrose hepática em pacientes com Hepatite C crônica: uma
revisão sistemática.
CDU:
III
UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA
Fundada em 18 de fevereiro de 1808
Monografia
Avaliação do desempenho do índice APRI no
diagnóstico de fibrose hepática em pacientes com
Hepatite C crônica: uma revisão sistemática
Pedro Henrique Silva Ribeiro
Professor orientador: Maria Isabel Schinoni
Monografia apresentada à Coordenação do
Componente Curricular MED-B60, como pré-
requisito obrigatório e parcial para conclusão do
curso médico da Faculdade de Medicina da Bahia
da Universidade Federal da Bahia, apresentada
ao Colegiado do Curso de Graduação em
Medicina.
Salvador (Bahia)
Agosto, 2016
IV
Monografia: Avaliação do desempenho do índice APRI no diagnóstico de fibrose
hepática em pacientes com Hepatite C crônica: uma revisão sistemática, de Pedro
Henrique Silva Ribeiro.
Professor orientador: Maria Isabel Schinoni
COMISSÃO REVISORA:
Maria Isabel Schinoni, Presidente, Professora orientadora, (Professora do
Departamento de Biofunção do Instituto de Ciências da Saúde da
Universidade Federal da Bahia);
Assinatura: _____________________________________________________
Regina Terse Trindade Ramos, Professora do Departamento de Pediatria da
Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da Bahia;
Assinatura: _____________________________________________________
Valéria Gusmão Bittencourt, Professora do Departamento de Medicina
Interna e Apoio Diagnóstico da Faculdade de Medicina da Bahia da
Universidade Federal da Bahia.
Assinatura: _____________________________________________________
TERMO DE REGISTRO ACADÊMICO: Monografia avaliada
pela Comissão Revisora, e julgada apta à apresentação pública
no VIII Seminário Estudantil de Pesquisa da Faculdade de
Medicina da Bahia/UFBA, com posterior homologação do
conceito final pela coordenação do Núcleo de Formação
Científica e de MED-B60 (Monografia IV). Salvador (Bahia), em
___ de _____________ de 2016.
V
A beleza é passageira, mas a irmandade é eterna.
(Autor desconhecido)
VI
Ao meu pai, Leonel, exemplo de
humanidade e altruísmo; à minha mãe,
Suzana, disciplina e honestidade; a
meu irmão, João Victor, simplicidade e
empatia; à minha família, portanto,
pelos exemplos de qualidades, mais
indispensáveis ao exercício da minha
futura profissão do que o próprio
conhecimento técnico da medicina.
VII
EQUIPE
Pedro Henrique Silva Ribeiro, Faculdade de Medicina da Bahia/UFBA.
Correio-e: [email protected];
Maria Isabel Schinoni, Instituto de Ciências da Saúde/UFBA;
Maurício de Souza Campos, estudante de Medicina (FMB/UFBA);
INSTITUIÇÕES PARTICIPANTES
Faculdade de Medicina da Bahia (FMB)
Instituto de Ciências da Saúde (ICS)
FONTES DE FINANCIAMENTO
1. Recursos próprios.
VIII
AGRADECIMENTOS
A minha professora orientadora, Doutora Maria Isabel Schinoni, por todo o
carinho, paciência, apoio e solicitude durante esses três anos de pesquisa em
Hepatologia.
Ao acadêmico Maurício de Souza Campos, colega e praticamente co-
orientador desta monografia, pela inestimável ajuda dada em cada uma das
etapas deste trabalho.
Aos acadêmicos Fernanda Anjos Bastos e Victor Ribeiro Marques, pela
colaboração e crescimento conjunto no âmbito da Pesquisa acadêmica durante
toda a graduação.
À Doutora Regina Terse Trindade Ramos, pela imensa ajuda e atenção
fornecidos e por toda tranquilidade passada nos momentos mais críticos do
trabalho.
A minha tia e professora, Doutora Andreia Silva Evangelista, por toda a
paciência e toda a ajuda dada com extrema solicitude, independentemente do
horário ou dia da semana. Muito obrigado pelos ensinamentos, conselhos,
artigos, correções, críticas, sugestões e elogios.
1
SUMÁRIO
LISTA DE SIGLAS 2
ÍNDICE DE FIGURAS E TABELAS 3
I. RESUMO 4
II. OBJETIVO 5
III. REVISÃO DE LITERATURA 6
IV. METODOLOGIA 11
V. RESULTADOS 14
VI. DISCUSSÃO 23
VII. CONCLUSÃO 28
VIII. SUMMARY 29
IX. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 30
2
LISTA DE SIGLAS
AAR: AST-ALT Ratio (Razão AST-ALT)
APC: Célula Apresentadora de Antígeno
APRI: AST-To-Platelet Ratio Index (Índice de Relação Aspartato
aminotransferase sobre Plaquetas)
ALT: Alanino Aminotransferase
AST: Aspartato Aminotransferase
BHP: Biópsia Hepática Percutânea
CHC: Carcinoma Hepatocelular
C-HUPES: Complexo Hospitalar Professor Edgard Santos
DCPF: Doença Crônica Parenquimatosa do Fígado
DRC: Doença Renal Crônica
EHT: Elastografia Hepática Transitória
FH: Fibrose Hepática
FMB: Faculdade de Medicina da Bahia
HBV/VBH: Vírus da Hepatite B
HCC: Hepatite C crônica
HCV/VHC: Vírus da Hepatite C
HIV: Vírus da Imunodeficiência Humana
ICS: Instituto de Ciências da Saúde
NECBA: Núcleo de Ensaios Clínicos da Bahia
OMS: Organização Mundial da Saúde
PNALT: Índices de ALT Permanentemente Normais
PRISMA: Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-
Analyses
ROC: Receiver Operating Characteristics
RVS: Resposta Virológica Sustentada
UFBA: Universidade Federal da Bahia
3
ÍNDICE DE FIGURAS E TABELAS
FLUXOGRAMAS
FLUXOGRAMA 1. Processo de busca, exclusão e seleção de publicações. 15
TABELAS
TABELA 1. Estratégia de pesquisa utilizada na base de dados do PubMed 12
TABELA 2. Características demográficas dos estudos 18
QUADROS
QUADRO 1. Resultados da análise de elegibilidade dos artigos após
rastreamento.
16
QUADRO 2. Características analisadas nos artigos incluídos. 19
4
I. RESUMO
Avaliação do desempenho do índice APRI no diagnóstico de fibrose
hepática em pacientes com Hepatite C crônica: uma revisão sistemática.
Introdução: A Hepatite C é uma doença viral (HCV) de caráter predominantemente
crônico que acomete o parênquima hepático. Um procedimento de suma importância
no acompanhamento de pacientes portadores do HCV é o estadiamento da fibrose
hepática (FH). A biópsia atualmente é o “padrão-ouro” para diagnóstico e graduação
da FH. Dentre os métodos não invasivos para se avaliar e estadiar o grau de FH tem-
se métodos mecânicos, como a elastografia hepática transitória, e bioquímicos, como
o índice de relação AST sobre plaquetas (APRI). Objetivo: Avaliar o índice APRI como
método de estadiamento de FH em pacientes portadores de Hepatite C crônica.
Metodologia: Revisão sistemática da literatura baseada no método Preferred
Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA). Foi utilizada a
base de dados do PubMed/Medline, sendo utilizados como palavras-chave os termos
“APRI”, “AST to platelet ratio index” ou “aspartate aminotransferase ratio index” com
“liver fibrosis” ou “liver fibroses” com “chronic hepatitis C” ou “hepatitis C, chronic”.
Foram utilizados os filtros “Clinical Trial” e “Human”, e foram selecionados artigos em
português, inglês ou espanhol. Resultados: Foram identificadas 292 publicações
inicialmente, além de mais 8 incluídas por busca manual. Dessas, apenas 24 foram
consideradas relevantes para o estudo a partir do uso dos filtros de busca. Então, 7
artigos foram excluídos a partir da leitura do título/resumo. Dos 17 trabalhos eleitos,
11 foram excluídos após leitura completa por não satisfazerem os critérios de inclusão,
sendo os 6 artigos restantes selecionados para análise dos dados. Discussão: Nota-
se uma variabilidade muito grande entre os melhores valores encontrados como
pontos de corte para o diagnóstico dos graus de fibrose hepática pesquisados (F2 e
F3), dificultando a realização de comparações e correlações entre os resultados
encontrados. Conclusões: Não foi possível eleger um novo ponto de corte para o
APRI a partir dos estudos analisados (não houve concordância entre os resultados
encontrados). O APRI parece ser uma boa técnica para o diagnóstico de fibrose
hepática, mas ainda é necessária uma padronização com pontos de cortes
conhecidos para tentar elevar a acurácia deste método.
Palavras-chave: 1. Hepatite C crônica; 2. Fibrose hepática; 3. APRI.
5
II. OBJETIVO
PRINCIPAL
Avaliar o índice APRI como método de estadiamento de fibrose hepática em
pacientes portadores de Hepatite C crônica.
6
III. REVISÃO DA LITERATURA
A Hepatite C é uma doença viral que acomete o parênquima hepático1. Ela
apresenta um quadro clínico silencioso, uma vez que a sintomatologia da fase aguda
dessa não é exuberante e muitas vezes não é detectada. Possuindo um caráter
predominantemente crônico, sabe-se que a hepatite C cronifica em 70 a 85% dos
casos. Em média, 30% destes evoluem para formas histológicas graves, como cirrose
hepática num período de 20 anos. Os 70% restantes evoluem de forma mais lenta, e
boa parte desta última parcela nunca desenvolverá hepatopatia grave.2
O HCV é o agente etiológico dessa morbidade, e sua forma de contágio se dá
primariamente por via parenteral. É possível citar algumas populações de risco
aumentado para a infecção pelo HCV, a exemplo de usuários de drogas que
compartilhem equipamentos de uso pessoal – como canudos para cocaína ou
seringas para uso de drogas intravenosas, sejam elas ilícitas (a exemplo de heroína)
ou até mesmo lícitas (como complexos vitamínicos). Outra população de risco é a
composta por pessoas com histórico de exposição percutânea potencialmente
contaminada: tatuagens, piercings, procedimentos de saúde cuja realização
desrespeite as normas de biossegurança (uso inadequado da autoclave na
esterilização de instrumental, transfusões de sangue ou hemoderivados que tenham
acontecido antes do ano de 1992), pessoas que não usem preservativos durante
relações sexuais e que tenham múltiplos parceiros.2
A causa para as manifestações clínicas da Hepatite C, bem como para outras
doenças crônicas do fígado, é uma perda de função parenquimatosa associada a uma
limitação estrutural da anatomia hepática causada por disfunção mesenquimatosa,
secundária ao dano primário nos hepatócitos. O dano celular causado pela simples
presença do HCV nos hepatócitos leva a uma ativação em cascata de citocinas e a
uma reação inflamatória intensa, causando apoptose das células lesadas
irreversivelmente e, concomitantemente, uma proliferação hepatocítica
compensatória exuberante, visto que o parênquima hepático é classicamente um
tecido com plena capacidade de realizar reparo por regeneração.1 O dano
hepatocítico leva as células lesadas a intensificarem a produção de espécies reativas
de oxigênio, a ativarem células mesenquimais (e.g. miofibroblastos, células de Ito) e
a liberar mediadores fibrogênicos1, sendo a fibrose hepática o desfecho final da
agressão deste vírus ao fígado.
7
Portanto, apesar do fígado ser um órgão com capacidades regenerativas
impressionantes, ele também possui um potencial cicatricial elevado. Os lipócitos,
também conhecidos como células de Ito, quando submetidos a agressões e/ou a
citocinas inflamatórias, saem de um estado quiescente e se ativam, com consequente
proliferação, migração, transformação em miofibroblastos e produção exacerbada de
matriz extracelular (MEC).1 As células do endotélio sinusoidal hepático também
respondem ao dano e à cascata de citocinas no órgão, e é possível observar
defenestração em sinusoides hepáticos em fígados cirróticos; acredita-se que
defenestração e capilarização do endotélio sinusoidal hepático é uma causa
importante para o aparecimento de fibrose perissinusoidal.1 As células de Kupffer são
os macrófagos residentes do fígado, e são responsáveis por boa parte do excesso de
citocinas que medeia o dano hepático durante a Hepatite C, uma vez que
desempenham sua função clássica de célula apresentadora de antígeno (APC)
conquanto haja exposição à infecção viral.1 Outros fatores também podem interferir
no processo de fibrose. A exemplo disso, Ryder, S.D. e colaboradores encontraram,
em seu estudo prospectivo, evidências de que a infecção por HCV poderia causar
mais fibrogênese em idades mais avançadas.3
Um procedimento de suma importância no acompanhamento de pacientes
portadores de HCC é o estadiamento da fibrose. A importância do estadiamento da
fibrose hepática para auxiliar na decisão sobre o tratamento ou não dos pacientes
infectados já foi bem estabelecida.4 A biópsia hepática percutânea (BHP) atualmente
representa o “padrão-ouro” para se diagnosticar e graduar a fibrose hepática (FH),4–6
mesmo tendo consideráveis limitações (como erros de amostragem – erros de local
de coleta, tamanho inadequado do fragmento hepático, diferentes classificações de
estadiamento num mesmo fragmento, discordância entre patologistas) e riscos, como
morbidades (1-2% dos casos, principalmente hemorragias) e um índice de letalidade
de 0,03%.4 Segundo a Sociedade Brasileira de Hepatologia, em seu “Consenso sobre
Hepatite C Crônica”, “a biópsia hepática continua sendo o padrão-ouro para o
estadiamento da hepatite crônica C, mas deixa de ser a primeira opção, podendo ser
substituída por métodos não invasivos, na maioria dos pacientes”.
Entretanto, assim como todo método diagnóstico, a biópsia hepática apresenta
algumas limitações. A variabilidade na qualidade das amostras é algo marcante, que
pode comprometer toda a interpretação e impedir a realização de um diagnóstico
correto; amostras menores de dois centímetros de comprimento podem ser difíceis de
8
interpretar, e é sabido que um maior calibre da agulha utilizada na punção percutânea
realizada durante o procedimento fornece amostras melhores do que o emprego de
agulhas finas.7,8 Há também uma variabilidade amostral inerente ao procedimento. A
amostra representa apenas 0,002% do fígado total,9 ou seja, doenças que acometam
o fígado de forma pouco homogênea implicam em maiores chances de se obter erro
por esse tipo de variabilidade. A variabilidade pode também ocorrer inter ou intra-
observador, devido ao fato de a biópsia consistir numa aferição subjetiva.10 A flutuação
da atividade da doença pode evidenciar uma outra limitação da biópsia, onde as
alterações histológicas encontradas podem não refletir a atividade geral da doença.
Sistemas de estadiamento histológico para doença hepática crônica são
utilizados para caracterizar e predizer progressão da doença, determinar prognóstico
e guiar estratégias terapêuticas. Há várias escalas de estadiamento histológico, como
o escore Knodell, o escore METAVIR, o escore Ishak (ou Knodell modificado), o
sistema de Batts-Ludwig, dentre outros. Elas permitem estratificar, em ordem
crescente, o diagnóstico de fibrose hepática e o da atividade necroinflamatória
hepática do paciente com base em suas gravidades. Essa estratificação permite
estimar o prognóstico e guiar o manejo clínico do paciente.11
O índice METAVIR é um sistema de classificação que consiste em dois escores
separados – um para fibrose e um para atividade necroinflamatória – que são
representados por um sistema de codificação composto por duas letras e dois
números.12,13 O escore da atividade (representado por “A”) é graduado de acordo com
a intensidade das lesões necroinflamatórias (A0 = sem atividade; A1 = atividade leve;
A2 = atividade moderada; A3 = atividade grave). O escore da fibrose hepática
(representado por “F”) é estadiado conforme uma escala de cinco itens (F0 = sem
fibrose; F1 = fibrose portal sem septos; F2 = poucos septos; F3 = septos numerosos
sem cirrose; F4 = cirrose hepática). O escore METAVIR foi especificamente designado
para e validado em pacientes com hepatite C, razão pela qual esta, dentre as outras,
foi a escala adotada no presente estudo.
A fim de se aferir e comparar o poder diagnóstico para a FH de testes
bioquímicos, histológicos e de imagem, por exemplo, pode-se aglutinar dois ou mais
graus de FH segundo o seu estadiamento pelo índice METAVIR em grupos de
pacientes específicos, viabilizando comparações direcionadas para graus mais ou
menos avançados da doença crônica parenquimatosa do fígado para testes distintos.
Num grupo de pacientes portadores de “cirrose”, apenas pacientes estadiados com
9
F4 estão compreendidos. “Fibrose avançada” se refere a um grupo que reúne
pacientes portadores de fibrose hepática grau 3 ou 4 (F3 ou F4), enquanto no grupo
de “fibrose moderada” estão reunidos os pacientes cujo grau de fibrose é F2 ou mais
grave (F2, F3 ou F4).
Dentre os métodos não invasivos para se avaliar e estadiar o grau de FH tem-
se métodos mecânicos e bioquímicos, e também associação das duas modalidades.
Dos métodos não invasivos mecânicos, o mais estudado e, consequentemente, o
mais validado, é a elastografia hepática transitória (EHT) aferida através do
FibroScan®, que mede precisamente a fibrose do fígado; como há um número grande
de publicações acerca desse estudo, há pontos de corte dos diferentes graus de FH
avaliados através desse método bem estabelecidos; é um exame com bom valor
prognóstico, visto que é possível prever eventuais complicações da hepatite crônica
C a partir dele. No entanto, apresenta como limitações, tais como o fato de ser
examinador-dependente (depende da experiência do examinador) ou de haver uma
diminuição da precisão em pacientes obesos ou com ascite. Outros métodos
mecânicos não invasivos são o ARFI® e a elastografia por ressonância nuclear
magnética, e são menos estudados que a elastografia hepática transitória. Por isso,
tem pontos de corte entre os estágios menos bem definidos, possuem menos
publicações e validações científicas, o que justifica o uso do Fibroscan® em
detrimento desses últimos.
Há diversos métodos bioquímicos não invasivos para se estadiar a FH, e alguns
estudos já sugeriram uma semelhança grande entre os métodos mais relevantes
dessa categoria em relação a sensibilidade e especificidade. Entretanto, há alguns
métodos mais validados e estudados do que outros, dentre eles os mais relevantes
são o índice de relação aspartato aminotransferase sobre plaquetas (APRI), o
Fibrotest® e o Fibrometer®. O Fibrotest® já vem sido extensivamente utilizado na
França e em outros países e vem sido validado para uso em algumas morbidades
hepáticas; o Fibrometer® é um tanto quanto mais recente e expoente no mundo
médico, mas alguns estudos comparativos indicam uma precisão semelhante ou
superior ao Fibrotest®. O índice APRI consiste numa relação simples de divisão,
sendo o numerador o nível sérico de aspartato aminotransferase (AST) do paciente
dividido pelo limite superior de normalidade dessa enzima no sangue e o denominador
a contagem de plaquetas sanguíneas do paciente. Dentre os três, o índice APRI é o
10
mais reprodutível, simples, barato e de fácil execução destes, porém não deve ser
utilizado isoladamente como método de estadiamento.
O índice APRI pode ser utilizado tanto para diagnosticar fibrose hepática
avançada como cirrose hepática em pacientes portadores de hepatite C crônica, bem
como deferir o tratamento da infecção pelo vírus da hepatite C (HCV).14 Este seu poder
diagnóstico e seu potencial para se definir conduta foi defendido pela Organização
Mundial da Saúde (OMS) em seu guia publicado em abril de 2014,15 que inclusive
define pontos de corte para o diagnóstico do estágio de fibrose hepática avançada.
Este método tem sido muito escolhido por ser de fácil realização, por seu baixo custo
e por não ser tão invasivo (requer apenas uma punção venosa) e não apresentar
tantos de riscos de complicação como ocorre com a biopsia hepática.
No entanto, os pontos de corte podem ter sido estimados de maneira bastante
específica, porém pouco sensível, fazendo com que possivelmente pacientes
portadores de estágios avançados de fibrose hepática não sejam detectados pelo
índice. Este fator pode representar um efeito benéfico para a gestão em saúde pública,
pois garante que o tratamento seja dispensado para pacientes, em sua maioria, de
fato portadores de fibrose avançada ou cirrose; no entanto, um número significativo
de pacientes portadores desse estágio de DCPF secundária a uma infecção por HCV
pode não estar sendo detectado e, por conseguinte, sendo privados de tratamento.
Portanto, faz-se necessária uma busca sistemática, sumarizando os pontos de corte
para o diagnóstico de fibrose moderada, avançada e cirrose encontrados
preferencialmente em estudos de intervenção.
Além disso, esse escore não está bem validado para utilização em pacientes
que portem outra doença crônica parenquimatosa do fígado (DCPF) que não a
hepatite C crônica (HCC); isso acarreta numa utilização do APRI como ferramenta
diagnóstica e de definição terapêutica apenas para pacientes portadores dessa
doença, o que justifica a restrição da população utilizada no presente estudo.
11
IV. METODOLOGIA
IV.1. Desenho de estudo
Revisão sistemática da literatura baseada no método Preferred Reporting Items
for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA). 16,17.
IV.2. Critérios de seleção
Os seguintes critérios de inclusão para seleção de artigos foram utilizados: 1.
Manuscritos em inglês, português ou espanhol; 2. Artigos publicados em periódicos
indexados; 3. Ser ensaio clínico em humanos portadores de Hepatite C crônica; 4.
Artigos que forneçam sensibilidade e especificidade do índice APRI para
estadiamento de fibrose hepática avançada, calculadas a partir de comparação do
diagnóstico desta fibrose realizado por biópsia hepática; 5. Estudos que classifiquem
a fibrose hepática segundo o sistema METAVIR de estadiamento histológico para
doenças hepáticas crônicas.
Não houve limitação na inclusão de artigos com base em seu ano publicação
ou disponibilidade gratuita.
Foram excluídos desta revisão sistemática os estudos que não atenderam aos
critérios de inclusão previamente estabelecidos.
IV.3. Fontes de informação
A fonte de informação utilizada foi a base de dados do PubMed/Medline.
IV.4. Busca sistemática
Para a busca, foram utilizadas combinações dos termos MeSH “chronic
Hepatitis C” ou “Hepatitis C, chronic” com “liver fibrosis” ou “liver fibroses” com “apri”,
“ast to platelet ratio index” ou “aspartate aminotransferase to platelet ratio index”. A
busca foi efetuada na base de dados descrita na ferramenta de busca avançada
(Tabela 1) no item IV.3, com as seguintes combinações de MeSH terms com seus
respectivos termos booleanos:
chronic Hepatitis C AND liver fibrosis AND apri
Hepatitis C, chronic AND liver fibrosis AND apri
chronic Hepatitis C AND liver fibroses AND apri
12
Hepatitis C, chronic AND liver fibroses AND apri
chronic Hepatitis C AND liver fibrosis AND ast to platelet ratio index
Hepatitis C, chronic AND liver fibrosis AND ast to platelet ratio index
chronic Hepatitis C AND liver fibroses AND ast to platelet ratio index
Hepatitis C, chronic AND liver fibroses AND ast to platelet ratio index
chronic Hepatitis C AND liver fibrosis AND aspartate aminotransferase to platelet
ratio index
Hepatitis C, chronic AND liver fibrosis AND aspartate aminotransferase to platelet
ratio index
chronic Hepatitis C AND liver fibroses AND aspartate aminotransferase to platelet
ratio index
Hepatitis C, chronic AND liver fibroses AND aspartate aminotransferase to platelet
ratio index
Tabela 1. Estratégia de pesquisa utilizada na base de dados do PubMed.
FERRAMENTA DE PESQUISA AVANÇADA – PUBMED/MEDLINE
TERMOS PESQUISADOS E BOOLEANOS UTILIZADOS Nº DE ARTIGOS
ENCONTRADOS
#4: #1 AND #2 AND #3 292
#3: “APRI” OR “AST to platelet ratio index” OR “aspartate
aminotransferase to platelet ratio index” 904
#2: “liver fibrosis” OR “liver fibroses” 114341
#1: “chronic Hepatitis C” OR “Hepatitis C, chronic” 24745
Apenas um investigador integrante do Grupo de Pesquisa em Hepatites Virais,
vinculado à UFBA, efetuou a busca e seleção dos artigos. Em caso de dúvidas, a
solução foi realizada por consulta com especialista participante do Grupo de Pesquisa.
IV.5. Seleção dos estudos
Como maneira de excluir artigos não relevantes à revisão, foram utilizados os
filtros “Clinical trials”, para inclusão apenas de ensaios clínicos e “Human”, para
inclusão de apenas pesquisas realizadas em seres humanos. Os estudos encontrados
foram posteriormente filtrados através da leitura de título e resumos. Os estudos que
13
a princípio preenchiam os critérios de seleção foram lidos completamente para melhor
averiguação, e então incluídos ou não na revisão.
Neste momento de leitura integral dos estudos para definir elegibilidade, houve
também uma busca manual própria do autor às referências bibliográficas destes
estudos, objetivando a identificação de artigos que não foram encontrados nas buscas
às bases de dados, mas que podiam encontrar-se presentes nas referências
bibliográficas. À medida que os artigos presentes nas referências não foram
identificados nos resultados deste estudo, eles foram selecionados para leitura global
a fim de definir se seriam, ou não, incluídos no estudo.
IV.6. Extração das medidas de desfecho
Apenas um investigador efetivou a extração dos dados manualmente. Em caso
de dúvidas, a solução foi realizada por consulta com especialista.
IV.7. Dados coletados
Os dados extraídos foram: autor do estudo, ano da publicação, desenho do
estudo, tamanho da amostra, faixa etária, sensibilidade e especificidade do índice
APRI para diagnóstico de fibrose avançada, sensibilidade e especificidade do índice
APRI para diagnóstico de fibrose moderada.
14
V. RESULTADOS
V.1 Dados Bibliométricos
Foram identificados inicialmente, através da base de dados eletrônica, 292
estudos, além de 8 que foram identificados a partir da busca manual pelo próprio autor,
totalizando 300 estudos encontrados. Foram excluídos inicialmente 276 estudos
advindos da base de dados por não serem ensaios clínicos realizados com humanos,
restando 24 artigos a serem avaliados a partir de leitura do título e do resumo. Destes,
7 foram excluídos por evidenciarem desde o resumo a utilização de um sistema de
estadiamento histológico para doenças hepáticas crônicas distinto do METAVIR (cinco
utilizaram o Ishak, um utilizou o Knodell e um utilizou o de Batts-Ludwig),
impossibilitando, assim, a comparação dos índices APRI encontrados.
Os 17 artigos que não foram excluídos na triagem baseada na leitura de títulos
e resumos foram selecionados para avaliação através de leitura completa, a fim de se
definir se atendiam aos critérios de elegibilidade. Destes, 6 foram incluídos neste
estudo por atenderem a todos os critérios de inclusão previamente estabelecidos. O
processo de inclusão está esquematizado no Fluxograma 1, e os autores, título, ano
de publicação, inclusão ou justificativa de exclusão de todos os 17 estudos
selecionados para leitura integral estão relacionados no Quadro 1.
15
Fluxograma 1. Processo de busca, exclusão e seleção de publicações.
Publicações identificadas através
da pesquisa na base de dados n = 292
n total = 300
Todas as publicações de ensaios
clínicos em seres humanos rastreadas e selecionadas, mais
artigos de busca manual
n = 24
Artigos analisados integralmente para avaliar elegibilidade
n = 17
Publicações incluídas
n = 6
7 artigos excluídos após leitura do
título e resumo por utilizarem um sistema de estadiamento histológico para doenças
hepáticas crônicas distinto do METAVIR
11 artigos excluídos por não atenderem aos critérios de
inclusão após a leitura completa do artigo
IDE
NT
IFIC
AÇ
ÃO
R
AS
TR
EA
ME
NT
O
EL
EG
IBIL
IDA
DE
IN
CL
US
OS
Artigos identificados através de busca manual
n = 8
16
Quadro 1. Resultados da análise de elegibilidade dos artigos após rastreamento. (continua)
AUTOR
PRINCIPAL TÍTULO ANO ELEGIBILIDADE
EL-Mezayen,
H.A.18
Diagnostic performance of collagen IV and laminin for the prediction of
fibrosis and cirrhosis in chronic hepatitis C patients: a multicenter study 2015
Excluído: não apresentou S/E do APRI para
diagnóstico de FH.
Vergniol, J.19 Evolution of Noninvasive Tests of Liver Fibrosis Is Associated With
Prognosis in Patients With Chronic Hepatitis C 2014
Excluído: não realizou BH nem calculou valor
diagnóstico do APRI para FH, apenas seu valor
prognóstico na progressão clínica da Hepatite C.
Yada, N.20 Assessment of Liver Fibrosis with Real-Time Tissue Elastography in
Chronic Viral Hepatitis 2013
Excluído: parcela da população não possuía HCV;
não apresentou S/E do APRI para diagnóstico de
FH.
Boursier, J.21 A New Combination of Blood Test and Fibroscan for Accurate Non-
Invasive Diagnosis of Liver Fibrosis Stages in Chronic Hepatitis C 2011
Excluído: não apresentou S/E do APRI para
diagnóstico de FH.
Liu, C.H.22 Transient Elastography to Assess Hepatic Fibrosis in Hemodialysis in
Chronic Hepatitis C Patients 2011 Incluído.
Fierbinteanu-
Braticevici, C.23
Acoustic radiation force imaging sonoelastography for noninvasive
staging of liver fibrosis 2009
Excluído: não apresentou S/E do APRI para
diagnóstico de FH.
Resino, S.24 Diagnosis of advanced fibrosis in HIV and hepatitis C virus-coinfected
patients via a new noninvasive index: the HGM-3 index 2009
Excluído: não apresentou S/E do APRI para
diagnóstico de FH.
Portilla, J.25 Utilidad de 2 modelos bioquímicos predictivos del grado de fibrosis
hepática en la población penitenciaria con hepatitis C 2009 Incluído.
Masuzaki, R26. Comparison of liver biopsy and transient elastography based on clinical
relevance 2008
Excluído: não apresentou S/E do APRI para
diagnóstico de FH.
S/E: Sensibilidade/Especificidade; RVS: Resposta Virológica Sustentada; FH: Fibrose hepática; BH: Biópsia Hepática.
17
Quadro 1. Resultados da análise de elegibilidade dos artigos após rastreamento. (conclusão)
AUTOR
PRINCIPAL TÍTULO ANO ELEGIBILIDADE
Yu, M.L.27 A simple noninvasive index for predicting long-term outcome of chronic
hepatitis C after interferon-based therapy 2006
Excluído: APRI usado como marcador clínico de
RVS, sem S/E do APRI para diagnóstico de FH.
Gidding, H.F.28 Hepatitis C treatment outcomes in Australian clinics 2012 Excluído: APRI usado como marcador clínico de
RVS, sem S/E do APRI para diagnóstico de FH.
Liu, C.H.29
Noninvasive tests for the prediction of significant hepatic fibrosis in
hepatitis C virus carriers with persistently normal alanine
aminotransferases
2006 Incluído.
Schiavon, L.L.30 Simple blood tests as noninvasive markers of liver fibrosis in
hemodialysis patients with chronic hepatitis C virus infection 2007 Incluído.
Liu, C.H.31 The ratio of aminotransferase to platelets is a useful index for predicting
hepatic fibrosis in hemodialysis patients with chronic hepatitis C 2010 Incluído.
Castéra, L.32 Prospective comparison of Transient Elastography, Fibrotest, APRI,
and Liver Biopsy for the Assessment of fibrosis in chronic hepatitis C 2005
Excluído: não apresentou S/E do APRI para
diagnóstico de FH.
Poynard, T.33 Standardization of ROC curve areas for diagnostic evaluation of liver
fibrosis markers based on prevalences of fibrosis stages 2007
Excluído: não apresentou S/E do APRI para
diagnóstico de FH.
Leroy, V.34 Prospective comparison of six non-invasive scores for the diagnosis of
liver fibrosis in chronic hepatitis C 2007 Incluído.
S/E: Sensibilidade/Especificidade; RVS: Resposta Virológica Sustentada; FH: Fibrose hepática; BH: Biópsia Hepática.
18
V.2 Características dos Estudos
O Quadro 2 indica os artigos incluídos no estudo destacando o autor, ano de
publicação, local do estudo, desenho do estudo, tamanho e características (faixa
etária e sexo) da amostra, objetivos, sensibilidade e especificidade do índice APRI
para diagnóstico de fibrose avançada, sensibilidade e especificidade do índice APRI
para diagnóstico de fibrose moderada. As características demográficas dos estudos
estão representadas na Tabela 2.
Tabela 2. Características demográficas dos estudos
Variáveis Clínicas e Demográficas Resultados
Número total de pacientes 1190
Idade (média) 44,6 ± 10,4
Sexo masculino, n (%) 765 (64,3)
Sexo (relação H:M) 1,8:1
Pacientes com fibrose leve ou ausente (F≤1), n (%) 779 (65,5)
Pacientes com fibrose moderada (F≥2) , n (%) 411 (34,5)
Pacientes com fibrose avançada (F≥3) , n (%) 178 (15)
19
Quadro 2. Características analisadas nos artigos incluídos.
Autor Principal Liu, C.H. Portilla, J. Liu, C.H. Schiavon, L.L. Liu, C.H. Leroy, V.
Ano de Publicação 2011 2009 2006 2007 2010 2007
Local do Estudo Taipé, Taiwan Alicante, Espanha Taipé, Taiwan São Paulo, Brasil Taipé, Taiwan Grenoble, França
Desenho do Estudo Ensaio clínico Ensaio clínico Ensaio clínico Corte transversal Ensaio clínico Ensaio clínico
Amostra
Tamanho (n) 284 165 79 203 279 180
Faixa Etária 18-65 anos ≥18 anos 32-54 anos 34-56 anos 37-57 anos 28-59 anos
Sexo
(Relação
H:M)
1,45:1 64:1 0,55:1 1,78:1 1,47:1 1,65:1
Objetivos
Avaliar a EHT e o
APRI na aferição
da gravidade da
FH de pacientes
de HCC em
hemodiálise.
Avaliar a utilidade
de dois modelos
bioquímicos (APRI
e FIB-4) na
predição
do grau de FH na
população
penitenciária com
HCC.
Avaliar o valor de
índices Doppler e
laboratoriais na
predição de FH
moderada em
pacientes de HCC
com índices
persistentemente
normais de ALT.
Avaliar o valor
diagnóstico de
marcadores não-
invasivos para
estadiar FH em
portadores de
doença renal
terminal infectados
com HCV.
Avaliar uma
abordagem mais
simples para
predizer FH e sua
evolução em
pacientes de HCC
utilizando testes
laboratoriais.
Comparar o
desempenho
diagnóstico de 6
escores (MP3,
Fibrotest, Forn’s,
Fibrometer, APRI
e Hepascore) em
pacientes de HCC.
S/E do APRI p/ DGNFH
moderada (≥F2)
S: 74%
E: 82%
Cut-Off: 0,55
S: 51%
E: 78,4%
Cut-Off: 0,83
S: 47,6%
E: 75%
Cut-Off: 0,4
S: 44%
E: 93%
Cut-Off: 0,95
S: 61%
E: 90%
Cut-Off: 0,6
S: 72%
E: 88%
Cut-Off: 1,5
S/E do APRI p/ DGNFH
avançada (≥F3)
S: 93%
E: 90%
Cut-Off: 0,75
S: 63,5%
E: 78,7%
Cut-Off: 0,86
S: -
E: -
Cut-Off:-
S: 42%
E: 89%
Cut-Off: 1,00
S: -
E: -
Cut-Off: -
S: 87/74%
E: 75/84%
Cut-Off:1,5/2,0
DGNFH: Diagnóstico de fibrose hepática; EHT: elastografia hepática transitória; FH: fibrose hepática; HCC: hepatite C crônica.
20
V.3 Resultados dos Estudos
Em 2011, Liu et al. desenvolveram um ensaio clínico não-controlado com um
total de 284 indivíduos em hemodiálise portadores de hepatite C crônica para avaliar
o potencial diagnóstico da elastografia hepática transitória (EHT) e do índice APRI na
aferição da gravidade da fibrose hepática (FH) de pacientes em hemodiálise
portadores de HCC.
Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo
vírus da imunodeficiência humana (HIV) foram sumariamente excluídos do estudo,
assim como os pacientes com histórico de abuso de álcool, doenças neoplásicas,
outras comorbidades hepáticas, em cirrose descompensada, em uso de drogas
imunossupressoras, que se recusaram ou com contraindicação para execução de
BHP.
O índice APRI e uma EHT foram realizadas antes da biópsia hepática. A
gravidade da fibrose hepática foi estadiada segundo a escala METAVIR. Curvas
Receiver Operating Characteristic (ROC) foram utilizadas para se aferir a precisão
diagnóstica do índice APRI e da EHT, utilizando-se o resultado da BHP como padrão
de referência.
As áreas sob curvas da EHT foram maiores que as do índice APRI para
diagnosticar fibrose moderada (≥F2), fibrose avançada (≥F3) e cirrose (F4) nos
pacientes.
Portilla et al. objetivaram em seu ensaio clínico não controlado avaliar a
utilidade de dois modelos bioquímicos, APRI e Fibrosis-4 (FIB-4), na predição do grau
de FH na população penitenciária portadora de HCC. No estudo, foram inclusos
pacientes com HCC internos dos centros penitenciários Alicante I e Sevilha I, e de
forma consecutiva se realizou uma BHP para conhecer o grau de fibrose e
implementar o tratamento para HCC. Os graus de fibrose foram definidos segundo o
índice METAVIR.
Os índices APRI e FIB-4 foram calculados para todos os pacientes, e sua
capacidade para o diagnóstico de FH foi definida pela área sob a curva ROC, e o
ponto de corte ótimo foi obtido com base no melhor valor de especificidade encontrado
para o diagnóstico daquele determinado grau de fibrose. Após isso, foram calculadas
a sensibilidade, o valor preditivo positivo e o valor preditivo negativo. Valores de
APRI≥0,55 ou de FIB-4≥1,0 mostravam valores preditivos positivos de 91% e 92%,
respectivamente, para diagnosticar a presença de fibrose ≥F1, mesmo tendo uma
21
sensibilidade baixa. Um valor de APRI≥0,86 ou um de FIB-4≥1,3 apresentavam
valores preditivos negativos para o diagnóstico de FH avançada (≥F3) de 92,5% e
88,4%, respectivamente.
Já em 2006, Liu et al. reuniram 79 pacientes infectados com HCV, virgens de
tratamento, que apresentavam índices de ALT persistentemente normais (PNALT) e
que passaram por biópsia hepática percutânea (BHP) e ultrassonografia hepática com
Doppler.
Pacientes que foram coinfectados com HBV, HIV, tinham história de abuso de
álcool (>50g/dia), doenças hepáticas autoimunes ou CHC foram excluídos do estudo.
Escores Doppler – velocidade da veia porta (PVV), índice de resistência arterial
hepática (HARI), índice pulsátil arterial hepático (HAPI), índice de resistência arterial
esplênica (SARI) e índice pulsátil arterial esplênico (HAPI) – foram comparados com
índices bioquímicos usados comumente em pacientes com altos índices de
aminotransferases – APRI, índice idade-plaquetas (API), razão AST-ALT (AAR).
Este estudo encontrou 0,4 no índice APRI como o melhor ponto de corte para
o diagnóstico de fibrose hepática grau 2, apresentando sensibilidade de 47,6% e
especificidade de 75%.
Em São Paulo, Schiavon et al. (2007) fizeram um estudo de corte transversal a
fim de avaliar o valor diagnóstico de marcadores não-invasivos para estadiar a FH em
203 pacientes portadores de doença renal crônica (DRC) terminal infectados pelo
HCV. O estudo durou 11 anos (1995-2006), sendo publicado em 2007 no periódico
Hepatology.
Pacientes foram excluídos do estudo por não apresentarem DRC terminal,
carga viral negativa para o HCV, não haviam biópsia realizada (por diversas razões,
como contraindicações cirúrgicas ou tecido hepático insuficiente para estadiamento
do grau de fibrose), abuso de álcool, coinfecção por HBV ou HIV ou já tinham passado
por tratamento com Interferon.
Este estudo encontrou 0,95 e 1,0 no índice APRI como os melhores pontos de
corte para o diagnóstico de fibrose hepática grau 2 e grau 3, respectivamente. Suas
respectivas sensibilidades/especificidades foram 44%/93% e 42%/89%.
Pacientes com doença renal crônica também foram característica da população
utilizada por outro estudo. Liu et al., dessa vez em 2011, estudaram 279 pacientes em
hemodiálise com HCC e uma BHP realizada em prol de se avaliar uma abordagem
22
mais simples para predizer FH e sua evolução em pacientes de HCC utilizando testes
laboratoriais.
Foram excluídos do estudo pacientes co-infectados por HBV, portadores de
CHC, em cirrose descompensada ou que não realizaram a biópsia hepática. Este
estudo, por sua vez, encontrou 0,6 no índice APRI como o melhor ponto de corte para
o diagnóstico de fibrose hepática grau 2, apresentando sensibilidade de 61% e
especificidade de 90%.
Leroy et al. incluíram em seu estudo realizado em Grenoble, na França, 180
pacientes de HCC que foram submetidos a BHP entre 2002 e 2004 em seu centro. O
objetivo era comparar o desempenho diagnóstico de 6 escores (MP3, Fibrotest,
Forn’s, Fibrometer, APRI e Hepascore) em pacientes de HCC.
Assim como em todos os outros trabalhos revisados no presente estudo, o
índice utilizado para estadiamento da FH a partir da BHP foi a escala METAVIR.
Todos os pacientes incluídos no estudo tinham anticorpo anti-HCV no sangue,
carga viral HCV-RNA detectável pelo método de reação em cadeia de polimerase e
tinham níveis séricos de ALT elevados. Os critérios de exclusão aplicados incluíam
co-infecção por HIV ou HBV, outras hepatopatias, abuso de álcool (considerado como
ingestão maior que 30g/dia), CHC, síndrome de Gilbert, hemólise crônica, síndrome
inflamatória ou tratamento antiviral prévio.
Já este estudo encontrou 1,5 no índice APRI como o melhor ponto de corte
para o diagnóstico de fibrose hepática grau 2, apresentando sensibilidade de 72% e
especificidade de 88%. O índice de 1,5 foi identificado também como um dos dois
melhores pontos de corte para o diagnóstico do estágio F3, sendo sua sensibilidade/
especificidade para este diagnóstico de 87%/75%; ao lado deste índice, foi também
apontada a marca de 2,0 para o mesmo diagnóstico do grau 3 de FH, sendo 74% e
84% suas respectivas sensibilidade e especificidade.
23
VI. DISCUSSÃO
A biópsia hepática (BH) é sabidamente o exame padrão-ouro para o
estadiamento do grau de fibrose hepática; entretanto, apresenta alguns aspectos
negativos para sua utilização ampla, como ter um custo mais elevado quando
comparado com outros métodos de diagnóstico do grau de fibrose hepática, ser um
exame invasivo, apresentar risco de complicações, além de ser necessária uma
interpretação histológica confiável. Pensando nos países de renda insuficiente para,
atendendo à integralidade, realizar um estadiamento clínico do grau de fibrose com a
BH, a OMS, em abril de 2014, sugeriu como recomendação condicional o uso do
índice APRI ou do FIB-4 (outro teste bioquímico) para aferir o grau de fibrose hepática
em pacientes portadores de Hepatite C nessas situações de recursos financeiros
limitados (países subdesenvolvidos ou em desenvolvimento).15 O uso do índice APRI
foi descrito inicialmente em pacientes infectados pelo vírus C, sem outras causas de
doença hepática, sem CHC, sem histórico de transplante hepático ou de terapias
imunossupressoras/à base de Interferon.35
Embora o tratamento para HCV deva ser considerado para todos os portadores
de HCC, sabe-se que é um tratamento caro e que por isso vários países não podem
o fornecer a todos os pacientes infectados pelo vírus C da hepatite. Além disso, alguns
pacientes com grau leve de fibrose podem nunca vir a desenvolver cirrose, sendo,
portanto, submetidos a um tratamento de potencial iatrogênico grande sem uma tão
favorável relação de risco-benefício. Estes pacientes com graus iniciais de fibrose,
entretanto, apresentam taxas muito melhores de resposta virológica sustentada (RVS)
do que pacientes com hepatopatia viral crônica mais grave, nos quais o tratamento se
faz mais necessário devido à maior gravidade clínica do quadro. Por isso, a OMS
afirma que em países com limitações financeiras, nos quais a disponibilidade do
tratamento possa ser expressivamente restrita, priorizar ou mesmo limitar o
tratamento a essas pessoas em maior risco de morbidade/mortalidade pode ser
necessário.15
A OMS apregoa um esquema diagnóstico que consiste no uso de dois pontos
de corte para o diagnóstico do grau de fibrose desejado a partir do índice APRI: um
ponto de corte baixo, que apresenta sensibilidade alta para o grau de fibrose
pesquisado, garantindo que a imensa maioria dos pacientes portadores desse grau
de fibrose caia acima desse nível; e um ponto de corte alto, com alta especificidade
24
para o grau de fibrose pesquisado, o que garante que a imensa maioria dos pacientes
encontrados acima deste ponto de fato possuam grau de fibrose igual ou superior ao
pesquisado, apesar de não garantir que a maioria dos pacientes com o grau de fibrose
igual ou superior ao procurado seja identificada por ele, por possuir baixa
sensibilidade. Por isso, o ponto de corte alto serve para que países que precisem
restringir o tratamento apenas a pessoas com grau mais avançado de fibrose hepática
o façam com maior segurança de não tratar pessoas que não necessitem tanto do
tratamento quanto os de condição clínica mais grave. Entretanto, isso faz com que
boa parte dos pacientes que precisam do tratamento sejam banalizados devido a uma
baixa sensibilidade do ponto de corte empregado.
Desde junho de 2015, o Ministério da Saúde do Brasil afirma que o tratamento
para o HCV está liberado para pacientes com índice APRI ≥1,5, pressupondo que o
seu índice METAVIR seja maior ou igual a F3 (fibrose avançada).14 No entanto, a OMS
traz desde 2014 o valor de 1,5 no índice APRI como ponto de corte alto para
diagnóstico de fibrose moderada (≥F2), e o valor de 2,0 como ponto de corte alto para
diagnóstico de cirrose hepática (F4).15 Esses dados foram reproduzidos pelo
Ministério da Saúde nessa publicação do ano de 2015, onde foi deferido no Brasil o
tratamento para Hepatite C com grau de fibrose avançado com base no índice APRI.14
Essa contradição (um mesmo ponto de corte alto para dois graus de fibrose distintos
– F2 e F3) evidencia a obscuridade do índice APRI encontrada até então para
constatar com precisão o diagnóstico de graus baixos e intermediários de fibrose
hepática, fato que reforça a relevância do presente estudo.
Os melhores pontos de corte altos encontrados para o índice APRI em cada
um dos estudos incluídos nesta revisão variaram de 0,4 a 1,5 para o estadiamento F2
de fibrose hepática e de 0,75 a 2,00 para o grau F3. As amostras dos seis estudos
apresentaram tamanhos consideráveis e similares; o número de pacientes estudados
variou de 165 a 284, com exceção do estudo de Liu et al. (2006), que contou com 79
pacientes em sua amostra; apesar de ser metade ou até um terço do tamanho das
amostras utilizadas nos outros cinco estudos, é um número expressivo e o tamanho
desta amostra não comprometeu a validade do estudo em questão.
A proporção entre homens e mulheres na composição das amostras também
foi relativamente constante: quatro dos seis estudos apresentaram de 1,45 a 1,78
homens para cada mulher presente na amostra; apenas o estudo de Liu et al. (2006)
– a menor de todas as amostras – apresentou um número maior de mulheres (0,55
25
homens para cada mulher). Portilla et al. conduziram um estudo cuja população era
de prisioneiros dos complexos penitenciários de Sevilha I e Alicante I, e seu estudo
contou com uma amostra composta por 54 homens para cada mulher; mulheres
grávidas ou em período de lactação foram excluídas do estudo, e do total de 165
detentos participantes do estudo, apenas 3 eram mulheres.
Ainda no estudo de Portilla et al., os critérios de exclusão descritos foram
“mulheres grávidas ou em período de lactância”, “detentos com distúrbios da
coagulação”, “detentos com doenças psiquiátricas ou neurológicas graves”, “detentos
com alterações anatômicas” e “detentos com lesões focais hepáticas”25 Não foram
feitas menções a buscas por sorologias positivas para o HBV, e este aspecto não foi
mencionado como critério de exclusão neste artigo. Em tempo, do total de 165
detentos, 163 foram investigados para histórico de práticas de risco para doenças
sexualmente transmissíveis; destes, 151 (mais de 92%) apresentaram histórico
positivo para uso de drogas injetáveis. Ademais, pacientes soropositivos para o HIV
não foram excluídos do estudo, e estes representaram parcela significativa do total de
detentos incluídos no trabalho: aproximadamente 25% do total de detentos
apresentavam infecção tanto pelo HCV quanto pelo HIV. Pacientes com histórico de
abuso de álcool também não foram excluídos do estudo.
Apesar de tudo isso, os autores afirmam que a prevalência de fibrose
moderada/avançada foi baixa, e aponta como possíveis fatores contribuintes para tal
fato a abstinência alcoólica durante toda a estadia dos detentos na penitenciária, além
de um bom controle da infecção por HIV mediante tratamento antirretroviral na maioria
dos pacientes coinfectados por este vírus. Este dado é um fator atenuante do grave e
evidente viés amostral e metodológico que reside na discrepância entre o perfil
infeccioso dos pacientes estudados por Portilla et al. em comparação com os demais
trabalhos. Todos os outros cinco artigos apresentaram explicitamente como critérios
de exclusão a coinfecção por HBV/HIV além do histórico de abuso de álcool.
O fato de não serem excluídos os pacientes portadores de HIV, HBV, com
histórico de abuso de álcool ou de prática de risco para contágio por doenças
sexualmente transmissíveis é compreensível, uma vez que o universo da população
do estudo é o de detentos em complexos penitenciários: usar tais fatores como
critérios de exclusão acarretaria num tamanho amostral muito menor ao apresentado,
o que diminuiria a relevância do estudo. Entretanto, por serem fatores que aceleram
a progressão da fibrose hepática36 em comparação com o paciente cuja única etiologia
26
de sua hepatopatia crônica seja o HCV, a coinfecção por HBV, por HIV e o abuso de
álcool modificam o curso da Hepatite C crônica e aceleram o processo de fibrose
hepática característico dessa doença, o que interfere na acurácia do índice APRI ao
aferir o grau de fibrose nesses pacientes.
Schiavon et al. (2007) e Liu et al. (2011) adotaram como amostras de seus
trabalhos pacientes de DRC terminal infectados pelo VHC. O índice APRI se baseia
na contagem de plaquetas do paciente e nos seus índices séricos de AST, baseando-
se nos pressupostos de que conforme o agravo do grau de fibrose hepática e o
aumento da pressão na veia porta, a síntese de trombopoietina pelos hepatócitos está
comprometida em magnitude proporcionalmente crescente, além de uma prejudicada
depuração plasmática de AST. No entanto, no caso destes pacientes portadores de
DRC em estágio terminal, existem vários fatores confundidores que põem em cheque
a validade dos pontos de corte encontrados para o índice APRI no diagnóstico de
pacientes sem doença renal. Fatores como a lesão hepática induzida por drogas (DILI,
do inglês, Drug-Induced Liver Disease), a trombocitopenia induzida por heparina e
uma atividade reduzida da AST são fatores possivelmente existentes na DRC. Por
isso, é necessária uma maior cautela ao avaliar os pontos de corte propostos pelos
dois artigos em questão, uma vez que há um viés importante para o julgamento do
presente estudo. Inclusive, Schiavon et al. (2007) afirmam que um dos propósitos de
seu estudo era validar o APRI para pacientes portadores de Hepatite C em estágio
terminal de doença renal crônica, propondo novos pontos de corte para essa
população.
Nota-se uma variabilidade muito grande entre os melhores valores encontrados
como pontos de corte tanto para o diagnóstico do grau 2 de fibrose hepática quanto
para o do grau 3 nos artigos incluídos no estudo. Inclusive, houve muita variação não
só dos pontos de corte, mas também das sensibilidades e especificidades
encontradas para cada um deles. Tal fato tornou muito difícil de se realizar
comparações e esboçar correlações entre os resultados encontrados para ambos os
graus de fibrose pesquisados (F2 e F3). Por isso, não foi possível encontrar um ponto
de corte alto para o diagnóstico de fibrose hepática avançada (≥F3) que fosse
consensual entre as publicações estudadas e cuja especificidade fosse mantida alta
o suficiente para não se incluir erroneamente no diagnóstico muitos pacientes em
estágio não avançado de fibrose hepática (≤F2), e ainda assim contasse com uma
melhor sensibilidade para não perder tantos pacientes em fibrose hepática avançada
27
(≥F3). Esse ponto de corte seria ideal para que no Brasil fosse dispensado o
tratamento para HCV de forma que mais dos pacientes que se encontram em estágio
avançado de fibrose fossem devidamente atendidos, o que pode não ocorrer com a
magnitude apropriada devido à baixa sensibilidade do ponto de corte alto do índice
APRI.
No entanto, o escore APRI é um método diagnóstico promissor, especialmente
ao se ponderar a sua relação custo-benefício: é um método que apenas requer uma
flebotomia no paciente, diminuindo os riscos de lesões iatrogênicas quando
comparado à biópsia hepática, além do custo bastante reduzido e de sua maior
praticidade – basta a realização de equação a partir dos resultados de dois exames
laboratoriais do paciente.
28
VII. CONCLUSÃO
1. O índice APRI parece ser uma boa técnica diagnóstica para diagnóstico de
fibrose hepática em portadores de hepatite C crônica.
2. Não foi possível eleger um novo ponto de corte para o APRI a partir dos
estudos analisados pois não houve concordância entre os resultados
encontrados.
3. Ainda se faz necessária uma padronização do índice APRI com pontos de
cortes conhecidos para tentar elevar a acurácia deste método.
4. Ainda são necessários estudos de validação do índice APRI na população
brasileira para garantir que os resultados reflitam o grau de dano hepático.
29
VIII. SUMMARY
APRI Index performance evaluation at hepatic fibrosis diagnosis in
patients with chronic hepatitis C: a systematic review. Introduction: The Hepatitis
C is a majorly chronic viral disease (HCV) that affects the hepatic parenchyma. An
important procedure for monitoring HCV-infected patients is the fibrosis staging.
Nowadays, the liver biopsy is the gold-standard test for diagnosing and graduating the
hepatic fibrosis. Amongst the noninvasive methods for evaluating and staging the
hepatic fibrosis degree there are mechanical methods, like the transient elastography,
and biochemical ones, like the AST-to-platelet ratio index (APRI). Objective: Evaluate
the APRI as a liver fibrosis staging method among chronic hepatitis C patients.
Methodology: Systematic review of the literature based on Preferred Reporting Items
for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) method. PubMed/Medline
database was utilized, and as keywords were used the nouns “APRI” OR “AST to
platelet ratio index” OR “aspartate aminotransferase ratio index” AND “liver fibrosis”
OR “liver fibroses” AND “chronic hepatitis C” OR “hepatitis C, chronic”. The search
filters “Clinical Trial” e “Human” were utilized, and articles in Portuguese, English or
Spanish were selected. Results: 292 publication were initially found, and eight other
ones included by manual search. Only 24 of this total were considered relevant for the
study with the application of the search filters. Then, seven articles were excluded after
the title/abstract analysis. Of the elected 17 articles, 11 have been completely read and
excluded, since these did not fulfill the inclusion criteria. The 6 last articles were
selected for data analysis. Discussion: A huge variability have been noticed amongst
the best values found as cutoffs for the researched fibrosis degrees diagnosis (F2 and
F3), making it hard to do comparisons and correlations between the found results.
Conclusions: It was not possible to elect a new cutoff since the analyzed studied
because there was no concordance among the found results. APRI seems to be a
good technique for hepatic fibrosis diagnosis in chronic hepatitis C patients, but a
standardization with known cutoffs is still necessary in order to raise this method
accuracy. APRI validation studies in Brazilian people are still necessary for
guaranteeing that the results reflect the hepatic injury degree.
Keywords: 1. Chronic Hepatitis C; 2. Hepatic fibrosis; 3. APRI.
30
IX. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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