Sinalizao

Departamento de Biologia Celular IBRAG - UERJ

Comunicao Celular

Organismos Unicelulares

Fator de acasalamento de leveduras

Classes de molculas sinalizadoras

Molcula sinalizadora

Protena receptora

Hidrofbicas e pequenas Hidroflicas

Classificao dos diferentes tipos de Sinalizao

Sinalizao Parcrina e autcrina

Dependente de contato

Comunicao Celular

-Desenvolvimento embrionrio; -Formao e diferenciao de Tecidos; -Coordenao comportamental e fisiolgica.

Clulas respondem de formas diferentes a um mesmo sinal

Como a clula l o ambiente? Como mediadores livres no meio extracelular conseguem atuar sobre as clulas?

L

Ligante Estao

Receptor

R

Transduo Amplificao Radio

Controle de Volume!

E

Resposta Som

Amplificao de sinal dentro da clulaL

R

E

1- Receptores ligados a canais Denominados receptores ionotrpicos Participam principalmente da transmisso muito rpida Protenas oligomricas dispostas ao redor de um canal. A ligao do ligante e a abertura do canal ocorrem em milissegundos Alguns exemplos: nAch, GABAA, NMDA

Estrutura do Receptor Nicotnico da ACh

Ex. Receptor nicotnico colinrgico

2- Receptores Intracelulares

1. Sinal passa atravs da membrana 2. Liga a protenas intracelulares 3. Resposta Celular

medeiam as aes de hormmios esterides, tireideos, vit. D, cido retinico os receptores so protenas intracelulares monomricas ligantes lipoflicos

atuam atravs da estimulao ou inibio da transcrio de genes resultando em aumento ou diminuio da sntese de protenas portanto, de incio lento.

Ex. Hormnios esterides

3- RECEPTORES ACOPLADOS PROTENA G- Possui 7 domnios transmembranares; - Maior famlia de receptores de superfcie (aproximadamente 3% dos genes humanos); - Aproximadamente 50% dos medicamentos comercializados atualmente modulam a funo de GPCRs; - Sempre associados a uma proteina G (ptn ligadora de guanina); - Ativao de enzimas que produzem 2 mensageiro (cascata de reaes); - Funes sensoriais: receptores olfativos e gustativos, protenas sensveis luz na retina dos olhos (rodopsinas); -Escala de tempo: segundos.

Ligantes endgenos de GPCRs

Eventos metablicos regulados por GPCR

Alvos moleculares de frmacos conhecidos

Tipos de protena G Heterotrimricas

Em mamferos foram identificadas 20 subunidades ; 6 subunidades e TIPO 11 subunidades .Gs Gi Go Gq Gp (Gplc e Gpla) Gk (Gi3) Gt Golf Gz/x

FUNO RELACIONADAAumento da produo decAMP Inibio da produo decAMP pouca expresso no SNC Inibio da produo decAMP maior expresso no SNC* Estimulao da fosfolipase A 2 e C em tecido cardaco Hidrlise dos fosfolipdeos de membrana. Estimulao da fosfolipase C e A, respectivamente.+ Inibe canais de K

Transducina Olfatria Funo desconhecida. Hidrlise dos fosfolipdeos de membrana???

* Exemplo: encontrada no tecido cardiovascular, mas sua funo no est bem definida.

Tipos de protena G Heterotrimericas

TIPOGs Gi Go Gq Gp ( Gplc e Gpla) Gk (Gi3) Gt Golf Gz/x

FUNO RELACIONADAAumento da produo de cAMP Inibio da produo de cAMP pouca expresso no SNC Inibio da produo de cAMP maior expresso no SNC* Estimulao da fosfolipase A2

e C em tecido cardaco

Hidrlise dos fosfolipdeos de membrana. Estimulao da fosfolipase C e A, respectivamente. Inibe canais de K + Transducina Olfatria Funo desconhecida. Hidrlise dos fosfolipdeos de membrana???

* Exemplo: encontrada no tecido cardiovascular, mas sua funo no est bem definida.

Sinalizao mediada por ptn G

... como isso funciona?

ATIVAO DAS PROTENAS G

GPCR

GTP GDP

GDP

GPCR

GTP

Mensageiro 2 ario

GPCR

GDP

P

GPCR

GDP

Sinalizao via protena Gs

Sinalizao via protena Gi

AMPc como Segundo Mensageiro

AMPc liga-se subunidade regulatria (R) da protena quinase dependente de AMPc (PKA). Esta ligao promove a dissociao da subunidade cataltica (C) e a ativao da PKA

Sinalizao via protena Gq

Segundos Mensageiros

O Ciclo da vida do GPCR

DESSENSIBILIZAO A exposio de GPCRs por agonistas geralmente resulta numa rpida diminuio da resposta do estmulo subseqente Homloga DESSENSIBILIZAO Heterloga

Fosforilao (segundos)

Internalizao (minutos)

Down-regulation (horas)

Dessensibilizao dos GPCRs

Dessensibilizao Heterloga (PKA ou PKC)

PKA

Dessensibilizao Homloga (GRK)

4- Receptores ligados a quinases

Os receptores de vrios hormnios (p. ex insulina) e fatores de crescimento incorporam a tirosina quinase em seu domnio intracelular.

Esto envolvidos principalmente em eventos que controlam o crescimento e a diferenciao celulares e atuam indiretamente ao regular a transcrio gnica. Existem duas vias importantes: - a via Ras/Raf/MAP quinase crescimento e diferenciao celular) (diviso,

- a via Jak/Stat ativada por citocinas - controla a sntese e liberao de mediadores inflamatrios.

Protenas quinases (PK):

Transferem o fosfato- do ATP para um grupamento hidroxila dos resduos de tirosina, serina/ treonina em substratos proticos.Protenas fosfatases (PPT):

Revertem o efeito das PKs catalizando a hidrlise dos grupamentos fosforil

H

Tyrosine

HO-

-CH2-C-COONH3+ H

Serine

HO-CH2-C-COONH3+

HO H

Threonine

CH3-C-C-COO+ H NH3

Receptores associados atividade enzimtica

Receptores ligados quinase: Localizao: Membrana Efetor: Enzima Acoplamento: Direto Estrutura: Hlice transmembrana nica que liga o domnio extracelular ao domnio intracelular quinase

5 Classes:

a) Receptores guanilil ciclases b) Receptores tirosinoquinases c) Receptores associados tirosinoquinases d) Receptores tirosina fosfatases e) Receptores serina/threonina quinases

1. Dimerizao (ligao de 2 receptores) 2. Dimerizao/Ativao da enzima 3. Adio de grupos fosfatos 4. Ativao de enzimas 5. Resposta celular

Ativao da via das MAPK (Mitogen Activated Kinases)

Ativao da cascata de sinalizao da Insulina

MAPK pathway

PI3K-Akt pathway

Ativao do receptor de Insulina (IRK) e da cascata de sinalizaoGlicoseReceptor de Insulina/IGF-1

Transporte de glicose

Metabolismo da glicose Sntese de lipdeos/protenas/glicognio Expresso gnica especfica

Diferenciao Crescimento celular

Expresso gnica

Interao de GPCR com outros receptores (TK)