CITOGENÉTICA CLÍNICA: DISTÚRBIOS DOS AUTOSSOMOS E DOS CROMOSSOMOS SEXUAIS

Cap. 6, Genética Médica, Thompson & Thompson

Distúrbios de cromossomos

Autossômicas (cromossomos não sexuais) S. Down – 47, XX ou XY +21S. Patau – 47, XX ou XY +13S. Edwards - 47, XX ou XY +18

Cap. 6: Genética Médica, Thompson &

Thompson

Idade materna (anos)

Fre

qu

ên

cia

de S

índ

rom

e d

e D

ow

n

Síndrome de Down:1/800 nativivosMães > 35 anos

Idade Materna X S. Down

Tabela e Gráfico explicitam a referida relação entre a idade materna e os riscos

-fácies dismórfica, -Epicanto+

Inclinação da fissura palpebral = mongolismo-5o dedo encurvado (clinodactilia)

-Hipotonia - estatura, -braquicefalia, -pescoço curto, -pele frouxa na nuca, - ponte nasal-Atraso mental-Atresia duodenal-Fístula traqueoesofágica

-orelhas de implantação -manchas de Brushfield / íris-mãos curtas e largas-“prega simiesca”- Cardiopatia congênita >1/3

47, XX ou XY +21 – Características: Prega Epicântica Hipotonia Hiperflexibilidade das Juntas Baixa estatura com ossos curtos e largos Deficiência Mental moderada Frequência de 1/700 - 1/1000  nascidos vivos

Síndrome de Down

Pregas epicanticas

Orelha implantação baixa e dismorfica

Língua protusa

Face achatada Artelhos espassados5° dedo curvado

Prega simiesca

Síndrome de Down

Translocação Robertsoniana, rob(14;21)Cromossomos de gametas teóricos produzidos por um portador

B Desbalanceado: 1 produto t + 21

normal

CDesbalanceado, 1 produto t + 14

Balanceado

Desbalanceado

produto recíproco

com 14

Produto recíproco

com 21

Translocação robertsoniana 14q21q transmitida por mãe portadora ao filho com síndrome de Down.

Cromossomos paternos: normais.

47,XX +18 ou 47, XY +18 - Características:Deficiência mental e de crescimento; Hipertonicidade; Mandíbula Recuada Rim duplo; Ocorrência 1/6.000 nascimentos; 5% a 10% sobrevivem o 1º ano

Síndrome de Edwards

Note as mãos fechadas com sobreposição do 2o e 5o dedos sobre o 3o e 4o; pés em cadeira de balanço com calcâneo proeminente; orelhas grandes, malformadas e de baixa implantação.

Sindrome de Patau47, XX (ou XY) + 13 Características:Deficiência mental; Surdez; Polidactilia; Lábio e/ou Palato Fendido; Anomalias CardíacasOcorrência 1/10.000; 88% morre no 1º mês só 5% sobrevive até o 6º mês

Bebê com trissomia do 13. Note particularmente o lábio leporino bilateral e polidactilia

(Based on data from Zhang X, Snijders A, Segraves R, et al: High-resolution mapping of genotype-phenotype relationships in cri du chat syndrome using array comparative genome hybridization. Am J Hum Genet 76:312-326, 2005.)

Síndrome Cri-du-Chat, que resulta de deleção parcial do cromossomo 5p. Note as características faciais com hipertelorismo, epicanto e retrognatia

Síndromes de deleção autossômica. Ex.: Cri-du-chat

Table 6-1: Exemplos de Distúrbios Genômicos (Envolvem recombinação entre sequências repetidas com baixo número de cópias

Aneussomia segmentar: deleções

Síndrome de genes contíguos Síndromes autossômicas

A. Estenose pulmonar: diminuição de diâmetro do trato de saída do ventrículo direito pode ocorrer na valva pulmonar (estenose valvular) ou abaixo da valva pulmonar (estenose infundibular)

B. Aorta que se sobrepõe ao defeito septal ventricular: valva aórtica com conexão biventricular

C: Defeito septal ventricular (DSV): buraco entre os ventrículos

D: Hipertrofia do ventrículo direito

Modelos de rearranjos nos distúrbios Genômicos

Princípios básicos da citogenética:1. Dosagem alterada de qualquer extensão:

- haploinsuficiência ou superexpressão

2. Pacientes com mesma deleção / duplicação: fenótipos variados = expressividade variável

Muitos ≠≠ distúrbios 22q11.2:

Bases genéticas

da determinação

sexual

Cromossomo Y na determinação sexual e

distúrbios da diferenciação sexual.

Genes individuais e regiões implicadas na

determinação sexual, sexo invertido e defeitos de

espermatogênese

Os cromossomos são contracorados com DAPI. A sonda para SRY é uma mistura de sequências locus-específicas (vermelho). O centrômero do cromossomo X é sondado com sequências que mapeiam o DNA α-satellite (verde). Em células normais, o observa-se sinal vermelho somente no cromossomo Y. Em células com a translocação t(X;Y)(p22.3;p11.2), observa-se sinal vermelho no cromossomo X anormal e verde em ambos os cromossomos X.

FISH de sonda locus-específica para cromossomos metafásicos para detecção de translocação t(X;Y)(p22.3;p11.2) em um homem SRY+ XX.

Esquema de eventos desenvolvimentais na determinação sexual e diferenciação das gônadas masculina e feminina

Envolvimento de genes individuais nas etapas chave de desenvolvimento ou em desordens genéticas

Fatores etiológicos de fenótipos masculinos XX ou femininos XY por troca aberrante entre sequências ligadas ao X e ao Y.

Cromossomos X e Y se recombinam normalmente dentro do segmento pseudoautossômico Xp/Yp na meiose masculina.

Se a recombinação ocorre abaixo do limite pseudo-autossômico, entre as porções X-/Y-específicas, as sequências responsáveis pela diferenciação sexual masculina (incluindo o gene SRY) pode ser translocada do Y para o X.

A fertilização por um esperma que contém tal cromossomo X leva a um homem XX.

A fertilização por um esperma que contém cromossomo Y que perdeu SRY leva a uma mulher XY.

Inativação aleatória do cromossomo X no desenvolvimento femininoLogo após a concepção do embrião feminino, os 2 cromossomos X materno e paterno herdados são ativos

Dentro da 1a semana de embriogênese, 1 ou outro X são escolhidos aleatoriamente pra se tornar um X inativo

XIC

através de uma série de eventos que envolvem o centro de inativação do X (XIC) em Xq13.2

Características cromossômicas da inativação do X

-Inativação da maioria dos genes ligados ao X no X inativo

-Escolha aleatória de 1 dos 2 cromossomos nas células femininas

- X inativo: Heterocromático (Corpúsculo de Barr)Replicação tardia na fase SExpressa RNA do gene XISTAssociado a modificações na histona macroH2A na cromatina

Detecção da histona variante macroH2A nos núcleos interfásicos de mulheres com cariótipos 46,XX, 47,XXX, 48,XXXX, e 49,XXXXX.

Regiões de fluorescência brilhante indicam presença de macroH2A associada com cromossomos X inativos e ilustra que o número de X inativos (Xi) é sempre 1 a menos do que o número total de cromossomos X.

Cromossomos sexuais e inativação do X

Perfil de expressão gênica do cromossomo X

Cada símbolo indica o status de inativação de um gene ligado ao X.

A localização do XIST e XIC estão indicados em Xq13.2

Genes expressos do X inativo (que escapam da inativação): à direita; genes em azul claro escapam da inativação somente em uma subpopulação de mulheres testadas

A localização de cada símbolo indica sua posição cartográfica aproximada no cromossomo X.

Genes não expressos do X inativo (sujeitos à inativação) estão na esquerda.

Inativação do X não-aleatória em cariótipos com X anormal ou translocações X;autossomo. Células femininas normais (46,XX) submetem-se à inativação aleatória; tecidos resultantes são mosaico de 2 populações de células em que cada X paterno ou materno é o X inativo (Xi). Indivíduos portadores de X estruturalmente anormal ou translocação X;autossomo em estado balanceado ou não-balanceado apresentam Xi não-aleatória em que virtualmente todas as células têm o mesmo Xi. A outra população de células é inviável ou está em desvantagem de crescimento devido ao não-balanceamento genético e é então pouco representada ou ausente.

Data from Ratcliffe SG, Paul N (eds): Prospective studies on children with sex chromosome aneuploidy. March of Dimes Birth Defects Foundation, Birth Defects Original Article Series, vol 22. New York, Alan R. Liss, 1986; and Rovert J, Netley C, Bailey J, et al: Intelligence and achievement in children with extra X aneuploidy: a longitudinal perspective. Am J Med Genet 60:356-363, 1995.

Observações no seguimento de pacientes com aneuploidias dos cromossomos sexuais

Fenótipo de um adulto masculino 47,XXY com Síndrome de Klinefelter. Note os membros longos, peito e ombros estreitos, genitália relativamente pequena. Ginecomastia, ausente neste paciente, é característica de alguns.

(From Grumbach MM, Hughes IA, Conte FA: Disorders of sex differentiation. In Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS [eds]: Williams Textbook of Endocrinology, 10th ed. Philadelphia, WB Saunders, 2003.)

Fenótipo de meninas 45,X com Síndrome de Turner.

A, Bebê recém-nascido. Note o pescoço alado e linfedema de pés e mãos.

B, Menina de 13 anos com características clássicas da síndrome, incluindo baixa estatura, pescoço alado, atraso na maturação sexual e tórax amplo em escudo com hipertelorismo mamilar.

45,X46,X,i(Xq)45,X/46,XX mosaico45,X/46,X,i(Xq) mosaico45,X, outra anormalidade do XOutra 45,X

50%15%15%

Cerca de 5%Cerca de 5%Cerca de 5%

Cariótipos mais comuns e prevalências aproximadas na Síndrome de Turner

Updated from Fleming A, Vilain E: The endless quest for sex determination genes. Clin Genet 67:15-25, 2004; and Grumbach MM, Hughes IA, Conte FA: Disorders of sex differentiation. In Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS (eds): Williams Textbook of Endocrinology, 10th ed. Philadelphia, WB Saunders, 2003

Distúrbios do desenvolvimento sexual e gonadal

Pinsky L, Erickson RP, Schimke RN: Genetic Disorders of Human Sexual Development. Oxford, England, Oxford University Press, 1999.

Anormalidades citogenéticas associadas com casos de sexo invertido ou genitália ambígua

Genitália externa masculinizada de um bebê 46,XX causada por hiperplasia adrenal congênita (forma virilizante).

-Autossômico recessivo. - Mutação no gene do citocromo P450c-21ª2-esteroide (21-hidroxilase)-ACTH

(From Moore KL, Persaud TVN: The Developing Human: Clinically Oriented Embryology, 5th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1993.)

Pseudo-hermafroditismo feminino

Síndrome da (Completa) Insensibilidade a Androgênios (feminização testicular) em indivíduo 46,XY. Note os contornos corporais femininos, ausência de pêlos nas axilas, poucos pêlos pubianos e mama em desenvolvimento.

Pseudo-hermafroditismo masculino

- Genitália externa e próstata não respondem a DHT. -Sem receptor ou com receptor que não funciona adequadamente. - Herança ligada ao X

(From Moore KL, Persaud TVN: The Developing Human: Clinically Oriented Embryology, 5th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1993.)

PADRÕES DE HERANÇA DE GENES ÚNICOSCap. 7, Genética Médica, Thompson & Thompson

OMIM: Online Mendelian Inheritance in Man

Símbolos comumente usados nos heredogramas.

Embora não haja um sistema uniforme de notação de heredogramas, os símbolos usados estão de acordo com recomendações feitas por profissionais no campo da consulta genética

(From Bennett RL, Steinhaus KA, Uhrich SB, et al: Recommendations for standardized pedigree nomenclature. J Genet Counsel 4:267-279, 1995.)

Symbols commonly used in pedigree charts. Although there is no uniform system of pedigree notation, the symbols used here are according to recent recommendations made by professionals in the field of genetic counseling.

Relações dentro de um kindredO proband III-5 (seta), representa um caso isolado de desordem genética. Ela tem 4 irmãos, III-3, III-4, III-7 e III-8. Seu cônjuge é III-6 e eles tem 3 filhos (progênie F1). O probando tem 9 parentes de 1o grau (seus pais, irmãos e prole), 9 de 2o grau (avós, tios e tias, sobrinhos e sobrinhas e netos), 2 de 3o grau (primos 1os) e 4 de 4o grau (1os primos, 1 removido). IV-3, IV-5 e IV-6 são 2os primos de IV-1 e IV-2. IV-7 e IV-8, cujos pais são consangüíneos, são duplamente relacionados ao probando, parentes de 2o grau por parte paterna e de 4o grau por parte materna.

Neurofibromatose tipo 1 (NF1): manchas café com leite ou manchas hiperpigmentadas na pele, são sinal diagnóstico útil nos membros da família que, fora isso, pareceriam não afetados. A maioria dos pacientes apresenta 6 ou mais manchas de pelo menos 15 mm de diâmetro geralmente no tronco. (Courtesy of Rosanna Weksberg, The Hospital for Sick Children, Toronto, Canada.)

Padrões básicos de herança de um único gene

Heredograma de família com NF1, aparentemente originada como uma nova mutação no probando da geração III (seta). Este parece apresentar um alelo mutante novo do NF1, uma vez que seus genitores e os genitores deles não são afetados.

Deformidade da mão fendida-Característica autossômica dominante -mãos e pés O> de 3 meeses de idade.

Pedigree of split-hand deformity demonstrating failure of penetrance in the mother of the consultand (arrow). Reduced penetrance must be taken into account in genetic counseling.

Typical pedigree showing autosomal recessive inheritance.

Pedigree in which parental consanguinity suggests autosomal recessive inheritance.

Types of consanguineous mating. The probability that the offspring in each of these matings is homozygous by descent at any one locus is equal to the coefficient of inbreeding, F.

A cousin marriage, used in the text to demonstrate how to calculate the coefficient of inbreeding, F, of the child IV-1.

Immunostaining for dystrophin in muscle specimens. A, A normal female (magnification ×480). B, A male with Duchenne muscular dystrophy (×480). C, A carrier female (×240). Staining creates the bright lines seen here encircling individual muscle fibers. Muscle from DMD patients lacks dystrophin staining. Muscle from DMD carriers exhibits both positive and negative patches of dystrophin immunostaining, reflecting X inactivation

Pedigree pattern demonstrating an X-linked recessive disorder such as hemophilia A, transmitted from an affected male through females to an affected grandson and great-grandson.

Schematic presentation of mitotic cell divisions. A mutation occurring during cell proliferation, in somatic cells or during gametogenesis, leads to a proportion of cells carrying the mutation—that is, to either somatic or germline mosaicism.

Pedigree demonstrating recurrence of the autosomal dominant disorder osteogenesis imperfecta. Both affected children have the same point mutation in a collagen gene. Their father (arrow) is unaffected and has no such mutation in DNA from examined somatic tissues. He must have been a mosaic for the mutation in his germline.

A, Characteristic appearance of a patient with Albright hereditary osteodystrophy. B, Hand radiograph showing shortened metacarpals and distal phalanges, especially and characteristically the fourth metacarpal.(Courtesy of L. S. Weinstein, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland.)

Graph correlating approximate age at onset of Huntington disease with the number of CAG repeats found in the HD gene. The solid line is the average age at onset, and the shaded area shows the range of age at onset for any given number of repeats.(Data courtesy of Dr. M. Macdonald, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts.)

Pedigree of family with Huntington disease. Shown beneath the pedigree is a Southern blot analysis for CAG repeat expansions in the huntingtin gene. In addition to a normal allele containing 25 CAG repeats, individual I-1 and his children II-1, II-2, II-4, and II-5 are all heterozygous for expanded alleles, each containing a different number of CAG repeats. I-1, who developed HD at the age of 64 years and is now deceased, had an abnormal repeat length of 37. He has three affected children, two of whom have repeat lengths of 55 and 70 and developed disease in their 40s, and a son with juvenile HD and 103 CAG repeats in his huntingtin gene. Individual II-1 is unaffected at the age of 50 years but will develop the disease later in life. Individuals I-2 and II-3 have two alleles of normal length (25). Repeat lengths were confirmed by PCR analysis.

Frequency of expansion of a premutation triplet repeat in FMR1 to a full mutation in oogenesis as a function of the length of the premutation allele carried by a heterozygous female. The risk of fragile X syndrome to her sons is approximately half this frequency, since there is a 50% chance a son will inherit the expanded allele. The risk of fragile X syndrome to her daughters is approximately one-fourth this frequency, since there is a 50% chance a daughter would inherit the full mutation, and penetrance of the full mutation in a female is approximately 50%.(From Nolin SL: Familial transmission of the FMR1 CGG repeat. Am J Hum Genet 59:1252-1261, 1996. The University of Chicago Press.)

Myotonic dystrophy, an autosomal dominant condition with variable expression in clinical severity and age at onset. The grandmother in this family (left) had bilateral cataracts but has no facial weakness or muscle symptoms; her daughter was thought to be unaffected until after the birth of her severely affected child, but she now has moderate facial weakness and ptosis, with myotonia, and has had cataract extraction. The child has congenital myotonic dystrophy.

Replicative segregation of a heteroplasmic mitochondrial mutation. Random partitioning of mutant and wild-type mitochondria through multiple rounds of mitosis produces a collection of daughter cells with wide variation in the proportion of mutant and wild-type mitochondria carried by each cell. Cell and tissue dysfunction results when the fraction of mitochondria that are carrying a mutation exceeds a threshold level. N, nucleus.

Pedigree of Leber hereditary optic neuropathy, a form of spontaneous blindness caused by a defect in mitochondrial DNA. Inheritance is only through the maternal lineage, in agreement with the known maternal inheritance of mitochondrial DNA. No affected male transmits the disease.