Prof. Guilherme Carneiro Montes

Rio de Janeiro

2013

Ansiolíticos

INTRODUÇÃO

Ansiedade é um dos mais prevalentes distúrbios

psiquiátricos (ALMEIDA FILHO et al., 1992; DUPONT et al., 1996; GREENBERG et al.,

1999)

Sensação decorrente de excessiva excitação do

SNC consequente à interpretação de uma situação

de perigo (GRAEFF; BRANDÃO, 1997)

Montes, G. C.

INTRODUÇÃO

Montes, G. C.

INTRODUÇÃO

Montes, G. C.

INTRODUÇÃO

Ansiedade

normal

Ansiedade

patológica

Favorece desempenho e

adaptação

resposta antecipada

independente dos eventos

externos

Montes, G. C.

(Rang et al., 2004)

INTRODUÇÃO

SINTOMAS - ANSIEDADE

PSÍQUICOS

(BALLONE, 2005)

SOMÁTICOS

sudorese, taquicardia,

tremores, opressão no tórax,

tensão muscular, cefaléia

preocupação, nervosismo,

irritabilidade, insônia, dificuldade

de concentração

INTRODUÇÃO

Montes, G. C.

Ansiedade generalizada

• Um dos transtornos mais frequentes na população

• Ansiedade excessiva sem razão nenhuma

Síndrome do pânico

• Ataques de medo opressivo

• Concomitante ao sintomas somáticos

• Ex: pessoa pensa pensa que está morrendo, tendo

um ataque cardíaco (Hollander e Simeon, 2004)

Distúrbios de ansiedade clinicamente reconhecidos

INTRODUÇÃO

Montes, G. C.

Fobias

• Medos intensos de coisas ou situações específicas

• Exemplo: cobras, espaços abertos. Fobia social

Distúrbios de ansiedade clinicamente reconhecidos

Estresse pós-traumático

• Ansiedade ativada por lembranças insistentes de

experiências passadas estressantes

Desordem compulsiva-obsessiva

INTRODUÇÃO

Por que estudar

fármacos para o

tratamento da

ansiedade

Montes, G. C.

INTRODUÇÃO

Fármacos ansiolíticos

Classe de medicamentos mais consumida no

mundo

Ansiedade no Brasil, atinge mais de dez

milhões de pessoas, manifestam, em média, duas

vezes mais na população feminina

Montes, G. C.

INTRODUÇÃO

Fármacos ansiolíticos

Agentes farmacológicos empregados no

tratamento da ansiedade patológica promovendo o

alívio dos sintomas

SUBSTÂNCIAS PSICOTRÓPICAS receita cor

azul (Sujeitas a Notificação de Receita B) Portaria

344

(LEITE; SIQUEIRA, 2006)

Montes, G. C.

INTRODUÇÃO

Fármacos ansiolíticos

Benzodiazepínicos

Antagonistas do receptor -adrenérgico

Agonistas parciais dos receptores de serotonina

5-HT1A

Montes, G. C.

Montes, G. C.

Histórico

Clorodiazepóxido - 1959

Diazepam - 1963

Anel benzodiazepínico

Metila ligada N1

Fenila posição 5

Benzodiazepínicos

Anel triazólico

Triazolam

Núcleo BZD

Montes, G. C.

Benzodiazepínicos

Benzodiazepínicos

Montes, G. C.

Receptores Gabaérgicos

Receptor GABAA (JACOB et al., 2008)

GABAA e GABAC: ionotrópicos

GABAB: metabotrópico

Subunidades de GABAA: 6 α, 3 β, 3

γ 1 δ π θ ε

Benzodiazepínicos

Montes, G. C.

GABA

ácido gama-aminobutírico

Inibitório

É sintetizado a partir do L-

glutamato

GABA

BZD

SANTOS, C. C. M. P.

Cl-

Cl-

Cl-

Cl-

Cl-

Cl-

Cl-

Cl-

Cl-

Cl-

Cl-

Cl-

Cl-

Cl-

Cl-

Cl-

Cl-

Cl-

Cl-

Cl-

Cl-

Cl-

Benzodiazepínicos

Farmacodinâmica

Benzodiazepínicos

Montes, G. C.

Farmadinâmica

Os BZP potencializam ação a resposta ao GABA

Facilitarem abertura dos canais de cloro (+) pelo

GABA

Aumenta frequência de abertura do canal para uma

dada concentração de GABA

Não altera condutância ou tempo médio de abertura

Não afetam receptores de outros aminoácidos

Benzodiazepínicos

Montes, G. C.

Farmacocinética

Bem absorvidos por via oral, pico de conc. máx. em 1

hora

Oxazepam e lorazepam são absorvidos mais

lentamente

Todos os BZP são metabolizados e depois conjugados

ao ácido glicurônico e excretados

Vários BZP ao serem metabolizados formam

compostos ativos

Benzodiazepínicos

Montes, G. C.

Farmacocinética

Farmáco Via de administração

Meia-vida (h)

Metabólito ativo

Meia-vida metabólito (h)

Duração total de ação

Diazepam Oral, IM, IV 20-40 Nordazepam 60 Longa (24-

48h)

Clonazepam Oral 23-28 Não Longa

Alprazolam Oral 6-12 Derivado

hidroxilado

6 Média (24h)

Oxazepam Oral 8-12 Não Curta (12-

18h)

Lorazepam Oral, IM, IV 8-12 Não Curta (12-

18h)

Midazolam IV, IM 2-4 Derivado

hidroxilado

2 Ultracurta

(<6h)

Benzodiazepínicos

Montes, G. C.

Farmacocinética

t1/2 = 60 h

t1/2 = 40 h

t1/2 = 11 h

t1/2 = 8 h

Opção para

tratamento

de idosos e

com

pacientes

deficiência

hepática

Benzodiazepínicos

Montes, G. C.

Farmacocinética

Benzodiazepínicos

Montes, G. C.

Principais efeitos

Hipnótico tempo para o início e duração total

BZP afeta

menos que

outros

hipnóticos

Benzodiazepínicos

Montes, G. C.

Estágios do sono

Benzodiazepínicos

Montes, G. C.

Principais efeitos

Redução da ansiedade e agressão

Relaxante muscular:

tônus muscular somático no estado ansioso

Ação anticonvulsivante

Benzodiazepínicos

Montes, G. C.

Principais efeitos colaterais

Cardiovasculares: hipotensão em indivíduos idosos

ou hipovolêmicos

Em geral não interferem com função respiratória

Relaxante muscular, ataxia, sedação, amnésia,

tolerância e dependência

Benzodiazepínicos

Montes, G. C.

Flumazenil

Ant. benzodiazepínico

Não antagoniza os efeitos

depressores por etanol, barbitúricos,

meprobamato com mesma eficácia

Via i.v em solução de NaCl a 0.9%

Ligação ptns plasmáticas 50%

Meia-vida de 53 min

Eliminação : 99% sofre

biotransformação e eliminado pela

urina

Antagonistas dos receptores β-adrenérgico

Montes, G. C.

•Sintomas físicos sudoreses, taquicardia e

tremor •Sua eficácia depende do bloqueio das respostas

simpáticas periféricas e não de efeitos centrais.

(CHATURVEDI, 1985; RANG et al, 2004)

CaV

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+ Ca2+

PKA c

c

NA

AC

ATP AMPc

P

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Via serotoninérgica

Montes, G. C.

Azapironas

Agonista parcial do 5HT1A – pré e pós

Ansiolítico Efeitos colaterias

Agonistas parciais dos receptores de serotonina 5-HT1A (BLOOM, 2005; DEAKIN, 1993)

Via serotoninérgica

Buspirona

(www.cnsforum.com/imagebank modificada) Montes, G. C.

Via serotoninérgica

Buspirona

Tratamento da ansiedade generalizada

Efeitos colaterais: náuseas, vertigens, cefaléia,

agitação

Não produz dependência e sedação

Vantagem : Não interagem com álcool ou outro

sedativo e pacientes com história prévia de abuso de

drogas

Desvantagem : retardo do inicio de ação

Montes, G. C.

Hipnóticos

Montes, G. C.

Barbitúricos

Montes, G. C.

Curva dose X resposta

Barbitúricos

Montes, G. C.

Usados por muito tempo como

agentes sedativos-hipnóticos

Atividade depressora reversível no

SNC

Exibem atividade anticonvulsivante e

anestésica

Não é usado na clínica como

ansiolítico

Não possui efeito analgésico

Formula geral dos

barbitúricos

Barbitúricos

Montes, G. C.

Tiopental

Amobarbital

Pentobarbital

Barbitúricos

Montes, G. C.

Farmacodinâmica

Potencializa a ação GABAérgica aumentando o tempo de

abertura do canal de cloreto induzida pelo GABA (α e β)

Inibe liberação de neurotransmissores dependentes de Ca2+

Ação alostérica e podem inibir receptores AMPA excitatórios

Farmacocinética

Boa absorção via oral e boa distribuição

Lipossolubilidade X Barreira HematoEncefálica (BHC)

Ligação ptns plasmáticas (tiopental 80%; fentobarbital 20%)

Indutores enzimáticos (varfarina, anticoncepcionais)

Barbitúricos

Montes, G. C.

Principais efeitos

Ultra curta – Tiopental – coadjuvante em anestesias

Anticonvulsivantes –fenobarbital

Sedativo-Hipnótico – pentobarbital , v.o

Efeitos adversos

Tolerância

Abuso e dependência

Depressão respiratória

Ligeira redução da PA e da frequência cardíaca em doses

sedativa-hipnótica

Barbitúricos

Montes, G. C.

Efeitos adversos

Redução tônus da musculatura do TGI e amplitude das

contrações rítmicas

Interferem na biotransformação de outros fármacos

Náuseas, vômitos

Excitação paradoxal pacientes idosos

Barbitúricos

Montes, G. C.

Efeitos adversos

Redução tônus da musculatura do TGI e amplitude das

contrações rítmicas

Interferem na biotransformação de outros fármacos

Náuseas, vômitos

Excitação paradoxal pacientes idosos

Zolpidem

Fármaco hipnóticos (zaleplona)

Não tem estrutura semelhante aos BZP

Agonista no receptor de benzodiazepínicos

Baixo risco de dependência em relação ao BZP

Não é ansiolítico, anticonvulsivantes ou

miorrelaxante

Pode ocorrer efeitos amnésicos

Montes, G. C.

Zolpidem

1º hipnótico não BZP ômega-1

Boa absorção oral

Meia vida – 2h

Liga-se ptns plasmáticas 92%

Biotransformado no fígado

Induz e mantém o sono

Sedação diurna mínima Montes, G. C.

imidazopiridinas

Oxidação

Zolpidem

1º hipnótico não BZP ômega-1

Boa absorção oral

Meia vida – 2h

Liga-se ptns plasmáticas 92%

Biotransformado no fígado

Induz e mantém o sono

Sedação diurna mínima Montes, G. C.

imidazopiridinas

Zaleplona

hipnótico não BZP ômega-1

Boa absorção oral

Ação rápida

Curta duração ( t1/2 1h)

Sedação residual mínima

Montes, G. C.

pirazolopirimidinas