Tecido adiposo como órgão endócrino

Universidade Federal do Amazonas

Departamento de Ciências Fisiológicas

Curso de Medicina

Maio, 2006

Agradecimento à Profa. Dra. Oller do Nascimento

Objetivo

Mostrar a importância do tecido adiposo como órgão endócrino.

Introdução

O tecido adiposo é um órgão endócrino altamente ativo que

secreta uma variedade de hormônios com importância no

metabolismo, na reprodução, função cardiovascular e imunológica.

Essa função endócrina é regulada pelo estado nutricional que está

ligado ao armazenamento energético positivo.

Obesidade

É uma doença crônica de causa

multifatorial que leva ao excesso

de gordura corporal, fatores estes

que favorecem o balanço

energético positivo.

A obesidade, entretanto, é um

mal que afeta grande parte da

população e é diretamente

responsável por várias doenças

fatais.

Obesidade

É um estado de excesso de massa tecidual adiposa

Nem todo excesso de peso está relacionado à obesidade

Obesidade

Você é considerado obeso???

Índice de Massa Corporal (IMC) : é o índice que melhor

correlaciona o peso á massa gordurosa. É utilizado na prática

clínica para diagnosticar a obesidade (OMS, 1998).

Categoria IMC

Abaixo do peso Abaixo de 18,5

Peso normal 18,5 - 24,9

Sobrepeso 25,0 - 29,9

Obesidade Grau I 30,0 - 34,9

Obesidade Grau II 35,0 -39,9

Obesidade Grau III >= 40,0

IMC =Peso(Kg)

Altura(m)2

Você é considerado obeso???

Relação da Circunferência Abdominal com Risco de Anormalidades Metabólicas

Sexo Risco aumentado Risco muito

aumentado

Masculino > 94 cm > 102 cm

Feminino > 80 cm > 88 cm

Imunológico

TNF

IL-6

Complemento

ASP

Endócrino

Leptina

Corticosteróides

Esteróides

sexuais

Cardiovascular

PAI-I

Renina-Angiotensina

Metabolismo

AGL

Adiponectina

Resistina

Agout

Tecido Adiposo Endócrino

Digestão e Absorção de lipídeos

• Emulsificação pelos Sais

Biliares

• Ação da Lipase Pancreática

• Formação de micelas

• Absorção pelas

microvilosidades do eptélio

intestinal

• Formação de Quilomícrons

Digestão e Absorção de lipídeos

Visão clássica da função do

tecido adiposo branco:

Reserva energética a longo prazo

- mobilizado durante privação

alimentar com a secreção de AG

para serem oxidados em outros

órgãos;

Isolante térmico e mecânico.

Armazenamento de lipídeos

QUILOMÍCRONS

VLDL

LPL

TG

INSULINA

Armazenamento de lipídeos

TGTG

NOR

ADRENALINA

GLUCAGON

LEPTINA

AG

HSL

Metabolismo do tecido adiposo

Quilomícrons

Insulina

VLDL

Quilomícrons

remanescentes

LPL

Metabolismo do tecido adiposoLipogênese

•ATP-cit

•Acetil Coa carboxilase

•Àc. Graxo sintetase

•Enzima málica

Lactato

Piruvato

AA

Insulina

AA

Glicose

FATORES ENDÓGENOS:

Genéticos

Endócrinos

Psicogênicos

Medicamentosos

Neurológicos

Metabólicos

ETIOLOGIA

MULTIFATORIAL

FATORES EXÓGENOS:

Alimentação

Estresse

Inatividade Física

TG

PSICOGÊNICOS

Transtornos Compulsivos Alimentares

Periódicos (TCAP)

Síndrome do Comer Noturno (SCN)

Transtornos do Humor Bipolar

Transtornos da Ansiedade (Bulimia e Anorexia Nervosa)

Genéticos

SÍNDROMES GENÉTICAS – OBESIDADE

Prader-Willi: Alteração no cromossomo 15, Incidência – 1: 12.000 a 15.000

Características

Baixo peso ao nascer

Hipotonia – melhora com a idade

Hipogonadismo

Hiperfagia

Dificuldade cognitiva

Retardo mental moderado

Baixa estatura

OBESIDADE MÓRBIDA

Rápido ganho de peso – 1º ao 6º ano

Pouca massa muscular

http://www.pwsausa.org/syndrome

SÍNDROMES GENÉTICAS – OBESIDADE

Laurence-Moon-Biedl

Incidência – UK 1:125.000

Populações com alta consanguinidade – Beduínos Árabes 1:14.000

Doença autossômica recessiva

Retinopatia pigmentosa com perda de visão, catarata e

estrabismo

Polidactilia

bradidactilia

Obesidade Central

•Hipogonadismo

•Retardo mental

•Disfunção renal

•Aumento de contração

espasmódica dos músculos

SÍNDROMES GENÉTICAS – OBESIDADE

• Alström

Muito rara – 281 casos descritos na literatura

Genética recessiva – 2p12-13

Durante a infância

Fotofobia

Cardiopatia congênita

Falha cardíaca congestiva

Obesidade

http://www.jax.org/alstrom/

Durante a vida adulta

Cegueira

Problemas cardíacos

Diabetes do tipo 2

Disfunção hepática e renal

Fibrose pulmonar

Problema auditivo

muitas vezes ausência de obesidade

SÍNDROMES GENÉTICAS – OBESIDADE

• Cohen

Extremamente rara – descrita em 1973.

Reportado pouco mais de 100 casos

Autossômica recessiva – cromossomo

8q22-23

http://www.cafamily.org.uk/Direct/c48.html

Características

Retardo mental

Dentes proeminentes

Hipotonia

Anomalia visual – alto grau de miopia,

distrofia da retina

Neutropenia

Obesidade

Dedos alongados

ALGUNS GENES RELACIONADOS

Á OBESIDADE

•Lep (ob) – gene leptina

•LepR (db) –

•POMC - Precursor de vários hormônios

e neurotransmissores:

ACTH

-, - e - MSH

-lipotrofina

-endorfina

•MC4R - receptor de melanocortina

FATORES ENDÓGENOS

Endócrinos

Doença de Cushing HipotireoidismoSíndromes HipotalâmicasDeficiência de GH

5% dos Casos de Obesidade

 

Dra ANA DÂMASODE

SIG

N B

Y W

AG

NE

R PR

AD

O

Metabolismo do tecido adiposo

AG

LEPTINA

TNF, IL-6

INIBIDOR DO ATIVADOR DE

PLASMINOGÊNIO-1(PAI-1)

RESISTINA

ANGIOTENSINOGÊNIO

ADIPONECTINA

HAPTOGLOBINA

ADIPSINA, ASP

CETP

APO E

PROTEÍNA LIGADORA DE

RETINOL

METALOTIONEÍNA

LPL

HORMÔNIO

SEXUAIS

Leptina – “O Homônio da Obesidade”• Principal fator protéico do Tec. Adiposo

O Gene é o Lep(Ob), proteina 18.000 Kd e é clivada com

16.000 Kd Produzido nos Tec. Adiposo marrom, estômago,

placenta, glândulas mamárias, folículos ovarianos, órgão

fetais, como no coração e osso

• Leptina (do grego leptos = magro), é uma

proteína que age no sistema nervoso central

(SNC-Hipotálamo) interagindo com neuropeptídeo

Y, e inibindo a ingestão alimentar (sinal da fome) e

incrementando o metabolismo energético.

Funciona também como sinal para o sitema

reprodutor, principalmente na maturação sexual

em mulheres na puberdade.

Leptina – “O Homônio da Obesidade”

•Lipólise: Direciona ácidos graxos do tecido

adiposo para a circulação e limita a deposição de

triacilglicerol em outros tecidos.

Inibe lipogênese

TG

AG

HSL

Leptina

Funciona como um fator angiogênese (é o

mecanismo de crescimento de novos vasos

sanguíneos a partir dos já existentes) no sistema

imune.

Fatores reguladores da leptina

Inibidores :

Jejum

Frio

Nor e Adr (R-ß3-

adrenérgico)

Estimuladores :

Insulina

Glicocorticóides

Estrógenos

TNF-α

Fatores reguladores da leptina

Fatores reguladores da leptina

ob/ob

db/db

POMC

Leptina POMC

obesidade

Deficiência ou resistência à leptina

Hiperfagia

Obesidade

Infertilidade

Diabetes

Hipometabolismo

Hipercortisolemia

Deficiência ou resistência à leptina

Proteínas do Metabolismo Lipídico e Proteico

Lipase Lipoproteica (LPL): responsávelpela quebra de TG em ÁG. È reguladapela Insulina.

Colesteril-ester transferase: papel noarmazenamento de ésteres de colesterolpelo tecido adiposo.

Proteína Plasmática de ligação deretinol: produzida no tecido adiposo econtribui para o armazenamento doretinol neste tecido.

Angiotensinogênio O TA é um dos importantes produtores dessa

substância nos adipócitos e pré-adipócitos(com bromopalmitato – AG. Nãometabolizável)

A angiotensina II estimula a produção deprostaciclina, a qual estimula a diferenciaçãode pré-adipócitos em adipócitos.

O TA expressa genes para a codificação daenzima conversora de angiotensina do tipo 1.

Angiotensinogênio Angiotensina I

Renina

Angiotensina II

Enzima conversora

de Angiotensina

ProstaciclinaPré-adipocitoAdipocito

Pressã

o

Arteria

l

Rins Pulmão

Fator tecidual

Fator chave para o início da cascata de

coagulação

Funciona como receptor de superfície

celular para o fator VII.

Ativador Inibidor do Pasminogênio Tipo1 (PAI-1)

Inibidor de fibrinólise

PAI-I : Risco de trombose arterial e

venosa, arteriosclerose.

A secreção é :

Obesidade (gordura visceral)TNF-αGlicocorticóides

AMPc/catecolaminas

PAI-1: Inibe a ativação do plasminogênio, responsável pela fibrinólise. Sua

produção é estimulada pelo TNF- ß e TNF- α.

Ativador Inibidor do Pasminogênio Tipo1

(PAI-1)

TNF- α, IL-6, TNF-ß

Citocina

adipócito - célula secretor e alvo

obesidade (expressão e concentração circulante)

após perda de peso corporal

= expressão visceral e subcutâneo

resistência à insulina

atividade LPL e expressão de GLUT4 e aumenta HSL

inibe diferenciação dos adipócitos

reduz capacidade de síntese de TG nos

adipócitos

TNF-α TNF-ß PAI-1

TNF- α, IL-6, TNF-ß

TNF- α, IL-6, TNF-ß

INTERLEUCINA-6

citocina

concentração plasmática proporcional à massa gorda

reduz expressão de LPL - regulação local

expressão induzida por TNF

tecido visceral secreta mais que subcutâneo

visceral - aumenta secreção hepática de TG (hipertrigliceridemia

associada à obesidade visceral)

eixo hipotálamo-hipófise-adrenal

Adiponectina (1996)

Apresenta homologia com o colágeno VIII e X, bem como com o fator C1q

do sistema complemento.

A função sugerida é de modulação de moléculas de adesão endotelial

Sua concentração cai na obesidade e diabetes.

obesidade

eutróficos - 8,9 ± 5,4 mg/dl; obesos - 3,7±3,2 mg/dl.

Adiponectina

Antiaterogênica

resposta inflamatória endotelial,

TNF a adesão de monócitos e sobre a

expressão de moléculas de adesão.

mRNA para a LPL nos macrófagos e para o

macrophage scarvenger receptor,

transformação de macrófagos em células de

foam (OUCHI et al, 1999; 2001)

Adiponectina

Resistina

Proteína (rica em cisteína)

Promove resistência à insulina (o tratamento com anticorpos reverte isso!)

Diminui transporte de glicose Diabete tipo II

Obesidade genética e dietética (dieta hiperlipídica)

Tiazolidinedione e o jejum : Resistina

Moléculas semelhantes à resistina (RELMs) :

RELMsα – adipócitos mas não em pré-adipócitos

RELMsß – cólon proximal e distal

Resistina

Adipsina e Proteina Estimulante de Acilação (ASP)

Serina protease

Obesidade genética, e em obesidade dietética em humanos e em roedores.

Glicocorticóides Adipsina

Sinal lipostático

C3 + B C3a ASP

Adipsina Carboxipetidase

Proteina Estimulante de Acilação (ASP)

Efeitos anabólicos sobre a glicose e armazenamento de TG

Adipócitos e Músculos GLUT 4.

esterificação de ácidos graxos

Secreção Estimulado – Insulina, quilo e alimentação

Obesidade humana

Inibido - Jejum

Proteina Estimulante de Acilação (ASP)

Quilomícrons

Responsividade à ASP

TG

LPL

AG AG

VLDL

LDL

Proteina Estimulante de Acilação (ASP)

Tecido Adiposo Viceral

Tecido adiposo Subcutâneo › Tecido adiposo omental ou viceral.

Obesidade (fêmea › macho)

Lipólise

Tecido Adiposo Subcutâneo

Nº de receptores e afinidade para ASP

Receptores para Catecolaminas Receptores para Insulina

Nº Receptores e afinidade para ASP

Lipogênese

Metalotioneína (MT)

SECREÇÃO

Proteína

Produzido no Fígado e Rins

Homeostase do Zn e Cu, antioxidante e quelante de metais.

endotoxinas, citocinas e glicocorticóides ( Bremner & Beattie, 1990; El Refay et al, 1997)

Zinco --- MT no fígado e rins

Jejum e NOR -- no tecido adipos branco (Trayhurn et al, 2000)

MT com a presença de agonistas -3-adrenérgicos (BRL35153A)

Metalotioneína (MT)

Estudos in vitro demonstram associção entre a diferenciação de pré-

adipócitos a adipócitos e a liberação de MT no meio de incubação.

Segundo o Dr. Trayhurn MT

MT-null Hiperleptinemia e obesidade --- adipócitos

Regulador do balanço.

lipoperoxidação (ação antioxidante)

Sinaliza a diferenciação dos adipócitos.

PATOLOGIAS ASSOCIADAS À OBESIDADE

GORDURA VISCERAL

RESISTÊNCIA À

INSULINA

ATEROSCLEROSE

INTOLERÂNCIA À

GLICOSE

HIPERLIPIDEMIA HIPERTENSÃO

AGL VEIA PORTA

ADIPOCITOCINAS

SÍNTESE

LIPOPROTEICA

Conclusão

Este estudo sobre a função endócrina do tecido adiposo dá ênfase sobre

a complexidade das proteínas secretadas e como elas interagem com o

cérebro e tecidos periféricos para influenciar o metabolismo. Sem dúvida,

a Leptina serve de modelo para entender as ações do tecido adiposo

como órgão endócrino. O conhecimento de como os hormônios adipócitos

agem em condições normais, onde eles agem no SNC ou tecidos

periféricos, os mecanismos de sinalização e objetivo celular, beneficiará

nosso entendimento sobre obesidade e várias doenças metabólicas.