aula 6 - drogas alucinogénicas

CANABINÓIDES

Universidade da Beira Interior

Eugenia Gallardo

Principais problemas (em relação à busca por tratamento), 2005*

*Or latest year available

4.5 milhões de pessoas foramtratadas em 2005

0

200

400

600

800

1,000

1,200

1990

1992

1994

1996

1998

2000

2002

2004

2006

Met

ric

ton

s

Colombia Peru Bolivia

Produção global de coca, 1990 - 2006

1,008980 984950

Revised data

33100 32100

4210045000

42000

2620021700

0

10,000

20,000

30,000

40,000

50,000

1988/89 1992 1999 2001/02 2003 2004 2005

Metr

ic t

on

s

Cannabis: produção mundial, 1988 - 2005

Tráfico de maconha em 2005(países que registraram apreensões de mais de 100

kg)

Apreensões globais de maconha: 4,680 tons em 20007,152 tons em 2004 4,644 tons em 2005

(-35%)

Adulto - (45-65 anos)

Cannabis Sativa

� Cannabis é a mais popular das drogas ilícitas

� É uma erva natural da qual derivam os canabinóides

que são drogas psicadélicas (leves), alucinogénicas ou

depressoras

� O composto activo da erva é o ∆9-tetrahidrocanabinol

(THC)

Cannabis Sativa

� Canabinol (CBN) - < actividade farmacológica

� Canabidiol (CBD) – actividade farmacológica escassa

� Isómeros do THC – ∆8 e ∆6 , carecem de efeitos, mas

depois adquirem-nos

� Ácidos carboxílicos – que têm actividade farmacológica

ao queimar-se

Formas de preparação

� "marijuana ou erva" - preparada a partir das folhas secas, flores e pequenos troncos da C. Sativa (quanto maior a quantidade de THC, mais forte).

É fumada, v.o. (em bolos) – 1% THC. Potência média

� "haxixe" – preparado a partir da resina da planta, a qual étransformada numa barra de cor castanha, com o nome coloquial de "chamom". É potencialmente mais tóxico do que a marijuana.O conteúdo em THC é até 20%. Potência alta

� "óleo de cannabis ou óleo de haxixe" – preparado a partir da mistura da resina com um solvente (acetona, álcool ou gasolina), que se evapora em grande medida e dá lugar a uma mistura viscosa, cujas quantidades em THC são muito elevadas (até 85%). Potência máxima

THC – Características

� É uma resina (sólida) pegajosa

� Altamente lipofílico e não solúvel na água

� Peso Molecular: 314 g/mol

� Fotosensível

%THC+ %CBD%CBN

R = > 1


A maior concentração de THC localiza-se nas inflorescências

femininas, com níveis decrescentes nas folhas, não sendo

encontrado nem nas raízes nem nas sementes.

Na planta da canabis, 95% dos canabinóides encontram-se na

forma de ácidos (inactiva), sendo activados durante a secagem e

principalmente durante a pirólise.

O conteúdo de THC na marijuana ronda os 0,5% a 5,0%,

enquanto que o haxixe é um pouco mais forte (2-20%).


Um cigarro de marijuana contém, normalmente, entre 0,5g a 1g de

planta seca que veicula cerca de 19 mg de THC.

TOXICOCINÉTICA - Absorção

� A ingestão da droga (THC) pode ser por inalação,

oralmente através de comida ou dissolvido em

compostos farmacêuticos

� Cerca de 10 a 50% é absorvido por via pulmonar

� Pelo tracto gastrointestinal é absorvido com rapidez

� A penetração nos tecidos vascularizados é rápida

TOXICOCINÉTICA - Absorção

VIA PULMONAR

� A flora intestinal destrói o p.a.

� Por v.o. o ∆9 é transformado em ∆8

� Pela combustão os ácidos já possuem actividade

TOXICOCINÉTICA - Distribuição

� A distribuição do THC dá-se cerca de 10% nos glóbulos vermelhos e 90% no plasma, destes, 99% estão ligados a proteínas plasmáticas.

� A substância vai para os pulmões e de seguida entra na corrente sanguínea dirigindo-se para o fígado.

� No SNC, o THC actua sobre um receptor cerebral específico, sendo a maior concentração nos gânglios basais, hipocampo e cerebelo.

TOXICOCINÉTICA - Distribuição

� Não existe correlação entre os níveis plasmáticos e o efeito.

� Os níveis plasmáticos descem rapidamente afinidade a proteínas.

� O THC é biotransformado no fígado pelo CYP450

� Formam-se dois metabolitos.

� O metabolito produzido mais rapidamente é o THC-COOH, por hidroxilação e oxidação, que não é psicoactivo. Este é detectado poucos minutos após o consumo de cannabis;

� O outro metabolito é o 11-HO-delta-9-THC,obtido por hidroxilação. Tem actividade e cerca de 20 % mais potente que o THC

TOXICOCINÉTICA - Biotransformação

� Os metabolitos têm afinidade pelo tec. adiposo (20 dias) nomeadamente, o cérebro e órgãos sexuais, onde ficam acumulados podendo provocar esterilidade

� Estes ficam retidos durante longos períodos de tempo, promovendo o fenómeno de baixa eliminação dos canabinóides do corpo

TOXICOCINÉTICA - Excreção

� 75 % são eliminado nas fezes e cerca de 25% na urina (sob a forma de éster de ácido glucurónico )

� Alguns metabolitos carboxi-inactivos têm tempos de meia vida terminais de 50 horas a 6 dias, ou mais, e servem como marcadores persistentes do uso prévio de cannabis em testes de urina.

TOXICOCINÉTICA - Excreção MECANISMO DE ACÇÃO

� O receptor canabinóide CB1, é o único expresso no cérebro;

� Os receptores canabinóides são predominantemente pré-sinápticos, o que éconsistente com a função dos canabinóides como moduladores de neurotransmissores a partir dos axónios terminais

� O segundo receptor canabinóide, CB2, éexpresso apenas nos tecidos periféricos, principalmente, no sistema imunitário

� O THC e outros canabinóides sintéticos actuam como agonistas dos receptores CB1 e CB2

� Ambos os receptores canabinóides são membros da classe da proteína-G acoplada e a sua activação estáligada à inibição da actividade da adenilciclase

MECANISMO DE ACÇÃO

� Os canabinóides bloqueiam as mensagens de dor promovendo a inibição a nível celular

� Quando a mensagem de dor chega ao neurónio pré-sináptico, é estimulada a abertura dos canais de cálcio que resulta na libertação de neurotransmissores

� Esta libertação promove a passagem da mensagem para o neurónio pós-sináptico


� A activação do neurónio pós-sináptico liberta a anandamida que se difunde no receptor CB1 pré-sináptico.

� Este vai activar a proteína G acoplada que inibe os canais de cálcio, que por sua vez, inibe a libertação de neurotransmissores.

� Redução da transmissão da dor.


� Efeitos inibitórios do THC e de outros canabinóides na libertação de variados neurotransmissores do sistema nervoso central (SNC) foram observados em muitos estudos

� Os neurotransmissores envolvidos incluem o L-glutamato, GABA, noradrenalina, dopamina, 5-HT e acetilcolina.

� O mecanismo celular envolvido na inibição da libertação de neurotransmissores pelos canabinóides continua desconhecido.


Canabinóides endógenos

� Derivados do ácido araquidónico com uma potente acção nos receptores canabinóides;

� Estão presentes em pequenas quantidades no cérebro e outros tecidos;

� A anandamida foi o endocanabinóide mais estudado.

� Este e outros canabinóides endógenos, são rapidamente inactivados através da combinação de um mecanismo de transporte e pela enzima amido-hidrolase dos ácidos gordos (FAAH)


� Canabinóides têm pouco potencial para a adição e apresentam poucos sintomas de absentismo.

� Geralmente, os dependentes fazem uso compulsivo da droga mas não desenvolvem dependência fisiológica à substância.

� O uso crónico leva a tolerância à droga, teoricamente é necessário doses maiores para se ter o mesmo efeito com o passar do tempo.

� Consumidores pesados precisam de ingerir quantidades até 8 vezes maiores da substância do que os ocasionais para obter os mesmos efeitos psicoactivos.

Efeito Dose/Resposta

Duração de efeitos

0 2 4 6 8 10 12 14 16

D ias

� Alguns consumidores crónicos que param de usar a substância podem apresentar sintomas de abstinência, como, inquietação ou ansiedade, irritabilidade, tremores, transpiração, náusea e perturbações no sono.


� Estes sintomas duram apenas de 2 a 4 dias.

� Níveis plasmáticos máximos são observados poucos minutos após as primeiras “Passas” e os efeitos farmacológicos após 20 minutos.

� A droga ingerida tem efeitos mais tardios, cerca de 2 horas depois.


• O efeito mais imediato da ingestão da cannabis é o rápido aumento dos batimentos do coração, que podechegar a 160 batidas por minuto. Ocorrebroncodilatação que persiste por uma hora.

• Comprometimento da coordenação motora. Normalmente perde-se também o equilíbrio.

• Os distúrbios oculares são: congestão da conjuntiva(olhos vermelhos) e redução da pressão intra-ocular –PIO (pupilas dilatadas).

• Aumento do apetite com secura da boca e garganta.

Efeitos Imediatos da Droga


• A pessoa experimenta uma inesperada sensação de bem estar e felicidade, seguido de relaxamento e sonolência

• A noção de tempo e espaço é distorcida. Muitas vezes o consumidor tem a impressão de que um minuto dura uma hora.

• Alteração da memória recente e falha nas funções intelectuais e cognitivas. Em contrapartida, ocorre um aumento do fluxo das ideias.

• As emoções são sentidas com maior intensidade. Os efeitos variam muito de consumidor para consumidor e dependem da sua personalidade.


Efeitos Psíquicos

� Maior risco de desenvolver cancro de pulmão. O haxixe possui um alto teor de alcatrão, superior até mesmo à contida no cigarro comum.

� Diminuição das defesas do organismo, facilitando o surgimento de infecções, dores de garganta e tosse crónica.

� Aumento dos riscos de sofrer de isquémia (diminuição do fluxo sanguíneo) no coração.

� Diminuição da quantidade de espermatozóides, o que pode levar o homem à infertilidade.

� Perda de memória que se pode agravar com o tempo.


Efeitos a Longo Prazo

10,0%6,4 %Tachycardia

7,6%7,5%Panic/Fear

12,8%7,5%Orthostatic

11,6%10,7%Fantasizing

22,8%15,9%Perceptual

13,2%18,1%Depressed

18,8%20,2%Anxiety

31,6%26,6%Confusion

24,4%26,6%Elated mood

12,8%27,1%Ataxia

26,8%33,1%Dizziness

64,0%52,1%Sedation

44,8 %56,5%Dry mouth

Oral THC (n=257)Smoked Cannabis (n=98)Adverse Event

Side Effects Observed in a State Clinical Trial on Oral THC and Smoked Cannabis Conducted in California in the 1970s


A doses habituais (15 -20 mg v.i.) não há alucinações

� Dose: quantidade de p.a.

� Via de administração: < toxicidade v.o.

� Frequência de uso: efeitos indesejáveis 1ª vez

� Estado físico e fisiológico

� Associação com outras drogas

Toxicidade Toxicidade

� A toxicidade aguda do THC é muito baixa

� A dose letal para o homem não é ainda conhecida

� A toxicidade crónica é dificil

� Efeitos no sistema imunitário e endócrino, no tracto respiratório (o THC é um broncodilatador), na performance psicomotora, na cognição e efeitos psicóticos

� Terapeuticamente pode ser utilizado como antiemético oral para tratar as náuseas provocadas pela quimioterapia; como relaxante ou analgésico (alívio da dor)

� Existem moléculas sintetizadas que activam CB1, assim como outras moléculas bloqueiam CB1 (impedem a activação do receptor e as suas consequências).

Utilização na Clínica

� Ansiedade moderada

� Depressão

� Transtornos do sono

� Fadiga, sudação

� Debilidade muscular

� Tremor fino

Dependência e Abstinência

� Ao aumentar a dose deveria aumentar o efeito

Indução enzimática

Maior experiência ao fumar

Factores psicossociais

Tolerância Inversa Conforme os níveis de metabolitos dos canabinóides

encontrados na urina pode-se interpretar os resultados do

seguinte modo:

a) <20 ng/mL: negativo

b) 20-50 ng/mL: pode não distinguir um uso recente por um

utilizador ocasional de um uso passado de um utilizador

regular

c) > 50 ng/mL: pode ser detectado em utilizadores regulares

mais do que 2 semanas após a última utilização

d) > 400 ng/mL: indica recente uso de uma elevada

quantidade de droga.

Anfetaminas e designer drugs

Drogas de abuso

Drogas sintéticas:

Universidade da Beira Interior

Eugenia Gallardo

Substâncias psicoactivas obtidas por síntese química, com uma estrutura química análoga a alguns fármacos que são ou foram utilizados na terapêutica. Os seus princípios activos não se encontram na natureza.

Drogas sintéticas

� Relacionada estruturalmente com a efedrina, um estimulante natural encontrado em plantas do género Ephedra.

� Relacionada estruturalmente com a adrenalina (epinefrina).

Anfetamina

R2

R3

R4

R5

R6Rα

Rβ

Rn

CH3

Anfetamina(N, α –metilfeniletilamina;

1-metil-2-feniletilamina)

(CAS-300-62-9) (CAS-537-46-2)

Metanfetamina(N,α-dimetilfeniletilamina; N-metilanfetamina)

MDMA

Anfetaminas: Feniletilaminas

MDA

Reduzem a fadiga;

Aumentam o estado de alerta;

Produzem sensações de euforia, aumento daconfiança.

…um pouco de história

Sintetizada por Edeleano, na Alemanha, em 1887 1920´s são conhecidos os

efeitos psicoestimulantes: uso clínico.

1928, Smith, Kline e French introduzem o inalador de Benzedrina(dl-anfetamina ) utilizado como descongestionante nasal.

Anfetamina

Substituido pela propilhexedrina, e em 1971 todos foram retirados do mercado

Utilizações terapêuticas antes aprovadas

Narcolepsia

Hiperactividade e deficit de atenção

Controlo do apetite (Anorexígeno)

Metanfetamina (speed, crank, meth, ice, crystal)

Sintetizada no Japão, em 1919

Utilizada na segunda guerra mundial

…Para aumentar a vigília e a agressividade e para diminuir a fadiga

MDA (3,4-metilenodioxianfetamina)

Sintetizada na Alemanha pela Merck, em 1910

Supressor de apetite…nunca foi comercializado

(Love drug)

MDMA (3,4-metilenodioximetanfetamina)

Patenteada na Alemanha pela Merck, em 1914 Supressor de apetite…nunca foi comercializado

Anos 50’s utilização experimental:psicoterapia

Ecstasy , “E”, “X”, “XTC” e “ADAM”

Anos 60’s uso recreativo

1985 Classe I DEA

Entactogen “touching within”

A primeira comunicação científica sobre efeitos fisiológicos no Homem data de 1976 e foi efectuada por Alexander Shulgin.

No léxico das drogas de abuso e, em particular, no das drogas sintéticas, referem-se ainda as drogas de desenho (do inglês, designer drugs).

Estes compostos sintéticos são análogos químicos de drogas ilícitas. A designação advém do facto de serem especialmente desenhadas e constantemente modificadas pelos produtores. A estrutura molecular de uma substância cujo consumo é ilegal éalterada tendo como objectivo a obtenção de efeitos psicoactivos similares, ou ainda mais potentes e muito mais aditivas, e evitando, deste modo, o ilícito criminal e as consequentes sanções penais.

e.g. os análogos sintéticos da fenciclidina, meperidina e fentanil, da feniletilamina e triptamina .

Drogas de desenho

Sal (sulfato de anfetamina)

Base livre

Anfetamina

(Líquida, volátil, insolúvel em água)

(CAS-51-57-0)

Sal (cloridrato de metanfetamina)

Base livre

Metanfetamina

(Líquida, volátil, insolúvel em água)

Speed (anfetamina)

Anfetaminas: Formas de apresentação

Pó, cápsulas e comprimidos

Oral, inalada (ice), aspirada, i.v. (speed)

Vias de administração

Metanfetamina: Formas de apresentação

Pó, comprimidos

Oral, inalada (fumada), aspiração nasal, i.v.

Vias de administração

Pó

MDMA: Formas de apresentação

Pó, cápsulas, comprimidos

Oral, inalada, i.v.Vias de administração

Consumo combinado ou alternado de substâncias diversas,lícitas e ilícitas, sintéticas ou não.

Policonsumo

Deste modo, pretende-se maximizar e minimizar os efeitos positivos e negativos respectivamente, e suprimir os efeitos adversos de outras substâncias psicoactivas.

e.g. Speed balls (heroína e cocaína)Benzilpiperazina (BZP) e MDMA

A BZP, por exemplo, é consumida como substituto de drogas ilícitas (e.g. MDMA) mas também é utilizada em associação com elas, para intensificar os seus efeitos, promover o aumento da vigília e diminuir os efeitos depressores do álcool e/ou cannabis.

Cafeína(11.8%)MDE (5.9%)Metanfetamina (58.8%)MDMA (23.5%)

MDMA (100%)

Cafeína (64.5%)Metanfetamina (3.2%)MDMA (32.3%)

Cafeína (20.0%)MDMA (80.0%)

Composição diversa

(www.safeorg.com)

Parâmetros farmacocinéticos

Tmax vs via administração

Anfetamina, oral: 2,2 hMetanfetamina, oral: 7,5 hMetanfetamina,fumada: 2,5 hMetanfetamina, Aspiração nasal: 2,7 hMDMA, oral:1,5-2 h (1)

Anfetamina, t1/2: 4-8 h (ácida); t1/2::12 h(básica)

Metanfetamina, t1/2: 9 hMDMA, t1/2: 6-7 h

(1)A Comprehensive Review of MDMA and GHB: Two Common Club Drugs

T1/2

Distribuição

AnfetaminaMetanfetaminaMDMA

São lipossolúveis pelo que atravessam facilmente a barreira hematoencefálica e placentária. Apresenta uma semi-vida de aproximadamente 8 horas levando a que sejam necessárias 40 horas para eliminar 95% da concentração plasmática (isto é especialmente grave em intoxicações em que o processo de cura inclui internamento em cuidados intensivos por 2 dias).

Metabolização

Fase I: desmetilação, N-desalquilação, hidroxilaçãoaromática

Fase II: conjugação com ácido glucurónico e sulfatos

CitP450: CYP2D6,CYP3A4,CYP1A2 polimorfismo CYP2D6 Anfetamina

Metanfetamina

N-desmetilação

p-hidroximetanfetaminahidroxilação

Anfetaminap-hidroxianfetamina

hidroxilação

oxidação

Hidroxilação

Norefedrina

o-hidroxinorefedrina

p-hidroxinorefedrina

Glucuronido da p-hidroxianfetamina

hidroxilação

glucuronização

3,4-dihidroximetanfetamina (HHMA)

O-Desmetilação (CYP2D6)

O-metilação

4-hidroxi-3-metoximetanfetamina (HMMA)

N-desmetilação

4-hidroxi-3-metoxianfetamina (HMA)

N-desmetilação

3,4-metilenodioxianfetamina (MDA)

3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA)

O-Desmetilação (CYP2D6)

3,4-dihidroxianfetamina

(HHA)

O-metilação

(Green et al., 2003).

Selegilina Fenproporex

Clobenzorex

Metanfetamina Anfetamina

desmetilselegilina

CYP2B6,CYP2C8

CYP2B6

CYP2B6,CYP2C8, CYP2C19,CYP1A2

Polimorfismo: CYP2D6

Na generalidade, os metabolizadores lentos (PMs) apresentam concentrações mais elevadas de drogas e, deste modo, podem apresentar no sangue concentrações tóxicas com doses “normais”.

Já os metabolizadores ultra-rápidos eliminam os substratos CYP2D6 muito rapidamente de tal forma que as “concentrações terapêuticas” não são atingidas com doses ditas normais.

O metabolismo da droga é muito rápido

Não existe resposta àdroga nas

concentrações “normais”

Na presença de pró-farmacos ocorre um fenómeno oposto: os metabolizadores ultra-rápidos podem sofrer efeitos adversos e os metabolizadores lentos podem não responder.

Metabolizadores

ultra-rápidos (1)

Metabolizadores

rápidos (2)

A resposta obtida é a

esperada para a dose normal

Metabolizadores lentos (1)

O metabolismo da droga é muito lento ou inexistente

Nas concentrações “normais”os níveis plasmáticos são MUITO ELEVADOS

Risco elevado de efeitos adversos

Eliminação: Renal

metanfetamina anfetamina

MDMA HMMA (++, >20%),HHMA (15%), MDMA(20%), MDA (<2%)

Anfetamina: 5-55,5%

Metanfetamina: 15- 55%

anfetamina anfetamina

ANF/MET ≤ 0,1

?

?MDA 10-15 % > MDMA Consumo de

MDA e MDMA

2-3 dias na urina

MDA MDA

Ao contrário da cocaína estas drogas são eliminadas em elevada % na forma inalterada.

Dependente do pH da urina

pH básicopH ácido

> % droga sob a forma inalterada< % droga sob a forma inalterada

↑ hidrossolubilidade↑ lipossolubilidade… ↑ reabsorção renal

Farmacodinâmica

Farmacodinâmica:mecanismo de acção

NA

DA 5-HT

As anfetaminas apresentam uma relação estrutural com a noradrenalina (NA), dopamina (DA) e serotonina (5-HT)….

Noradrenalina

Serotonina

Dopamina

Aumentam a libertação e bloqueiam o metabolismo das catecolaminas (noradrenalina, DA, adrenalina) e da 5-HT no SNC e nos nervos simpáticos

Farmacodinâmica: anfetaminas

A anfetamina e metanfetamina são substratos para os transportadores da dopamina e noradrenalina, diferente da cocaína que apenas inibe a recaptação.

Actuam na sinapse como falsos NT substituindo a NA e a DA

Libertador potente e inibidor da recaptação da serotonina (5-HT)Facilita a libertação de 5-HT através dos canais de Ca2+-dependentes e independentemente do SERT´s

Menor afinidade para os NET’s e DAT’s

Doses > 10mg/kg � neurotóxicas para os neurónios serotoninéricos (5-HT)

Resultado � 5-HT, NA e DA disponíveis para agir no receptores pos-sinápticos

Farmacodinâmica: MDMA Farmacodinâmica: efeitos farmacológicos

EFEITOS IMEDIATOS

�Euforia, excitação nervosa, aumento do estado de alerta (insónia), loquacidade, aumento da confiança, da satisfação, empatia;

�Aumento da concentração e da atenção;

�Agressividade, diminuição do apetite (anorexia), diminuição da fadiga, hiperactividade, agitação, irritabilidade, ansiedade;

�Sede, sudorese, taquicardia, aumento da pressão arterial, náuseas, mádisposição, cefaleias e vertigens;

�Movimentos estereotipados (“tiques”), bruxismo;

�Impotência, alterações libido, retenção urinária.

overdose

�Hipertermia, irritabilidade, taquicardia, náuseas, vómitos;

�Alucinações, insuficiência respiratória, cianose, convulsões,…morte.

Alguns dos efeitos mais ou menos imediatos após a sua administração são derivados da libertação de serotonina: sinais de euforia, dilatação das pupilas (midríase), perda de controlo dos músculos de um ou ambos os olhos (que começa a vibrar ao tentar focar um ponto), perda de sensibilidade (o que provoca a ausência de sede e em caso mais graves a desidratação), empatia ou sentimentos de amizade, aumento da temperatura corporal, hipertensão e perda de controlo dos músculos do maxilar inferior.

EFEITOS

EFEITOS A LONGO PRAZO

�Hipertrofia cardíaca

�Psicose paranóide (paranóia)

�Alterações humor

�Agressividade, irritabilidade

�Espasmos vasculares difusos

�Ansiedade, pânico

�Depressão

�Comportamento obsessivo compulsivo

�Disfunção cognitiva

�Insónias

�Irritabilidade

�Perda energia, fatiga

E ainda com a MDMA:

Alucinações visuais

flasbacks

Efeitos no sistema dopaminérgico de

reforço

� Hipertensão

� Hipertermia (e.g. 43ºC)

� Taquicardia

� Arritmias cardíacas graves

� Desidratação

� Coagulação intravascular disseminada

� Convulsões

� Síndrome serotoninérgico

Sintomas de uma overdose

EFEITOS

Intenso esforço físico, temperaturas elevadas, exaustão…desidratação; hipertermia

(e.g. dançar, desporto)

Rabdomiólise Falência renal

Coagulação intravascular disseminada

Convulsões…morte

A questão do exercício físico intenso não deve portanto ser menosprezada, estas drogas são consumidas para conceder energia, não só visando a diversão mas também para obter maior rendimento em actividades desportivas

EFEITOS

Hipertermia (dose-dependente)

Na Na Na

Hemodiluição com hiponatrémia

(diminuição do sódio)

Excesso de água Na Na NaNa Na Na

A perda de calor é dificultada pela acção vasoconstritora cutânea provocada pela MDMA.

E a ingestão de álcool agrava os riscos potenciais dado que o etanol colabora com a desidratação.

Mortes relacionadas com o consumo de drogas: o termo designa as mortes directamente provocadas pelo consumo de uma ou mais drogas psicoactivas e que simultaneamente ocorrem num curto espaço de tempo após o consumo (OEDT ).

Portanto são atribuídas ao consumo excessivo e aos efeitos imediatos da(s) droga(s).

Mortes indirectamente relacionadas com o consumo de drogas: a morte resultante de causas naturais ou as situações de morte violenta, e.g. patologias agudas ou crónicas associadas ao consumo (e.g. infecciosas, cardíacas); as provocadas por agentes externos, homicídios, suicídios e acidentes, por exemplo, sob a influência de drogas de abuso.

� Euforia� Diminuição do estado de alerta� Diminuição do estado de fadiga � Após o efeito psicoestimulante segue-se exaustão física, �sonolência e diminuição da capacidade de concentração.

� Aumento da autoconfiança

ALTERAÇÕES NA CAPACIDADE PARA CONDUZIR PROVOCADAS PELAS ANFETAMINAS

Normal Ex-consumidor de ecstasy

Normal 2 semanas após consumo ecstasy

7 anos após consumo ecstasy

KETAMINA

Droga anestésica desenvolvida em 1965 pelos laboratórios norte-americanos Parke & Davis, tendo como objectivo principal a sua utilização em anestesias humanas e veterinárias

O seu uso tornou-se constante entre os jovens, sendo consumida em festas como um potente alucinogénio

Existem diversos nomes comuns dados à ketamina: K, especial K, ket, kit kat, vitamina K, super ácido, super K e ketaject

O hidrocloreto de ketamina é também conhecido pelos nomes Comerciais de Ketalar, Ketaset e Ketave

É produzida comercialmente sob duas formas; como pó branco ou líquido sem odor, insípido e incolor

2-(2-clorofenil)-2-(metilamino)-ciclohexanona

Fórmula molecular: (C13H16ClNO)

Peso molecular: 238 g/mol

pH: 3 5 5 5

Alta solubilidade lipídica

Parcialmente solúvel em água

A ketamina é uma mistura racémica, contendo partes iguais de S-ketamina e R-ketamina.

O isómero levógiro é 1,5 a 4 vezes mais potente do que a mistura racémica

Derivado da fenciclidina - PCP também conhecido por “pó dos anjos”

Classificação:- Analgésico- Anestésico dissociativo- Antagonista de receptores de aminoácidos excitatórios

Pertence a uma classe de drogas denominadas “anestésicos dissociativos” que separam a percepção da sensação

A ketamina e a PCP distorcem a percepção visual e sonora e produzem um sentimento de separação – dissociação – do indivíduo do meio que o rodeia.

Alteração na distribuição do glutamato pelo cérebro

Utilização Clínica

Em traumas e em procedimentos cirúrgicos de emergência, bem como na medicina veterinária

A ketamina produz alguma dilatação dos brônquios, característica que a torna numa droga anestésica útil em pacientes com asma

É o único anestésico completo pois permite uma anestesia geral que inclui hipnose, analgesia poderosa e protecção neuroendócrina, além de uma amnésia considerável.

Em Portugal, o fármaco para consumo humano é o Ketalar®, solução injectável 200 mg/20mLou 500mg/10mL, administração intramuscular ou intravenosa — MSRM, sendo apenas permitido o seu uso em meio hospitalar, por pessoal especializado

Tem vindo a ser usada num contexto recreativo como droga de abuso e em “crimes sexuais” devido às sexuais suas características sedativas e dissociativas

Ocorre principalmente em “raves”, discotecas, bares nocturnos e festas privadas

Droga de Abuso

AbsorçãoAnestésico administrado por injecção intravenosa, infusão intravenosa ou injecção intramuscular, mas pode ser igualmente tomada de forma oral, rectal ou nasal

DisposiçãoAtravessa facilmente a placenta e as concentrações no feto são aproximadamente iguais às da mãe

DistribuiçãoTem uma elevada biodisponibilidade depois da sua administração intravenosa ou intramuscular Volume de distribuição relativamente alto e uma rápida redistribuição desde os tecidos centrais até aos tecidos periféricos

A farmacocinética segue um declínio exponencial, com uma vida média de distribuição de 24,1seg, uma vida média de redistribuição de 4,68 min e uma vida média de eliminação de 2,17horas.

Farmacocinética

É metabolizada no fígado pelo sistema citocromo P450Na primeira fase, a via mais importante, é uma N-desmetilação

Farmacocinética

via de biotransformação mais importante começa com a N-desalquilação pelo citocromo P450 no metabolito activo (norketamina), que é hidroxilado e conjugado com o ácido glucorónico originando compostos hidrossolúveis, que são excretados pela urina

O anel de ciclohexanona é submetido ao metabolismo oxidativo paraformar o segundo metabolito, a desidronorketamina

Farmacocinética

A desidronorketamina é posteriormente conjugada com o ácido glucurónico

Eliminação

Urina sobre a forma de compostos mais hidrossolúveis

Mecanismo de Acção

Bloqueio dos receptores para glutamato N-metil-D-aspartato (NMDA) e não-NMDA e antagoniza os receptores de acetilcolina nicotínicos e muscarínicos, bem como os receptores de opióides

O canal é permeável ao cálcio e, em menor grau, ao sódio e ao potássio. A ligação simultânea do glutamato com a glicina, um co-agonista, éobrigatória Receptores NMDA co para a activação do receptor

A ketamina liga-se ao local de ligação do PCP no receptor NMDA, inibindo a activação pelo glutamato de maneira não-competitiva

Exerce efeitos inibitórios uma vez que bloqueia o canal dos receptores NMDA excitatórios, impedindo a entrada do Ca2+ para a célula

Bloqueia a produção do óxido nítrico (NO) a partir do complexo Ca2+-calmodulina

Z O impedimento da entrada de Ca2+ para a célula evitaria a activação excessiva da proteína cinase C, que juntamente com a inibição da produção de NO explicariam os mecanismos de inibição dos fenómenos de facilitação sináptica e d ç p e protecção contra a excitotoxicidadeneuronal (“mecanismo neuroprotector”)

Z Este impedimento produz um relaxamento


A R-ketamina inibe a captação neuronal de noradrenalina e a S-ketamina além disso, inibe também a captação extra neuronal, produzindo uma resposta sináptica prolongada e um aumento da transferência da noradrenalina para dentro da circulação

A captação da dopamina e da 5-HT é inibida, o que poderia levar a um aumento da actividade dopaminérgica central conduzindo a uma sensação de prazer.


� Excesso de neurotransmissores na fenda

� O potencial de membrana não érestaurado

� Transmissões posteriores não são possíveis

� Destruição de transmissão do impulso nervoso� Paralisia e morte

CONSEQUÊNCIAS

Trabalhos realizados recentemente têm demonstrado o uso como indutora de sintomas positivos e negativos similares àqueles associados com a esquizofrenia(Keilhoff et al., 2004; Pietraszek, 2003) tanto em humanos (Keilhoff et al., 2004; Bressan e Pilowskv, 2003) quanto em animais, sendo proposto como um possível modelo de esquizofrenia (Becker et al., 2003; Keilhoff et al., 2004)

Existem evidências sugerindo a importância do receptor NMDA na indução e na manutenção da sensibilização central durante estados de dor, como por exemplo, em voluntários submetidos a queimaduras, a ketamina racémica reduziu a sensibilização central.

Estudos toxicológicosDoses baixas (10-75mg)Produz melhoria no humor e sintomas psiquiátricos como perda da realidade, despersonalização, alucinações visuais, sonhos agradáveis, perda de atenção, de habilidade de aprendizagem e de memória

Doses médias (60-125mg)Movimento lento, zumbido nos ouvidos, desconexão do meio, perda da coordenação e em menos de dez minutos ocorre perda completa de movimentação

Doses mais elevadas (100-250mg)vómitos, fala arrastada, amnésia, redução da função motora, delírio com ou sem agitação psicomotora, movimentos tónicos repetidos, taquicardia, hipertensão e depressão respiratória

Efeitos agudos (semelhantes à Fenciclidina, com menor duração e intensidade)- Melhoria no humor- Despersonalização- Alucinações visuais- Leveza, sonhos- Dificuldade na aprendizagem- Falta de atenção, habilidade e memória

Intoxicação

Efeitos a longo prazo- Dificuldades cognitivas: atenção, aprendizagem e memória

Efeitos tóxicos- Taquicardia/hipertensão- Bradicardia/hipotensão- Dificuldades cognitivas e psicomotoras- Depressão respiratória- Náusea- Convulsões e mal-estar intenso- Ansiedade/depressão- Amnésia- Flashbacks (dias/semanas)- Sensação de saída do próprio corpo ou proximidade à morte- Delírio, sintomas de esquizofrenia, psicose, paranóia- Hiperexcitabilidade, agitação severa

Intoxicação

A Ketamina é muito perigosa quando misturada com ecstasy ou anfetaminas. Isto pode levar a um aumento da pressão arterial.

Doses elevadas principalmente com outras substâncias depressoras como o álcool, podem suprimir perigosamente a respiração e a função cardíaca podendo levar à inconsciência

Se são consumidas doses suficientemente elevadas, o efeito anestésico pode culminar na morte

É contra-indicada em pessoas nas quais um aumento da pressão sanguínea possa constituir um problema, e nas pessoas que demonstrem hipersensibilidade à substância

Interacções Tratamento

Medidas de suporte (respiração artificial)

Benzodiazepínicos nos casos de agitação ou ansiedade, pois estes, em particular o Midazolam, têm demonstrado ser os agentes mais eficazes na prevenção das manifestações adversas.

Estudos clínicos comparativos entre o Diazepam e o Midazolam, verifica-se maior eficácia neste último, além do que permite diminuir o tempo de recuperação dos pacientes

Cuidados para a hipertermia, convulsão, rabdomiólise.

Não há antídoto para overdose

LSD

LSD

•Foi descoberto por Albert Hoffman em 1938 que inadvertidamente engoliu o produto em vez de outro. Teve sensações estranhas e ensaiou a droga nele e em outros colegas.

•Nos anos sessenta era uma substância de culto entre os estudantes, bandas musicais e Intelectuais.

•Lucy in the Sky with Diamonds

•Nas esferas militares houve quem pensasse que se tratava de uma excelente “lavagem” ao cérebro de inimigo.

LSD

� Cravagem do centeio, parasita cereais: milho, arroz, centeio, trigo, cevada e aveia.

LSD

� Contem uma mistura de alcalóides, extremamente variáveis dependendo das condições geográficas:

� A ergolina e a amida do ácido lisérgico: são muito visionarias e de escassa toxicidade.

� A ergotamina e a ergotoxina sobretudo são venenos mortais.

LSD

Os alcalóides da cravagem do centeio, nas quantidadespresentes nas plantas, podem afectar negativamente a saúde de vários mamíferos bem como alguns insectosherbívoros.

Ergotismo ou “fuego sagrado, mensaje divino fuego

de San Antonio o fuego de San Marcial”

LSDTipo gangrenoso:

Inflamação dolorosa das extremidades, Entorpecimento, Arrefecimento, Queda espontânea de membros pelas articulações.

Tipo convulsivo:

Agitação mental, delírio, e perturbações sensoriais.

A toxicidade a doses terapêuticas ou em overdose:

- Espasmos arteriais locais;- Isquemia das extremidades ou órgãos.

Overdose aguda pode também causar:- Náuseas, - Vómitos, - Coma, - Convulsões,- Aborto espontâneo.

Insuficiência vascular pode resultar na gangrena das extremidades ou enfartede um órgão.

A duração dos sintomas é variável:-Sintomas de isquemia (p. e. mãos e pés a ficarem frios e pálidos) podem ser atrasados 12 a 24 horas depois de uma overdose aguda.- Espasmos arteriais podem persistir durante 3 dias. - Dores musculares podem ocorrer com a actividade ou durante o descanso.

Deficiência isquémica neuronal pode ser permanente ou resolvida de forma devagar durante semanas ou meses.

LSD

� O principio activo alucinógenico dos alcalóides da cravagem do centeio é o ácido lisérgico.

� 1938, Albert Hofman adicionou um grupo dietilamida ao ácido lisérgico, conseguindo a Dietilamida do Ácido Lisérgico, ou LSD, obtendo assim um dos alucinógenosmais potentes

� Em tabletas, cápsulas e, as vezes, em líquido.

� Inodoro, incolor com sabor ligeiramente amargo.

Absorção cutânea, ingestão oral ou por via intravenosa

Toxicocinética

Completamente absorvido pela área do tracto gastrointestinal

Metabolizado pelo fígado

Efeitos começam após 15 a 30 minutos depois da ingestão e duram até 12 horas

Hidroxilação e conjugação com ácido glucuronico

Distribuído ao longo do organismo

Toxicocinética

A concentração mais baixa é encontrada no cérebro

Desaparece muito rapidamente da circulação sanguínea

A eliminação é feita pelas fezes e pela urina

1 a 10 % LSD inalterado

Uma análise à urina após o consumo de LSD, revela a presença de LSD, iso-LSD, 2- oxo-3-hidroxi-LSD (O-H-LSD), Nor-iso-LSD, etilamida do ácido lisérgico (LAE), LSD trioxilado, ácido etill-2-hidroxietilamida lisérgico (LEO) e 13 e 14-hidroxi-LSD

LSD

�Flashback – se não consumir durante semanas ou meses começa a sentir os mesmos efeitos de como se estivesse a consumir.

�Intoxicação física

�Consequências psíquicas

�Comportamento violento

�Depressão

�Danos cerebrais irreversíveis

�Distorções no funcionamento do cérebro, alterando as funções específicas = alucinações

�Pode trazer satisfação ( Boa Viagem)

�Pode deixar a pessoa amedrontada (Má Viagem)

�Delírios

�Juízos falsos da realidade – pensar que faz coisas impossíveis como andar na água, voar, etc.

�Pulsação acelerada

�Pupilas dilatadas

�Suor excessivo

�Excitação

�Convulsões

CONSEQUÊNCIASEFEITOS

Flashback:

• É um efeito a longo prazo;• Desencadeado pelo uso abusivo de drogas (LSD)• É uma revivência psíquica muito dolorosa de uma experiência tida com a droga, mesmo após dias ou meses sem ser ingerida;• Acredita-se que os flashbacks sejam provocados por uma parte do ácido que demora a ser eliminado e permanece no cérebro.

EFEITOS TÓXICOS

O consumo de LSD aumenta as concentrações de:

� dopamina (que alivia as dores)

� serotonina (ligada ao prazer e sensação de bem-estar)

MECANISMOS DE ACÇÃO

LSD e a serotonina têm o mesmo receptor no cérebro como alvo;

Respostas diferentes no interior da célula porque actua como inibidor parcial do receptor de serotonina (5-HT2).

Agonista do receptor de 5-HT

� O LSD é eficaz em quantidades notavelmente pequenas, a dose media dos consumidores de LSD é de 50 a 75 µg;

� Estudos feitos para a toxicidade do LSD, tendo como padrão o LD50 (dose letal média) demonstram que o peso não tem grande influência na dose, uma vez que a dose letal de um elefante (0,06 mg/Kg) é 1.000 vezes menor do que a do rato (16,5 mg/ Kg);

DEFINIÇÃO DOSE/RESPOSTA

O principal perigo no consumo de LSD reside na imprevisibilidade dos seus efeitos a nível psíquico

Uma pequena quantidade é o suficiente para provocar graves efeitos secundários ao nível do foro psiquiátrico

O consumo de LSD leva a alterações na percepção, principalmente de carácter visual e auditivo

O fenómeno de flashback pode ser extremamente assustador, provocando por vezes problemas de saúde mental

LSD

INALANTES E SOLVENTES•Estão presentes em muitos produtos comerciais:

- EterVoláteis - clorofórmio

- benzina

- colas- tintas- vernizes

Solventes - removedores- limpa chamas- esmaltes

•Passaram a ser utilizados como droga nos E.U.A. Por volta de 1960

•Hoje consome-se mais em países do 3º Mundo

•São utilizados por meninos de rua como forma de sanar a fome

INALANTES E SOLVENTES

INALANTES E SOLVENTES

EFEITOS

Excitação:•Tonturas•Náuseas•Tosse•Espirros•Saliva excessiva

Depressão leve:•Confusão•Desorientação•Dificuldade na fala e visão•Perda de autocontrole•Início de alucinações

Depressão profunda: Depressão tardia:•Redução da consciência . Baixa da tensão arterial •Falta de coordenação motora . Convulsões•Lentidão de reflexos . Coma ou MORTE•Alucinações

INALANTES E SOLVENTESCONSEQUÊNCIAS

•Deprime o Sistema Nervoso Central•Baixa a tensão arterial•Diminuição da respiração•Diminuição dos batimentos cardíacos•Paragem cardíaca•Problemas renais•Uso prolongado – tentativas de suicídio•Destruição de neurónios• Apatia•Dificuldade de concentração•Déficit de memória•Lesões na medula, fígado, rins e nervos periféricos•Danos na molécula óssea

Eugenia Gallardo

Sumission chimique (SC)

Administração de substâncias psicoactivas a uma pessoa, sem o seu conhecimento, com fins delitivos e/ou criminais

Agressão sexual é a mais comum

Drug-facilitated sexual assault (DFSA)

Agressão sexual facilitada por drogas e/ou fármacos

Outros crimes: roubos, crimes com crianças, …

� Almost 62 percent of sexual assaults were found to be drug facilitated,

� and almost 5 percent of the victims were given classic 'date-rape' drugs

NIDA OEDT

� Up to 20% of women in Europe have experienced some form of sexual assault during adulthood

Legislação Inglesa 1861 (Offences against the person act)

Legislação Inglesa 1956 (Sexual offences act)

Legislação USA 1996 (Drug-induced rape prevention andpunishment act)

Drug-facilitated sexual assault (DFSA)

- Ingestão involuntária de substâncias incapacitantes

- Ingestão voluntária e involuntária de substâncias incapacitantes

- Consumo voluntário de substâncias incapacitantes, que o agressor aproveita em seu próprio benefício

Sumission chimique (SC)

Termo mais amplo, que designa também ….

- Uso de substâncias químicas para cometer roubos ou burlas enquanto as vítimas permanecem inconscientes

- Uso de drogas e/ou fármacos para conseguir sedação em crianças

Epidemiologia

Canadá (1993-2002) – 1594 casos de agressão sexual

246 (15,4%) DFSA

95,5 % jovens 15-19 anos

Aumento progressivo de casos diagnosticados:

a) Aumento da informação às vitimas

b) Aumento da formação ao pessoal sanitário

c) Aumento da incidência real

Epidemiologia

USA (Maryland) – idade ≥ 13 anos

117 por 100.000

70 % jovens <30 anos

Circunstâncias:

Durante um passeio (27 %)

Visita a casa de um amigo (24%)

53 % positivas a álcool e/ou drogas

Epidemiologia

Paris (2003-2004) – 128 casos de suspeita

18 % confirmaram analiticamente (zolpidem e clonazepam)

50 % consumo prévio de narcóticos, drogas de abuso e fármacos

Epidemiologia

França 2003 (Agence Française de Securité Sanitaire des produits de Santé)

Implementação de um dispositivo nacional de seguimento

2003-2005: 258 casos notificados (119 DFSA)

60 % mulheres e 13 % crianças

Benzodiazepinas

Factor de vulnerabilidade: consumo álcool e cannabis

Epidemiologia

UK 2006 (Operação Matisse)

Implicava serviços médico-legais, toxicologistas e polícias

Amostras biológicas para análises toxicológicas, questionário para as vítimas, avaliação do estado clínico, circunstâncias, …

120 notificações - 52 % álcool, 48 % fármacos

Drogas: 20% cannabis, 17 % cocaína

Flunitrazepam e GHB 2 casos

Vítima

- Mulher jovem < 30 anos

- > 60 anos

- CriançasPedófilos

Familiares

Conhecidos da família

Agressor

- Homem (70 %)

- Conhecido da vitima, amigo, ex-companheiro

- Desconhecido

- Familiares, pessoal sanitário

� Are these perpetrators generally organized or disorganized?

� High functioning� Grandiose, self-absorbed� Narcissistic� Appear to be functioning well� Two groups

� College students� Men > 30 years of age

� Often single (never married or divorced)

Agressor

Modus Operandi

Situação social ou laboral aparentemente segura

Festas, restaurantes, casas de conhecidos

� Good verbal social skills

� Charming

� Can quickly establish “trust”

� “Wine and dine”

� In the morning, dares her to tell someone� Victim may have

voluntarily consumed some type of illicit drug

Modus Operandi

Substância Química

Rápida acção e curta duração

Originam sintomas pouco característicos

De fácil aquisição – etanol, medicamentos, internet

Administração discreta, mascarada com bebidas

Difícil detecção – sem características organolépticas marcadas

Activas a baixas doses

Efeitos

Amnésia anterógrada

Incapacidade de memorizar factos recentes, e.g. aprender, mas que não afecta histórias passadas

DFSA – SÍNDROME DE AMNÉSIA AUTOMATISMO

Problemas de comportamento, estado confuso, atitude de consentimento e conduta automática

Amnésia anterógrada total ou quase total

Efeitos

Sedação

Perturbação da capacidade de vigília, de atenção e de resposta

Desorientação temporal e espacial

Vantagem para o agressor

Efeitos alucinogénicos

Desinibição

Substâncias

ÁLCOOL

SUSBTÂNCIA IDEAL

Valores elevados, até 1.1 g/L

Discrepância entre os valores encontrados em sangue e a quantidade supostamente consumida

85 % casos DFSA

No momento da agressão até 2.5 g/L

Substâncias

ÁLCOOL

Adição de mais álcool (agressor)

Vítima não consciente da quantidade ingerida

FACTOR DE RISCO, ATÉ 75 % CASOS POSITIVOS DFSA

Substâncias

Benzodiazepinas

Fácil aquisição

Fármacos sedantes mais prescritos

Vantagem dos efeitos secundários:

Automatismo

Desinibição

Amnésia anterógrada

� Librium clordiazepóxido� Xanax alprazolam� Tranxene clorazepato� Valium diazepam� Morfex flurazepam� Halcion triazolam� Normison temazepam

Substâncias

Benzodiazepinas

Oxazepam, lorazepam, bromazepam, clonazepam

Rohypnol

� Rohypnol – flunitrazepam� 10 vezes mais potente que

o diazepam� Comercilizado na Europa a

partir da década de 70� Nunca foi aprovado pela

FDA nos EUA

Rohypnol

� Vida média de um dia� Efeitos clínicos curtos� Acção rápida� Forte amnésia

Rohypnol

Detecção em sangue e urina (240 h após v.o.)

0.3 – 3 % amostras de urina de vitimas de DFSA

GHB

� Ácido gama-hidroxibutírico� Utilizado na clínica como

anestésico e hipnótico (anos60)

� Fácil de sintetizar

GHB

� Pó branco� Líquido incolor� Cheiro suave a

caramelo

GHB

Internet

GBL (solvente industrial) e NaOH

Diferentes concentrações -variam efeitos SNC

Concentração ideal -20%

venda em forma de pó, garrafas ou cápsulas

GHB

� Efeito curto e rápido(20-45’)

� Desaparecerapidamente

� Concentraçõesfisiológicas em sangueem 6-8 h e até 12 h emurina

� USA - 2-4 % DFSA

GHB

As vítimas raramentechegam a tempo aohospital

Em caso de suspeita de DFSA o tempo é a chave!

GHB

Quando consumido em pequenas doses, os efeitos são semelhantes aos do álcool ou do ecstasy (daí o nome de ecstasy líquido).

O indivíduo pode sentir mais energia, sensação de bem-estar, euforia, relaxamento, aumento da confiança, desinibição, sensualidade, tonturas ou abrandamento do ritmo cardíaco.

GHB

Efeitos menos positivos como náuseas, vómitos, dores de cabeça, sonolência, tonturas, amnésia, perda de controlo muscular, problemas respiratórios, perda de consciência, incapacidade de se movimentar apesar de estar consciente, ou mesmo morte.

GHB

Doses mais elevadas podem provocar agitação, alucinações, desorientação, sonolência, sedação, discurso incoerente, enjoo, dificuldade de concentração, dificuldade em focar a visão, perda de coordenação, relaxamento muscular, desmaio e morte.

Em overdose pode experimentar perda de consciência, sono ou sedação forte, do qual não consegue ser acordada num período de cerca de 3 horas. Em casos mais graves, é possível o estado de coma e morte. A respiração pode abrandar até 4 ou 6 inspirações por minuto.

GHB

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

0 0,3 0,6 0,9 1,2 1,5 1,8 2,1 2,4 2,7 3

cm (segmentos)

ng

/mg GHB

(ng/mg)

P. Kintz, 2004 Annual Meeting of the SoHT, Chicago

“The Party's Never Over:While the days of THC are past, the days of

ecstasy and GHB are peaking”

Outras substâncias

Canabinóides

Cocaína

Zolpidem e zopiclone

Derivados MDMA

Hidrato de cloral

Ketamina

LSD

Atropina e escopolamina

Solventes orgânicos

…. até mais de 30 substâncias

Exame Clínico

Sintomas inespecíficos

Normalmente neurológicos, angústia e anamnese complicada

Amnésia total ou parcial, desorientação, problemas de vigília e comportamento e confusão

Relatada sensação de encontrar-se mal depois de ingestão da bebida, lembranças confusas

Exame Clínico

Após acordar, desorientação, incapacidade de reagir e de mexer, sem roupa em lugar desconhecido

“Sensação de ter tido relações sexuais”

Sensação de náuseas e vómitos

Exame Clínico

A vítima tarda uma média de 20 h em solicitar auxílio

…. Efeitos da própria substância

…. Sentimentos de culpa e vergonha

Exame Clínico

Exploração física – escassas lesões sexuais

…. Falta de resistência ao agressor

…. Efeito das substâncias

Diagnóstico toxicológico

Consenso quanto à recolha de amostras –Societé Francaise de Toxicologie Analytique

Sangue

4 tubos de sangue total com EDTA como anticoagulante (evita formação de GHB in vitro)

2 tubos de sangue total com NaF como anticoagulante


Sangue

Enviar em condições de refrigeração

Correlação directa com o estado clínico

Desvantagem – desaparecimento da substância administrada


Urina

2 tubos com 30 mL (mínimo)

Informação acerca do consumo recente, janelas de detecção superiores ao sangue

Enviar em condições de refrigeração


Cabelo

Chamar a vítima 3-5 semanas depois da agressão

Indicar a raíz e a extremidade – análise por segmentos

Recolha de duas amostras


Cabelo

Diferenciação de exposição única vs. crónica

Útil dispor de uma madeixa de cabelo da vítima na primeira consulta - conhecer o historial de consumo

Ampla janela de detecção

Desvantagem – baixas concentrações da substância após uma única exposição


SOFT

Amostras de suor (3-7 dias após a agressão)

GARANTIR A CADEIA DE CUSTÓDIA

Amostras de bebida ou alimentos suspeitos

Amostras acompanhadas de …

Dados da vítima

Dados da data e local da agressão

Sintomas e sinais de suspeita

Dados sobre o consumo de substâncias químicas

- Consumo voluntário (adequada anamnese)

- Consumo involuntário (suspeita de exposição, data, hora, circunstâncias, …)

- Tratamento administrado (fármacos e doses)

Papel do laboratório de Toxicologia

Determinar as substâncias presentes mesmo a baixas concentrações

Dispor de técnicas sensíveis e adequadas à detecção e determinação deste tipo de compostos

Metodologias adequadamente validadas segundo critérios de validação estritos

Dispor de pessoal capacitado e qualificado

Deve existir uma adequada e estreita colaboração entre o toxicologista e o médico

Introdução

� O termo alucinogénio é empregue para designar todas as

substâncias capazes de provocar alterações do estado de consciência

de um modo muitas vezes dramático e imprevisível.

� A maior parte dos cogumelos mágicos contêm os alucinogénios

psilocina e psilocibina, pertencentes à classe das indolalquilaminas.

� Diferenças no conteúdo em psilocina e psilocibina depende de

factores como a espécie, o estádio de desenvolvimento, as

condições climáticas e a disponibilidade de azoto e fósforo no solo.

Estrutura base:

� sistema de dois anéis indólicos com um grupo aminoetil na posição 3.

A descarboxilação do carbono β converte o triptofano em

triptamina. O facto de todas as triptaminas conterem o anel indólico

é indicativo de que são estruturalmente semelhantes à serotonina.

Relação estrutura/actividade

Figura 1- Biossíntese da psilocina e psilocibina. Comparação com a serotonina.

� A psilocina é o metabolito desfosforilado activo da psilocibina.

Embora a psilocibina seja a substância mais consumida, os

efeitos metabólicos que ocorrem no organismo são

desencadeados pelo seu metabolito, a psilocina.

� Absorção:

� Administração oral da psilocibina é efectuada sob a forma de cogumelos crus, secos, ou

infusões;

� Após a ingestão da psilocibina, as fosfatases alcalinas no sistema digestivo clivam esta

substância gerando o seu metabolito lipofílico, a psilocina.

� Distribuição:

� A psilocina atravessa a barreira encefálica e concentrasse no cérebro, onde está em altas

concentrações no neocórtex, hipocampo, sistema motor extra piramidal e na formação

reticular;

� Excreção:

� A nível urinário é excretado conjugado com glucoronidos.

Biotransformação

� A psilocibina é caracterizada por induzir uma farmacologia serotonérgica, uma

vez que é um agonista dos receptores 5-HT2A, havendo no entanto evidências

que apontam para efeitos agonistas em outros sub-tipos de receptores da 5-HT.

Ao ligar-se a estes receptores, há a activação da fosfolipase C.

Mecanismos de toxicidade

Figura 2- Acção de diversasdrogas nos receptores daserotonina. Drogas que agem como

agonistas estão indicadas com setas a cheio enquanto que as antagonistasestão indicadas com setas a tracejado.

� O início de acção ocorre tipicamente após 20-30 min, e os seus

efeitos, que dependem da dose ingerida, da expectativa em relação ao

consumo, da personalidade, da sensibilidade individual do

consumidor e desaparecem completamente dentro de cerca de 4-6 h. David E. Nichols, 2004

Definição dose/resposta

Efeitos

náuseas aumento da temperatura

aumento da frequência do pulso

aumento da pressão sanguínea

dilatação das pupilas

desorientação distorção da noção de tempo

alucinações e ilusões visuais

alterações do humor

desorganização do pensamento

sensação de plenitude sentimento de pertença a um grupo

desinibição aumento do desejo sexual, angústia, pânico

perda de apetite sensibilidade aumentada às cores, sons, sabores, texturas

� A identificação dos cogumelos mágicos através de análises

morfológicas e microscópicas é algo complicada, de modo que é

necessário recorrer a métodos cromatográficos.

Técnicas de determinação do tóxico

Técnicas

HPLC Cromatografia em camada fina

Cromatografia gasosa cromatografia líquida acoplada a espectroscopia massa

espectroscopiamassa

espectrometria de mobilidade iónica

eletroforese capilar quimioluminescência

Plantas Naturais Alucinogénicas:

Absinto e Beladona

Avaliação do Risco do Absinto

1. Identificação e Propriedades

� O absinto, Artemisia absinthium, é uma planta que teve origem na Ásia e

Europa, e foi muito popular nos séculos XIX e XX, principalmente em França.

� Acreditava-se que a utilização dita “crónica” de absinto provocava um

síndrome conhecido como absintismo, que se caracterizava por

dependência, hiperexcitabilidade e alucinações.

� A bebida absinto é um destilado alcoólico das folhas e

da parte superior da planta Artemisia absinthium, e

também de outras plantas e ervas para aprimorar o seu

sabor, tais como o anis, funcho e hissopo.



� A tujona é o composto biologicamente activo mais

importante presente no absinto, sendo que provém de duas

fontes: Artemisia absinthium e Artemisia pontica.

� A tujona é um composto quiral, possuindo dois estereoisomeros: (+) -3-

tujona, também conhecida como α-tujona, e (-)-3 -isotujona (β-tujona).

� O diastereoisómero α é o principal responsável pela

toxicidade. Todavia o conteúdo de β-tujona pode ser

superior ao de α-tujona, mas o isómero β tem menor

toxicidade.


2. Mecanismo de acção

� Verificou-se que a α-tujona actua como um bloqueador não competitivo do

canal de cloretos acoplado ao receptor GABA (ácido gama-aminobutírico) do

subtipo A.

� Quando o receptor se encontra bloqueado, há uma

hiperexcitabilidade neuronal e a sinalização fica descontrolada.

� Pensa-se que a acção convulsionante da tujona

deriva da modelação do receptor GABA A.

� Outro mecanismo pelo qual a tujona pode actuar é através da interacção

com o receptor da serotonina.


2. Mecanismo de acção

Há uma redução da actividade dos receptores serotonérgicos do

tipo 3, mas não se sabe se a sua acção inibitória nas respostas

serotonérgicas contribui para os efeitos comportamentais da

tujona.

� São também conhecidos os efeitos anti-nociceptivos da α-tujona.

� Outros compostos presentes no absinto são também biologicamente

activos. A absintina é considerada um analgésico narcótico.


3. Mecanismo de toxicidade

� Os consumidores de absinto estão expostos a uma dupla acção tóxica: a

correspondente ao álcool e a atribuída à tujona.

� Outras das possibilidades para a toxicidade da tujona é o efeito dos seus

metabolitos.

Apesar do metabolismo da tujona em humanos não ser conhecido,

estudos em ratos e em coelhos sugerem que a α-tujona é

rapidamente metabolizada no cérebro e no fígado.

� Estudos feitos em ratos revelaram que o citocromo P 450 converte

rapidamente, por oxidação, a α-tujona em maioritariamente 7-hidroxi-α-tujona.


3. Mecanismo de toxicidade

� Sendo assim existem dois candidatos principais a exercerem

neurotoxicidade: α-tujona e a 7-hidroxi-α-tujona.

Isto sugere que os metabolitos, são produtos menos tóxicos que α-

tujona. No entanto, os seus elevados níveis cerebrais são um

contributo para a toxicidade.

� A α-tujona quando comparada com a 7-hidroxi-α-tujona é 56 vezes mais

potente e mais tóxica.

� As várias hidroxitujonas não são metabolitos terminais, sofrendo

provavelmente conjugação e excreção. Contudo a presença destas no

cérebro sugere o seu importante papel na neutotoxicidade


4. Intoxicação

� Os compostos presentes no absinto passíveis de interagirem, são

principalmente o etanol (maior quantidade) e a tujona.

� A intoxicação devido ao absinto (tujona) ocorre raramente.

� Actualmente são consumidos cerca de 2 a 4 mg de tujona por copo, estando

esta quantidade muito longe da dose capaz de provocar efeitos

farmacológicos agudos.

� Devido ao elevado nível de etanol, o absinto apresenta todas as interacções

reportadas às bebidas alcoólicas.

� No que concerne à tujona esta apresenta interacções com o etanol,

benzodiazepinas, barbitúricos, tendo acções antagónicas a estes compostos.

Enquanto a tujona tem uma acção excitatória, os compostos

anteriormente mencionados possuem uma acção depressora.


4. Intoxicação


5. Sintomas

Efeitos agudos Efeitos crónicos

Sensação de estímulo da percepção falta de apetite

Sensação de bem-estar Gastrite

Alucinações visuais e auditivas Vómitos repetidos

Agitação Deterioração e desordens mentais progressivas

Vómitos Psicose

Vertigens Pesadelos

distúrbios musculares e convulsões Perda de memória

Impulsos violentos Reminiscências dolorosas

Paranóia Enfraquecimento do intelecto

--- Tremores

--- Coma

Avaliação do Risco da Beladona


� A Atropa belladonna ou simplesmente Beladona é uma planta rara

que pertence ao género Atropa e ao grupo das drogas alucinogénicas.

� Apesar do seu elevado potencial de toxicidade, esta planta é utilizada na

produção de alguns medicamentos, devido à presença de alcalóides

tropânicos na raiz, folhas e bagas.

� A raiz da planta geralmente é a parte mais

tóxica. No entanto, todas as partes da planta

contêm alcalóides.



� Esta planta possui bagos que também têm um

elevado perigo devido ao facto de serem atractivas,

brilhantes e terem um sabor adocicado

� A ingestão de quantidades superiores a cinco bagas pode ser mortal. Esta

planta é usada por muitas pessoas como droga, devido aos seus efeitos

psico-activos.

� A toxicidade Atropa Belladonna é devido essencialmente a atropina. No

entanto a Atropa possui mais constituintes, nomeadamente a escopolamina

que também é tóxica, e por isso aumenta a sua toxicidade.


2. Mecanismo de Acção

� A atropina é um alcalóide encontrado na planta da Atropa Belladonna,

que interfere na acção da acetilcolina no organismo.

� É formada por ésteres orgânicos, pela

combinação de um ácido aromático (ácido

trópico) e bases orgânicas complexas (tropina).


2. Mecanismo de Acção

� Os alcalóides da beladona são muito conhecidos devido à sua capacidade

de bloquear os receptores muscarínicos.

Atropina actua, sobretudo, através do

bloqueio dos receptores muscarínicos no SNP.

A escopolamina possui maior

acção ao nível do SNC.

� Como o antagonismo da atropina é competitivo, ele pode ser anulado se

a concentração da acetilcolina ou de agonistas colinérgicos nos locais do

receptor for suficientemente aumentada.


3. Farmacocinética (ADME)

� Os alcalóides da beladona são absorvidos

rapidamente no tracto gastrointestinal. Também

entram na corrente sanguínea quando aplicados

localmente nas superfícies mucosas do corpo.

� A absorção pela pele é muito pequena, embora seja

eficiente na região retroauricular.

Absorção

� A atropina é muito bem absorvida, desaparecendo

rapidamente da corrente sanguínea para ser

distribuída pelos vários tecidos e fluidos do corpo.

� A atropina atravessa facilmente a barreira

placentária, entrando assim na circulação fetal.



Distribuição

Metabolização � Nos humanos, o tempo de semi-vida dos alcalóides

no plasma situa-se entre 13 e 38 horas.

� A metabolização dos alcalóides ocorre, sobretudo, a

nível hepático através de hidrólise enzimática.


Excreção � O metabolismo hepático permite a eliminação de

cerca de 50% da dose ingerida e a restante é

excretada de forma inalterada pela urina. São também

encontrados vestígios no leite materno e em várias

outras secreções.

� Os alcalóides são eliminados do corpo entre 72 a 96

horas.



4. Intoxicação

� A gravidade da intoxicação varia consoante o modo como nos expomos à

Atropa Belladonna.

� A dose letal média (LD50) para humanos adultos, citada por Polson, Verde

e Lee, está entre 90 e 130 mg.

� No caso de se tratar de escopolamina, uma dose oral de 10 mg poderá

ser letal para um adulto.

� A ingestão de 5 a 10 bagas nas crianças, bem como 20 bagas nos adultos

poderá ser letal .


5. Sintomas

� Os sintomas de envenenamento por beladona são os mesmos que se

observam, sobretudo, para a atropina, apesar da escopolamina também

provocar efeitos semelhantes.

Sistema Nervoso Central

Doses tóxicas: inquietação, irritabilidade, desorientação,

alucinações e delírios.

Aumento das doses: depressão, levando ao colapso

circulatório e falência respiratória, após um período de

paralisia e coma.

Doses elevadas de atropina e escopolamina: amnésia.

� As mortes são raras mas a recuperação pode demorar vários dias.

Olho A dilatação pupilar exagerada resulta em fotofobia.


5. Sintomas

Sistema Cardiovascular

Doses elevadas de atropina: aumento da taquicardia.

Doses elevadas de escopolamina: a cardioaceleração

acontece inicialmente, mas como tem um tempo de

semi-vida curto, os 30 minutos seguintes são de ritmo

cardíaco normal ou mesmo bradicardia.

Doses tóxicas de atropina: dilata os vasos sanguíneos

cutâneos, especialmente os da face.


5. Sintomas

Tracto gastrointestinal

A boca fica seca a fala torna-se difícil.

Glândulas Sudoríparas e temperatura

Baixas doses de atropina ou escopolamina: inibição da

actividade das glândulas sudoríparas e a pele torna-se

quente e seca.

Elevadas doses de atropina: A sudação diminui o

suficiente para aumentar a temperatura corporal.

aula 6 - drogas alucinogénicas

Documents