Alterações cromossômicas Alterações cromossômicas NumNumééricas Determinação ricas Determinação

SexualSexualProf. Wagner G. Dos SantosProf. Wagner G. Dos Santos

Considerações GeraisConsiderações GeraisEstrutura dos cromossomos Estrutura dos cromossomos

Os cromossomos humanosOs cromossomos humanos

• Autossomos (1 – 22)

• Heterossomos ou Cromossomos Sexuais(X e Y)

♀ 44AXX ou 46,XX

♂ 44AXY ou 46,XY

46,XYsexuais46,XX

Cromossomos Sexuais e Cromossomos Sexuais e AutossomosAutossomos

Alterações cromossômicasAlterações cromossômicasTambém chamadas de aberrações cromossômicas, são alterações na Também chamadas de aberrações cromossômicas, são alterações na estruturaestrutura ou no ou no númeronúmero de cromossomos normal de uma espécie. de cromossomos normal de uma espécie.

Cada espécie possui um número fixo de cromossomos: Humanos (2n=46), Cada espécie possui um número fixo de cromossomos: Humanos (2n=46), macacos (2n=48), cavalos (2n=64)....macacos (2n=48), cavalos (2n=64)....

Alterações no tamanho, na forma ou desvio do número de cromossomos podem gerar indivíduos com fenótipos anômalos ou inviáveis devido a transtornos no funcionamento celular

Podem ocorrer nos autossomos ou em cromossomos sexuais.Podem ocorrer nos autossomos ou em cromossomos sexuais.

Efeitos são variados dependendo do tipo de alteração podendo levar desde mal Efeitos são variados dependendo do tipo de alteração podendo levar desde mal formações no organismo ou até a inviabilidade dele.formações no organismo ou até a inviabilidade dele.

Podem ser classificadas em:Podem ser classificadas em: EstruturaisEstruturais NuméricasNuméricas

Causas das alterações Causas das alterações cromossômicascromossômicas

● As Alterações cromossômicas podem ocorrer devido a mutações.

● As mutações podem ocorrer espontaneamente na natureza ou ser induzidas por exposição a agentes físicos e químicos (agentes mutagênicos)

● Agentes mutagênicos

Físicos - raios X, radiação alfa, beta e gama e raios ultravioleta

Químicos - colchicina, gás mostarda, nitrosaminas, constituintes do fumo do tabaco, etc.

● As células possuem a capacidade de reparar muitos dos erros do DNA causados pelos agentes mutagénicos. Quando o equilíbrio entre a mutagénese e a reparação se rompe surge a mutação.

● Não disjunção dos cromossomos homólogos durante a meiose

Provocam alterações no número típico de cromossomos da espécie (cariótipo).

Podem ser de dois tipos:

Euploidias: Ocorre variação de todo um CONJUNTO cromossômico haplóide no núcleo das células de um indivíduo normal (2n). Exemplos:

Poliploidias - indivíduos cujas células possuem múltiplos de n cromossomos: 3n (triplóides), 4n (tetraplóides), ..... 8n (octaplóides) etc.

Aneuploidias : Ocorre variação em um ou mais cromossomos de um cariótipo. Células NÃO contém um múltiplo de n cromossomos. Podem ser:

Monossomia: indivíduos com um cromossomo a menos , trissomia: um cromossomo a mais, polissomia: dois ou mais cromossomos a mais, nulissomia: sem os dois cromossomos homólogos de um determinado par.

Alterações Cromossômicas Alterações Cromossômicas NuméricasNuméricas

Feto natimorto: Poliploidia - triplóide

EUPLOIDIA: POLIPLOIDIA

Alterações cromossómicas Numéricas Alterações cromossómicas Numéricas Como se originam as aneuploidias? Como se originam as aneuploidias?

•Origem pré-zigótica Mais frequente.•Origem pós-zigótica: Quando há perda cromossômica ou falta de disjunção das cromátides durante a primeira divisão mitótica do zigoto ou durante segmentação dos blastômeros

ANEUPLOIDIAS NO SER HUMANOANEUPLOIDIAS NO SER HUMANO

• Causam anomalias genéticas responsáveis por um conjunto de sintomas que caracterizam uma síndrome.

1) Síndrome de Down.

2) Síndrome de Edwards.

3) Síndrome de Patau.

Aneuploidias Autossômicas

1) Síndrome de Turner.

2) Síndrome de Klinefelter.

3) Síndrome do duplo Y

4) Síndrome do Triplo X

Aneuploidias de cromossomos Sexuais

Algumas características fenotípicas presentes na Algumas características fenotípicas presentes na maioria da cromossomopatias autossômicasmaioria da cromossomopatias autossômicas

• Baixo peso ao nascer

• Retardo no desenvolvimento físico e neuropsicomotor

• Baixa estatura

• Microcefalia

• Micrognatia (pequeno tamanho da mandíbula inferior)

• Orelhas e olhos mal posicionados

• Anomalias esqueléticas

• Anomalias das mãos e pés, com padrões dermatoglíficos incomuns

• Cardiopatias congênitas• Malformações cerebrais

• Malformações do sistema genitourinário

1) Síndrome de Down1) Síndrome de Down

Trissomia do cromossomo 21. Mulher ♀ = 47, XX +21 Homem ♂ = 47, XY +21

CARACTERÍSTICAS:

- QI geralmente baixo, mas varia entre (25-85)- 50% das crianças sobrevivem até 50 anos de idade- Têm uma imunidade celular prejudicada e um aumento de risco de 15 vezes de desenvolver Leucemia aguda-Prega epicântica (prega da palpebra superior no canto interno do olho.-Prega única na palma das mãos. As mãos são curtas e largas, com dedos curtos e grossos.-Língua protusa.-Anomalias cardíacas- frequente causa de mortes-Ocorre em aproximadamente 1 em 800 nativivos.

Aneuploidias Autossômicas

95% dos casos,

• 4% casos translocação robertsoniana

•t(14,21) e t(21,21) mais comuns)

Pregas palpebrais Língua protusa

Prega única, mãos curtas

1) Síndrome de Down1) Síndrome de DownAlgumas característicasAlgumas características

Pés largos e curtos

47, XY +21

Mulher Homem

1) Síndrome de Down - cariótipo1) Síndrome de Down - cariótipo

2) Síndrome de Edwards2) Síndrome de Edwards

Trissomia do cromossomo 18.Trissomia do cromossomo 18. Mulher ♀= 47,XX+18Mulher ♀= 47,XX+18 Homem ♂= 47,XY+18Homem ♂= 47,XY+18Sintomas:Sintomas:- Mal formaçõesMal formações- Retardo mentalRetardo mental- Orelhas mal formadasOrelhas mal formadas- Pés tortosPés tortos- Defeitos cardíacosDefeitos cardíacos(90% dos que nascem, morrem até os primeiros 6 meses de (90% dos que nascem, morrem até os primeiros 6 meses de

vida)vida)

Ocorrência 1/6.000 nascimentos Ocorrência 1/6.000 nascimentos

Aneuploidias Autossômicas

2) Síndrome de Edwards -cariótipo2) Síndrome de Edwards -cariótipo

2) Síndrome de Edwards2) Síndrome de Edwards

•Esterno curto

•Boca pequena

•Superposição dos dedos

•Pé torto

Trissomia do cromossomo 13.Trissomia do cromossomo 13. Mulher ♀ = 47,XX+13Mulher ♀ = 47,XX+13 Homem ♂= 47,XY+13Homem ♂= 47,XY+13Sintomas:Sintomas:- Microftalmia (olhos pequenos e mal formados)Microftalmia (olhos pequenos e mal formados)- Mal formações do sistema nervoso central, Mal formações do sistema nervoso central, - aplasia da cutis (defeito do escalpo no ocipúcio posterior)aplasia da cutis (defeito do escalpo no ocipúcio posterior)- Lábio leporinoLábio leporino- Palato fendidoPalato fendido- PolidactiliaPolidactilia- Anomalias cardíacasAnomalias cardíacas- Ocorre em cerca de 1/10.000 nascimentosOcorre em cerca de 1/10.000 nascimentos

(90% dos nativivos morrem durante o primeiro ano de vida)(90% dos nativivos morrem durante o primeiro ano de vida)

Aneuploidias Autossômicas

3) Síndrome de Patau3) Síndrome de Patau

3) Síndrome de Patau - cariótipo3) Síndrome de Patau - cariótipo

3) Síndrome de Patau – Algumas 3) Síndrome de Patau – Algumas características fenotípicascaracterísticas fenotípicas

•Fendas orofaciais

•Polidactilia pos-axial

•Aplasia da cutis (defeito no escalpo, no ocipúcio posterior

Outras Síndromes cromossômicas Outras Síndromes cromossômicas autossômicasautossômicas• Trissomia do cromossomo 8

• 47,XX ou XY, +8• Retardo mental variável, fronte alta e alongada, ptose

palpebral (pálpebra caída), palato ogival, pescoço curto, pés tortos

• Trissomia do cromossomo 9• 47,XX ou XY, +9• Retardo mental variável, microcefalia, estrabismo,

fendas palpebrais antimongolóides(canto interno dos olhos mais altos que o externo - característica discriminativa da síndrome)

• Trissomia do cromossomo 22• 47,XX ou XY, +22• Retardo mental variável, pregas epicânticas frequentes,

palato fendido, micrognatia, cardiopatia congênita, mãos com polegares anormais (largos ou malposicionados)

1) Síndrome de Turner1) Síndrome de Turner

Monossomia do cromossomo Monossomia do cromossomo XX

Mulheres ♀ = 45,X ao invés de 46,XX Mulheres ♀ = 45,X ao invés de 46,XX

SINTOMAS: - Baixa estatura- Amenorréia (ausência de menstruação), - Infantilismo genital- Pescoço alado - Anomalia dos dedos

Aneuploidias de cromossomos Sexuais

1) Síndrome de Turner1) Síndrome de Turner

Cariótipo

1) Síndrome de Turner1) Síndrome de TurnerAlgumas característicasAlgumas características

Pêlos pubianos reduzidos ou ausentes, Baixa estatura

Pescoço alado Linha de implantaçãoBaixa dos cabelos (na nuca)

2) Síndrome de Klinefelter.

Trissomia do cromossomo X. X. Homens ♂ = 47, XXYHomens ♂ = 47, XXY Sintomas:- Testículos pequenos e atrofiados- Caracteres sexuais masculinos pouco desenvolvidos- Retardamento mental- Corpo eunucóide.- Desenvolvimento de seios (ginecomastia) baixo auto-estima

- Timbre Feminino - Membros alongados

Aneuploidias de cromossomos Sexuais

2) Síndrome de Klinefelter - cariótipo

2) Síndrome de Klinefelter - características

3) Síndrome do duplo Y3) Síndrome do duplo Y

Descrita em 1961 por Sandberg e colaboradores

•1:1000 nascimentos;

• Estatura média 1,83 m;

• Orelhas displásicas;

• Ponte nasal larga;

• Acnes; Dedos alongados;

• Hiperatividade; Fertilidade normal;

• Intelecto normal ou discreta oligofregnia;

47, XYY

4) Síndrome do Triplo X4) Síndrome do Triplo X

Descrita em 1959 por Jacobs e colaboradores

47, XXX

•1:1000 nascimentos;

• Tendência a esquizofrenia;

• Amenorréia secundária;

• Hiperatividade; Fertilidade normal;

• Intelecto normal ou discreta oligofregnia (déficit de inteligência);

Determinação do sexoDeterminação do sexoDefiniçãoDefinição: é o mecanismo pelo qual o sexo de um indivíduo ou : é o mecanismo pelo qual o sexo de um indivíduo ou organismo é estabelecido.organismo é estabelecido.

Termo sexo = fenTermo sexo = fenótipo sexualótipo sexual

Maioria dos organismos dois fenótipos: sexo masculino e sexo Maioria dos organismos dois fenótipos: sexo masculino e sexo feminino.feminino.

Homens XY, Mulheres XXHomens XY, Mulheres XX

Ás vezes indivíduos têm cromossomos ou genes normalmente Ás vezes indivíduos têm cromossomos ou genes normalmente associados a um sexo mas morfologia correspondente ao sexo associados a um sexo mas morfologia correspondente ao sexo oposto. oposto.

Homens XX, Mulheres XYHomens XX, Mulheres XY?? Casos Raros Casos Raros

Determinação do sexo em Determinação do sexo em HumanosHumanos

Macho heterogamético – Espécie humana e outros mamíferos

Sistema XX- XY

Na espécie humana e aparentemente em todos os outros mamíferos, a presença do cromossomo Y determina a masculinidade.

SexoSexo Célula Somática Célula Somática Célula GaméticaCélula Gamética

HomemHomem 44 autossomais + XY44 autossomais + XY 22 autossomais + X ou Y22 autossomais + X ou Y

MulherMulher 44 autossomais + XX44 autossomais + XX 22 autossomais + X22 autossomais + X

Desenvolvimento dos órgãos reprodutivos internos em indivíduos Desenvolvimento dos órgãos reprodutivos internos em indivíduos do sexo masculino e femininodo sexo masculino e feminino

Até a 6ª Semana de desenvolvimento Estágio neutro do ponto de vista sexual tanto em homens quanto mulheres (gônadas indiferenciadas – pregas ou cristas gonadais provenientes da parede do saco vitelino)

Gonadas (futuro ovário ou testículo

Ducto feminino (desenvolve posteriormente na ausência de MIS)

Ducto masculino (desenvolvimento dependente de androgeno

Ausência de MIS

Presença de andrógeno e MIS

Órgãos femininos desenvolvem na ausência de MIS

Órgãos masculinos se desenvolvem quando andrógenos e MIS etão presentes

ovário

Trompas de Falópio

útero

Parte superior da vagina

testículos

próstata

uretra

Ducto deferente

MIS – substância inibidora Mulleriana

Os cromossomos sexuais X e YOs cromossomos sexuais X e YDiferem em tamanho e Diferem em tamanho e morfologiamorfologia

Regiões terminais Regiões terminais semelhantes mas com semelhantes mas com poucos genes em comumpoucos genes em comum

Y tem poucos genes, X Y tem poucos genes, X tem muitostem muitos

X e Y paream e se X e Y paream e se separam na meiose como separam na meiose como se fossem cromossomos se fossem cromossomos homólogoshomólogos

Os cromossomos X e YOs cromossomos X e Y

Gene SRY codifica uma proteina Gene SRY codifica uma proteina de ligação ao DNA de ligação ao DNA

Provavelmente funciona alterando a estrutura do DNA tornando-o mais acessível à fatores de transcrição

Alguns genes envolvidos na Alguns genes envolvidos na cascata de desenvolvimento sexualcascata de desenvolvimento sexual

O Gene SRY no cromossomo Y codifica o fator O Gene SRY no cromossomo Y codifica o fator determinante dos testículosdeterminante dos testículos

Na ausência do cromossomo Y nenhum TDF (fator de transcrição) é produzido

A falta de TDFpermite o córtex das gônadas embrionárias desenvolverem em ovários

Na ausência de testosterona, o embrião desenvolve características femininas

Gônadas diferenciadas

Gônadas embrionárias

Os testículos produzem testosterona, um hormônio que inicia o desenvolvimento de características sexuais masc.

(TDF ) induz a medula das gônadas embrionárias a desenvolver em testículos

O fator de Determinação dos testículos (TDF ) é produzido por um gene no cromossomo Y

Características sexuais femininas

Características sexuais masculinas

Na presença de Y:• desenvolve-se a medula•Atrofia-se o córtex•Testículos

Na ausência de Y:•Atrofia-se a medula•Desenvolve-se o córtex•Ovários

Diferenciação sexualDiferenciação sexualUma vez iniciada a diferenciação das gônada primordial Uma vez iniciada a diferenciação das gônada primordial bisexual indiferenciada hormônios começam a controlar a bisexual indiferenciada hormônios começam a controlar a diferenciação sexualdiferenciação sexual

Células de Sertoli (nos testículos) produzem uma substância Células de Sertoli (nos testículos) produzem uma substância denominada “hormônio” anti-Mulleriano e células de Leydig denominada “hormônio” anti-Mulleriano e células de Leydig (canais seminíferos) hormônios androgênicos (testosterona)(canais seminíferos) hormônios androgênicos (testosterona)

Cromossomos e determinação do Cromossomos e determinação do sexosexo

Onde estão os genes que codificam as Onde estão os genes que codificam as características sexuais masculinas e características sexuais masculinas e

femininasfemininas??

Corpúsculo de BarrCorpúsculo de Barr

•Hipótese de Lyon e Russel: os corpúsculos são o resultado da inativação, compactação e heterocromatização de todos, exceto um, cromossomo X do indivíduo.

•Fêmeas de mamíferos (XX) devem apresentar um destes cromossomos inativo de maneira que o relacionamento de dosagem entre cromossomos sexuais eucromáticos e cromossomos autossomais seria o mesmo que nos tecidos somáticos dos machos.

Nº de corpúsculo de Barr = Nº de cromossomo X - 1

IndivíduoIndivíduo No. de corpúsculosNo. de corpúsculos

Homem normal (XY)Homem normal (XY) 00

Mulher normal (XX)Mulher normal (XX) 11

Síndrome de Klinefelter (XXY)Síndrome de Klinefelter (XXY) 11

Síndrome de Turner (XO) Síndrome de Turner (XO) 00

Extremo de Klinefelter (XXXY) Extremo de Klinefelter (XXXY) 22

Síndrome XYY Síndrome XYY 00

Número de corpúsculos de Barr observados em células somáticas de alguns indivíduos

Cromossomos e determinação do Cromossomos e determinação do sexosexo