METABOLISMO DO ETANOL

PROF. UDERLEI COVIZZI

Importância

Dados americanos: EUA gasta US$166,5 bilhões/ano devido ao consumo de etanol -tratamentos e campanhas (12,7%)-acidentes automobilísticos (9,2%) -crimes relacionados ao álcool (8,6%)-perda de produtividade (66,9%)

Importância

→Transtornos relacionados ao álcool é o terceiro problema de saúde nos Estados Unidos (20 – 40% das internações).

→ É a que mais aparece na emergência hospitalar

Absorção do etano

O etanol é uma pequena molécula hidro e lipossolúvel.

É rapidamente absorvido pelo Intestino por difusão passiva.

80-95% será metabolizado do fígado.O restante será excretado pelos pulmões

ou rins

Fermentação alcoólica

Metabolização do etanol

Rotas do metabolismo do etanol

Três maneiras de metabolizar o etanol- Rota principal: oxidação do etanol pela

enzima álcool desidrogenase citossólica e oxidação do produto (acetaldeído) pela enzima mitocondrial acetaldeído desidrogenase

- Rota alternativa: oxidação pelo sistema microssomal (MEOS)

- Metabolização pela catalase

Metabolização do etanol

Rota principal

ETANOL ACETALDEÍDO

NADHNAD+

ÁLCOOL DESIDROGENASE

1ª reação acontece no citossolReação de oxidaçãoEssa enzima apresenta um ↓Km

Rota principal

A oxidação do etanol pela álcool desidrogenase gera NADH citossólico

álcool desidrogenase (ADH)

Rota principal

Isoenzima Álcool desidrogenase (ADH):ADHI→Fígado. Baixo KM (principal depurador

do etanol)

ADHII → Fígado e trato GI Relacionadas

ADHIV → Gástrica ao câncer

ACETATO

NADHNAD+

ACETALDEÍDODESIDROGENASE

ACETALDEÍDO

2ª reação acontece na mitocôndria

Rota principal

acetaldeído desidrogenase (ALDH)

A maior parte do acetaldeído é oxidado pela ADLH mitocondrial hepática (80%)

Rota principalA maior parte do acetato formado é

exportado para os tecidos

O acetato é convertido em acetil-CoA pela enzima acetil-CoA sintetase (ACS) que entra no C Krebs

Portanto, consumo de álcool implica consumo de calorias

ETANOL ACETALDEÍDO

NADPNADPH

Enzimas do citocromo P450(CYP2E1)

H2OO2

MEOS ( Sistema Microssomal de Oxidação do etanol)Ocorre no Retículo Endoplasmático

Essa enzima apresenta um ↑Km (baixa afinidade)

Sistema alternativo de oxidação do etanol

P450

A reação consome NADPH e O2 e não produz NADH

Consome entre 10 - 20% do etanol ingerido

A atividade enzimática é potencializada pelo aumento na ingestão e pelo alcoolismo crônico (↑ produção da enzima)

Metabolismo alternativo de oxidação do etanol

Localizado no Retículo Endoplasmático: Microssomos

P450: Apresenta dois componentes

→Citocromo P450 redutase: doador de elétron a partir do NADPH

→ Citocromo P450: contém os sítios de ligação ao O2 e ao etanol

Em mamíferos existem mais de 100 isoformas de Citocromo P450. A principal é a CYP2E1

Metabolismo alternativo de oxidação do etanol

P450

Formação de ATP varia de acordo com quantidade de etanol ingerida

Quanto mais álcool mais CYP2E1 ativa menos energia proporcionalmente obtida

Proliferação do Retículo EndoplasmáticoEm alcóolatras crônicos, menos energia é

aproveitadaAumenta depuração do etanol do sangue, mas

aumenta acetaldeído

Sistema alternativo de oxidação do etanol- MEOS RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO

Rota da catalase

Participação pequena

Etanol + H2O2 → acetaldeído + 2H2O

Variação no padrão do metabolismo do etanol

Genética: O polimorfismo da ADH e ADLH afeta a velocidade de oxidação do etanol e o acúmulo de acetaldeído

A atividade da CYP2E1 pode variar em até 20 X na população

Sexo: Atividade da ADH gástrica é menor em mulheres.

As mulheres são menores e apresentam mais gordura (12%). Isso aumenta o nível sanguíneo de etanol nas mulheres.

Variação no padrão do metabolismo do etanol

Quantidade: → Pequenas quantidades de etanol são

metabolizados pela ADHI e II.

→Grandes quantidades de etanol são metabolizadas principalmente pelo MEOS. Se isso for frequente, ocorre proliferação do MEOS.

Efeito tóxico do metabolismo do etanol

Efeitos agudos causados pelo aumento da proporção NADH/NAD no fígado

- Produção de NADH citossólico e mitocondrial pela rota principal aumenta.

Toxidade do acetaldeído- Produzido tanto pela álcool desidrogenase

quanto pela MEOS- É altamente reativo

Efeito do acúmulo de NADH hepático

1º Modificações no metabolismo dos lipídeosInibe oxidação de ácidos graxos que são

esterificados e acumularão no fígado (esteatose hepática)

TAG serão incorporados por VLDL resultando em hiperlipidemia causada por etanol

Esses ác. graxos podem ser provenientes da dieta, síntese endógena ou da lipólise (ativada pela adrenalina)

Efeito do acúmulo de NADH2º Cetoacidose

↑[NADH] ↓ Oxaloacetato, acumulando acetil-CoA nos hepatócitos e aumentando a produção de acetoacetato que será exportado

Como tem muito acetato, o consumo de corpos cetônicos pelos órgãos é pequeno, acumulando no sangue

EfeEfeito do acúmulo de NADHie NADH3º Acidose láctica, hiperuricemia,

hipoglicemia e hiperglicemia

Devido ao ↑[NADH], a reação da lactato desidrogenase desloca para o lactato, ↑ lactato no sangue (acidose láctica)

O aumento do lactato diminui a excreção de ácido úrico pela urina (hiperuricemia) e a acidose aumenta o seu acúmulo nas articulações (gota)

EfEfeito do acúmulo de NADHacúmulo de NADH3º Acidose láctica, hiperuricemia,

hipoglicemia e hiperglicemia

↑[NADH] desloca a reação da lactato desidrogenase para lactato e isso inibe a gliconeogênese e o indivíduo em jejum entra em hipoglicemia

↑[NADH] inibe a gliceraldeído 3-P desidrogenase (6ª reação da glicólise) e um indivíduo alimentado pode entrar em hiperglicemia transitória

Toxicidade do acetaldeído

Toxicidade do acetaldeído

O acetaldeído produzido após altas doses de etanol acumula-se no fígado e é liberado na corrente sanguínea

É altamente reativo, podendo ligar-se covalentemente com aminas, sulfidrilas, nucleotídeos e fosfolipídeos, formando aductos (complexos)

Toxicidade do acetaldeído

1º Hepatite induzida por acetaldeído e álcool

Atrapalha a síntese e secreção de proteínas plasmáticas (ligação aos microtúbulos). Isso resulta na entrada de água no fígado (inchaço), levando a hipertensão portal e distorção do órgão

Toxicidade do acetaldeído

2º Acetaldeído e danos por radicais livresAcetaldeído liga-se a glutationa e outras

enzima que protegem contra a peroxidação lipídica feita por EROs. Aumenta os danos mitocondriais, diminuindo a eliminação de acetaldeído pela ALDH, prejudicando a CTE.

A oxidação de ác. graxo será diminuída (acúmulo de lipídeo)

Etanol e formação de EROs

Estresse oxidativo no fígado durante

intoxicação crônica por etanolProdução de radical hidroxietil a partir do

etanolProdução de outros EROs a partir do

metabolismo de drogas, toxinas e carcinogênicos

Cirrose e perda de função hepática

A lesão hepática é irreversívelFígado aumentado, preenchido por gordura,

cruzado com fibras de colágeno, nódulos etc

Metabolismo prejudicado, incluindo rotas de biossíntese e detoxicação

Ex: ↓ síntese de proteínas séricas e da eliminação de amina (tóxica) como uréia (hiperamonemia)

Cirrose e perda de função hepática

Decréscimo da conjugação e eliminação da bilirubina (produto da degradação do heme). Bilirrubina acumula no sangue e tecidos (pele e esclera do olho) dando a coloração amarelada, chamado de ecterícia.

Efeito do consumo excessivo de etanol

Resumo

Ingestão constante de etanol: conteúdo calórico não é aproveitado

aciona sistema de oxidação do etanol (utilizando O2) localizado no retículo endoplasmático

Oxidação etanol: [NADH] citossólico ativa fermentação: piruvato lactato

para reoxidar NADH impede gliconeogêse e leva à acidose

metabólica

RESUMO

Ingestão de álcool não acompanhada da ingestão de nutrientes: [glicogênio] : hipoglicemia inibe a gliconeogênese acetil-CoA: leva a cetose levando ao coma alcoólico

[acetaldeído]: Ressaca Cirrose hepática

RESUMO

Fígado cirrótico

Fígado cirrótico