aspectos farmacogeneticos relacionados a depressao

FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS

FACULDADES INTEGRADAS DE FERNANDÓPOLIS

ALESSANDRA APARECIDA DANTE

ISABELA TEIXEIRA

JESSICA NATALIA DE S. MARTINS

ASPECTOS FARMACOGENÉTICOS RELACIONADOS À

DEPRESSÃO

FERNANDÓPOLIS

2012


ISABELA TEIXEIRA



DEPRESSÃO

Trabalho de conclusão de curso apresentado à Banca

Examinadora do Curso de Graduação em Farmácia

da Fundação Educacional de Fernandópolis como

exigência parcial para obtenção do título de bacharel

em farmácia.

Orientador: Prof. Dr. Marcos de Lucca Junior

FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS

FERNANDÓPOLIS – SP

2012


ISABELA TEIXEIRA



DEPRESSÃO

Trabalho de conclusão de curso aprovado como

requisito parcial para obtenção do título de bacharel

em farmácia.

Aprovado em: 28 de novembro de 2012.

Banca examinadora Assinatura Conceito

Prof. Dr. Marcos de Lucca Junior

(Orientador)

Prof. Dr. Anisio Storti

(Avaliador 1)

Profa. Rosana Matsumi Kagesawa

Motta (Avaliadora 2)

Prof. Dr. Marcos de Lucca Junior

Presidente da Banca Examinadora

A Deus que nos protegeu com sua luz e carinho

sendo nosso maior alicerce, não apenas olhando

por nós, mas sim, sempre caminhando ao nosso

lado, concedendo força para cada dia superamos

os obstáculos que na vida encontrarmos. Aos

nossos pais e familiares, ao meu irmão e meu

namorado, fonte de amor eterno, pelo sacrifício e

valores transmitidos no decorrer de nossa

existência, por nos proporcionando a

oportunidade de ter uma formação profissional,

mas agora, veem com alivio e felicidade o final

desta nossa etapa.

Alessandra Aparecida

Dedico este trabalho de conclusão de curso

primeiramente a Deus que me deu forças para

que eu conseguisse realizá-lo, agradeço ao meu

pai e em especial a minha mãe que teve

paciência, dedicação, compreensão e que

enfrentou comigo todos esses anos do curso,

agradeço aos meus irmãos pelo apoio e

entusiasmo que dedicaram a mim, agradeço ao

meu namorado e amigos que torceram de forma

direta ou indireta pela minha vitória, deixo aqui o

meu muito obrigada!

Isabela Teixeira

Dedico este trabalho a minha mãe, ao meu pai,

aos meus irmãos e ao meu namorado que me

apoiaram, incentivaram e sonharam junto comigo

com a realização desse curso. Aos meus amigos

da faculdade, e fora dela e a todas as pessoas que

para eu alcançar meus objetivos, tiveram que se

sacrificar em busca de um ideal comum. Aos

professores que me ensinaram, com prazer e

dedicação, parte do que sei, e o mais importante

me ensinou a aprender sozinha.

Jéssica Natalia

AGRADECIMENTOS

A realização de um trabalho nunca se dá individualmente, sempre há pessoas

prestativas e queridas para nos ajudarem, seja fornecendo materiais, dando sugestões e

orientações, ou dirigindo-nos apenas uma palavra de carinho quando estamos cansadas.

Por isso agradeço o nosso orientador, Prof. Dr. Marcos de Lucca Junior, que

com muito carinho e paciência nos orientou para conclusão deste trabalho, que nos

acolheu, nos orientou e ofereceu apoio incentivo e sabedoria, por acreditar em nosso

potencial e compreender as nossas dificuldades e sempre com seu jeito amoroso e

simpática de ser; não sabemos de que maneira recompensar e chegamos à conclusão de

que a única forma de agradecê-lo seria como colegas de profissão exercer nossas

diretrizes e ensinamentos. Nosso agradecimento, muito obrigado pelos conhecimentos

transmitidos, que Deus abençoe você, sempre.

Agradecemos a Banca Examinadora que se prontificam a estar nesse dia tão

importante em nossas vidas, e aos nossos decentes que contribuíram para o nosso

conhecimento a amadurecimento durante esta longa jornada.

Enfim, agradecemos a todos que direta ou indiretamente contribuíram a nossa

vitória.

“Você pode sonhar, criar, desenhar e

construir o lugar mais maravilhoso do

mundo... Mas é necessário ter pessoas para

transformar seu sonho em realidade...”.

Walt Disney

RESUMO

O trabalho mostra uma revisão bibliográfica, com objetivo avaliar as evidências

sobre a depressão e abordamos uma revisão dos Antidepressivos e do Farmacogenético,

com um enfoque na terapia medicamentosa. Após a análise das informações verificou-

se que os fármacos contribuem com cerca de 60 a 65% no tratamento da depressão que

podem estar relacionadas a múltiplos fatores, incluindo o estado de saúde, interferência

e características genéticas além da idade, o sexo, a etnia e os fármacos ditos. Os

antidepressivos aumentam os neurotransmissores, dopamina, serotonina e noradrenalina

no SNC, através da inibição da recaptação Noradrenalina e Serotonina, de drogas que

inibem as monoaminooxidase que é a enzima responsável pela inativação destes

neurotransmissores. A maioria dos componentes são metabolizados pelo sistema

CYP450, destacando-se os alelos CYP2D6, CYP2C9 e CYP2C19, que possuem amplo

polimorfismo genético. Esse polimorfismo, produz atividades metabolizadoras lentas,

rápidas e ultrarrápidas e essas atividades estão relacionadas com o metabolismo do

próprio indivíduo, propiciando respostas diferentes que podem levar a efeitos adversos

até mesmo uma toxicidade.

Palavras-chave: Depressão, Farmacogenética e Neurotransmissores.

ABSTRACT

The work shows a bibliographic, with object to evaluate the evidence on

depression and approach a review of Antidepressants and pharmacogenetic, with a focus

on drug therapy. After analyzing the information it has been found that drugs contribute

about 60 to 65% in treating depression that may be related to multiple factors, including

health status, interference and genetic characteristics beyond age, gender, ethnicity, and

the drugs themselves. Antidepressants increase the neurotransmitters, dopamine,

serotonin and noradrenaline in the central nervous system by inhibiting reuptake of

noradrenaline and serotonin, drugs which inhibit monoamine oxidase is the enzyme

responsible for inactivation of these neurotransmitters. The most components are

metabolized by the CYP450 system, highlighting the alleles CYP2D6, CYP2C9 and

CYP2C19, which have extensive genetic polymorphism. This polymorphism produces

slow, fast and ultrarrápidas metabolizing activities and these activities are related to the

metabolism of the individual, providing different responses that can lead to adverse

effects even a toxicity.

Keywords: Depression, pharmacogenetics and Neurotransmitter

LISTA DE FIGURAS OU GRÁFICOS

Figura 1 – A) Neurônio normal e B) Neurônio com depressão.............................21

Figura 2 – Administração do medicamento...........................................................23

Figura 3 – O metabolismo das drogas....................................................................25

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

AA – Antidepressivos Atípico

ADR – Reação Adversa ao Medicamento

ADT – Antidepressivos Tricíclicos

ANASE – Inibidor seletivo de recaptação a Noradrenalina

CYP – Citocromo P450

DA – Dopamina

EM – Metabolizador normal

IM – Metabolizador intermediário

IMAO – Inibidores da Monoaminaoxidase

IRND - Inibidores da Recaptação de Noradrenalina e Dopamina

IRSN – Inibidores de Recaptação de Serotonina e Noradrenalina

ISR – Inibem de Recapturem a Serotonina

ISRN – Inibidores da Enzima Monoaminaoxidase

ISRS – Inibidores de Recaptação da Serotonina.

5HT – 5-hidroxitriptamina

LCR – Líquido Cefalorraquidiano

MAO – Monoaminaoxidase

Pb – Pares de base

PM – Metabolizador lento

SNC – Sistema Nervoso Central

SNP – Polimorfismo de Base única

TOC – Transtorno obsessivo compulsivo

NA – Noradrenalina

UM – Metabolizador Ultrarrápido

SUMÁRIO

INTRODUÇÃO........................................................................................................ 11

1 OBJETIVOS.......................................................................................................... 13

2 METODOLOGIA................................................................................................. 14

3 DESENVOLVIMENTO TEÓRICO................................................................... 15

3.1 Depressão............................................................................................................. 15

3.1.1 Tipo de depressão........................................................................................... 17

3.1.2 Subtipos depressão......................................................................................... 18

3.1.3 Depressão: Fatores genéticos e ambientais.................................................... 19

3.2 Neurofisiologia de depressão............................................................................ 20

3.3 Metabolismo de fármacos................................................................................. 22

3.4 Farmacogenética............................................................................................... 24

3.5 Farmacoterapia da depressão............................................................................ 27

3.6 Poliformismo farmacogenético da depressão.................................................... 29

4. CONCLUSÃO.................................................................................................... 33

REFERÊNCIAS........................................................................................................ 35

11

INTRODUÇÃO

A depressão consiste de doença crônica, recorrente e promove, que está

associada a incapacitação funcional, e compromete o bem estar e a saúde física dos

afetados(CORREA, et. al. 2006; GONÇALVES e MACHADO, 2007).

Nem sempre a depressão é diagnosticada e/ou tratada especificamente de

acordo com cada caso. Na maioria das vezes, os tratamentos causam reações adversas,

ou não respondem como o esperado diante das estratégias terapêuticas adotadas

(VALLADA, 1999).

Em alguns casos as reações adversas podem levar a gastos com hospitalização,

e algumas vezes levar a óbito. Os efeitos colaterais e fármacos podem, inclusive,

adicionar gravidade à doença. Fatores que incrementam essa questão podem estar

ligados condição clínica, a interação entre indivíduo e ambiente e até mesmo em relação

à composição genética do individuo (COFRE et. al., 2006).

Assim, são muito importes os estudos para aprofundar o conhecimento sobre

causas e efeitos colaterais dessas medicações; e a partir daí desenvolver fármacos

específicos para os pacientes, de acordo com a sua composição genética e fatores

ambientais (CORREA et. al., 2006).

O estudo da farmacogenética, por avaliar a resposta dos indivíduos em reação

ao metabolismo de xenobióticos, contribui de modo substancial para a análise das

terapias farmacológicas no tratamento da depressão (VALLADA, 1999; COFRE et. al.,

2006; CORREA et. al., 2006).

Dentro desse contexto, a farmacoterapia tradicional que visa o tratamento

sintomático, tem-se mostrado, em alguns casos, ineficazes. De acordo com (COFRE; et.

al., 2006, p. 88).

Atualmente a prescrição de medicamentos é feita

essencialmente com base no diagnóstico e em eventuais

comorbidades que levem o clínico a dar preferência a um

ou outro medicamento em função de potenciais efeitos

adversos ou de alguma peculiaridade do paciente

relacionado especialmente à idade, função hepática e/ou

renal, gestação ou lactação. Mesmo as tentativas de

individualização da terapêutica, ao se considerar o

paciente como um todo, não se costuma levar em conta as

12

diferenças interindividuais relacionadas a fatores genéticos

que podem interferir tanto na eficácia quanto na toxidade

dos fármacos. Estima se que somente um terço dos

indivíduos obtém benefícios terapêuticos a partir de

medicamentos prescritos, enquanto em dois terços, o

medicamento não atua como esperado ou é pouco

tolerado.

Por esse motivo, o objetivo desse trabalho, de verificar a utilização de

fármacos, seus efeitos e eficácia no tratamento da depressão. Serão também analisadas

as questões relacionadas aos ajustes na farmacoterapia.

13

1. OBJETIVOS

O presente trabalho tem como objetivos:

I. Apresentar o mecanismo patológico da depressão;

II. Levantar dados sobre o polimorfismo genético nos loci envolvidos no

metabolismo dos fármacos voltados para o tratamento da depressão;

III. Analisar e classificar os fármacos utilizados no tratamento da depressão.

14

2. MATERIAL E METODOS

A metodologia utilizada foi de revisão de literatura, como uma forma de pesquisa

qualitativa e utilizou-se busca eletrônica nas bases de dados: MEDLINE, LILACS,

SCIELO e livros especializados.

15

3. DESENVOLVIMENTO

3.1. Depressão

A depressão é uma doença que vem sendo muito discutida ultimamente. É uma

doença afetiva, na qual ocorrem alterações psíquicas e orgânicas, afetando área física,

pensamentos e emoções, que interferem não apenas no indivíduo, mas influenciam a

vida das pessoas ao seu redor (GONÇALES e MACHADO, 2007).

Depressão vem do latim: DE (baixar) e PREMERE (pressionar), isto é,

deprimir que, literalmente significa "pressão baixa". É um estado psíquico que não pode

ser confundido com a tristeza, pois, é um estado de tristeza que não passa e que afeta as

pessoas emocional, profissional e socialmente (PARANHOS e WERLANG, 2009).

Esta doença vem se destacando, e hoje é o 4º distúrbio psiquiátrico mais

frequente no Brasil. Dos “entendedores deste mal, se destaca Hipócrates, conhecido

como o ‘‘pai” da medicina, e na opinião dele, a ''melancolia'' como era chamada na

época, estava relacionada a fatores ambientais e internos (SILVA, 2006; PARANHOS e

WERLANG, 2009).

Ainda, segundo Hipócrates, o equilíbrio ou desequilíbrio do corpo estava

ligado a quatro humores corporais (sangue, fleuma ou pituíta, bílis amarela e bílis

negra), no qual afeta a saúde, ele dizia que o que levava o ser humano ao estado de

melancolia era secretar mais bílis negra, isso escurecia o humor e o alterava

(GONÇALES e MACHADO, 2007; SILVA, 2009).

A depressão não é aquela tristeza eventual e nem um estado que atinge por

vontade própria muitas vezes causa alteração na realização de atividades cotidianas

(AUDI e PUSSI, 2000).

Na maioria das vezes o diagnóstico da depressão é complexo, pois os sintomas

podem ser confundidos com tristeza, apatia, preguiça, muitas vezes até como

irresponsabilidade. Quando são casos crônicos são confundidos com fraqueza ou até a

falta de caráter (MORENO et. al., 1999).

Fisiologicamente falando, a depressão é quando o cérebro diminui a produção

de serotonina, que é responsável pela sensação de bem estar ao ser humano. Quando o

16

cérebro diminui a produção de serotonina há a sensação de tristeza persistente,

pessimismo, sono em excesso ou falta dele, pensamentos suicidas, sensação de vazio,

entre outros (PORTO, 1999; ANDRADE e SILVA, 2008).

A depressão pode ser classificada em vários tipos, podendo ser “Primária”:

quando não tem causa; “Secundária”: causada por medicamentos ou causas físicas;

“Genética”: com o aparecimento em pessoas da mesma família; “Unipolar”: quando não

está ligado com episódio de mania; Leve ou grave: perante o grau de sintomas (PORTO,

1999).

17

3.1.1. De acordo com Porto 1999, os tipos de depressão são:

Depressão reativa ou secundária

Correspondem a 60% das depressões, e surge por causa de perdas ou stress

excessivo, doença física, exposição a toxina, uso de ou um abuso de medicamento;

Depressão menor ou distimia

Manifesta-se por síndrome depressiva, caracterizada pela convivência em

sociedade, mas sem sentir prazer com isso. É classificada como uma desordem

depressiva crônica e dura pelo menos dois anos em adultos;

Depressão maior ou unipolar

Correspondem a 25% das depressões, não está relacionada a com stress,

doenças psíquicas ou orgânicas. Ocorre, então, com pessoas que são geneticamente pré-

dispostas à depressão. Os sintomas são intensos e, se não tratados, pode haver o risco de

suicídio.

Depressão bipolar ou psicose maníaco-depressiva

Correspondem a 10% das depressões classificadas como desordem endógena.

São alterações intensas de humor, ora alto - maníaco, ora baixo - depressivo. Os

afetados podem apresentar: comportamento eufórico, agressivo, fala sem pausa, uso de

drogas para dormir, etc.;

18

3.1.2. De acordo com Porto 1999, os subtipos de depressão são:

Depressão melancólica ou endógena

Sintomas piores de manhã. É uma forma grave, caracterizada pela perda de

prazer, a pessoa não consegue se alegrar mesmo com incentivo;

Depressão atípica

A pessoa consegue se alegrar apenas com incentivos bons, apresenta aumento

de apetite e sono normal, medo de agir inadequadamente na frente das pessoas e

ansiedade;

Depressão sazonal

Está relacionada com as estações do ano, pois, algumas pesquisas mostram que

é causada por desequilíbrio biológico, alguns exemplos são: aumento de hormônios que

regulam o sono, em especial a melatonina. Também tem o fator da serotonina que é

mais produzida quando a pessoa está sob a luz;

Depressão com sintomas psicóticos

O afetado apresenta alucinações e delírios, é de caráter severo, porém raro;

Depressão pós-parto

Acontece normalmente quatro semanas após o parto devido às diferenças

hormonais e mudanças na vida das mulheres, tomando todo seu tempo e energias. Isso

também pode ser desencadeado devido a antecedentes genéticos.

Assim após avaliação psiquiátrica, os especialistas procuram indicar melhores

tratamentos, portanto, sabem-se que existem medicamentos (antidepressivos),

psicoterapias e demais acompanhamentos, que ajudam a maior parte a amenizar os

sintomas das pessoas (AUDI e PUSSI, 2000).

19

3.1.3 Depressão: fatores genéticos e ambientais

As causas da depressão são das mais variadas, estas são então determinados

por fatores sociais e psicológicos, incluindo eventos estressantes, como também

problemas financeiros, discórdia, brigas, separações conjugais e morte de um ente

querido. Assim, também como existe a predisposição genética hereditária, no quais

fatores sociais e ate mesmo psicológicos podem ser determinantes para o

desenvolvimento da depressão (SILVA, 2006; AGMONT, 2011).

Pesquisas demonstraram o que a depressão é hereditária, pois filhos adultos de

pais que iniciaram o tratamento para a depressão apresentaram maior probabilidade de

manifestar sintomas depressivos. A depressão em um membro da família aumenta a

probabilidade de quadra depressiva em parente próximo ou até mesmo de segundo grau

(ANDRADE e SILVA, 2008; AGMONT, 2011).

Nota-se que existe um conjunto de evidências indicando a existência de fatores

genéticos na suscetibilidade para as doenças afetivas. Os dados disponíveis na literatura

não identificam os genes de vulnerabilidade, porém, os pesquisadores acreditam que

isso será possível em um futuro próximo. Isso poderá abrir o caminho para tratamentos

individualizados e com maior taxa de êxito na resposta terapêutica (ANDRADE e

SILVA, 2008).

Muitos defeitos de nascimento, como a fenda labial e/ou palatina, bem como distúrbios da

idade adulta, incluindo doenças cardíacas e diabetes, distúrbios psiquiátricos, câncer,

hipertensão e obesidade, pertencem à categoria distúrbios genéticos multifatoriais (AUDI e

PUSSI, 2000; MOURA e REYES, 2002).

Esses distúrbios são caracterizados pela combinação do gene com o ambiente e

podem ser classificado sem: qualitativa e quantitativas. Alguns distúrbios apresentam

características quantitativas ou de variação continua, que se distribuem de maneira

contínua sobre a população, pois um traço pode aumentar ou diminuir a deficiência de

um gene sobre a população (LEMES e TRINDADE, 2009).

Essas reações podem, também, ser qualitativas ou distintas, ter ou não ter a

característica doada pela outra pessoa. É neste traço que esta associado à depressão

(THOMPSON et. al., 2002).

20

3.2. Neurofisiologia da Depressão

A neuroquímica é uma área que vem recebendo destaque nas pesquisas sobre a

fisiopatologia da depressão, porem deu-se após o inicio desenvolvimento dos

mecanismos de ação dos antidepressivos. Assim, a partir da observação de que as

hipóteses eram limitadas na sua própria capacidade de explicar a fisiopatologia, foram

propostas hipóteses mais complexas; que dão ênfase às alterações em diversos sistemas

de neurotransmissão e as adaptações celulares (e até moleculares) aos respectivos

medicamentos antidepressivos (VALLADA e LAFER, 1999).

Os neurotransmissores são moléculas pequenas que na sua maioria são

derivados de precursores de proteína, eles são encontrados geralmente em vesículas pré-

sinápticas neuronais. Os neurotransmissores são liberados na fenda sináptica e captados

por terminais pós-sinápticos (por meio de receptores localizados na membrana pós-

sináptica) quando a passagem do impulso nervoso de uma célula para a outra, o que

chamamos de transmissão sináptica. De acordo com a propriedade funcional dos

neurotransmissores e do terminal pós-sináptico, os neurotransmissores são conhecidos

por promoverem resposta excitatória ou inibitória entre neurônios que se comunicam

por sinapses químicas (SILVA, 2006; ANDRADE e SILVA, 2008). (Figura 1A).

Assim, sabe-se que a deficiência de noradrenalina e/ou serotonina, assim

também de seus metabólitos no líquido cefalorraquidiano (LCR), sendo no sangue ou na

urina, nunca foi consistentemente demonstrada em pacientes depressivos (BALLONE,

2007).

21

Figura 1. A - Em situação normal, sem Depressão, o número de neurorreceptores no

neurônio 2 (pós-sináptico) é normal. B - Na Depressão, na medida em que escasseiam

os neurotransmissores, aumentam os neurorreceptores.

Fonte: Ballone, 2007.

Vários neurotransmissores (5HD, noradrenalina (NA), Dopamina (DA),

GABA,

(Acetilcolina) e neuropeptídios (Somatostatina, Vasopressina, Colecistocinina,

Opióides, endógenos, etc.); continuam se relacionando atualmente de forma direta ou

indireta em transtornos afetivos (ANDRADE e SILVA, 2008; SAÚDE, 2012).

O quadro depressivo consequentemente vem dos neurotransmissores, mas não

somente disto; a patologia acontece por meio do hipofuncionamento desses neurônios. É

por isso que essa patologia pode ser caracterizada como uma fisiopatologia multifatorial

(SILVA, 2006; BALLONE, 2007). (Figura 1).

Portanto uma hipótese não muito considerável, é que os neurotransmissores

noradrenérgicos e a serotonina, tenham sido pendentes, e deixado o sistema

neurotransmissão em contato com os neurorreceptores, os quais fornecem essa atividade

(MOURA e REYES, 2002; COSTA et. al., 2006; BALLONE, 2007).

Sabe-se, portanto, que os neurotransmissores têm duas funções: de receber a

mensagem e depois traduzi-las, assim, há uma ação excitatória ou inibitória causada

neurotransmissora, de acordo com o tipo de neurorreceptor (TOMPSOM, 2002;

ANDRADE e SILVA, 2008).

22

3.3. Metabolismo de Fármacos

Sabe se que nossos tecidos são diariamente expostos a xenobióticos, que

consistem de substâncias estranhas que não são encontrados em nosso corpo de forma

natural. Assim os fármacos são em sua maioria, xenobióticos que são utilizados para

modular certas funções corporais com fins terapêuticos. É relevante relembrar que os

fármacos, quando penetram no organismo são modificados por uma imensa variedade

de enzimas, podendo alterar o composto, tornando-o benéfico, prejudicial ou até mesmo

insuficiente (COSTA et. al., 2006).

A maioria dos fármacos administrados oralmente é absorvida por difusão

passiva, sendo que as absorções são realizadas pelo tubo gastrintestinal e sua

concentração sanguínea depende de vários fatores. Os processos pelos quais os

fármacos são alterados por reações bioquímicas no corpo são denominados de

metabolismo ou biotransformação dos fármacos. Assim, o trajeto dos fármacos no

organismo é composto por três fases: biofarmacêutica, farmacocinética e

farmacodinâmica (THOMPSON, 2002; ANDRADE e SILVA, 2008). (Figura 2).

Na fase biofarmacêutica, são definidos todos os processos que ocorrem com o

medicamento a partir da sua administração, inclusive as etapas de liberação e dissolução

do princípio ativo. Pode-se dizer que esta fase permite que o fármaco fique disponível

para a absorção (MOURA e REYES, 2002).

Já na fase da farmacocinética, estão incluídos os processos nos quais o próprio

organismo vai interferir sobre o fármaco. Nesta fase o metabolismo ocorre em dois tipos

de reações básicas, conhecidas como fase I e fase II, sendo que a primeira vai incluir as

reações bioquímicas, como oxidação, redução e hidrólise, e elas direcionam a

modificação nas moléculas dos fármacos. A fase II corresponde à conjugação dos

grupos funcionais dos fármacos a moléculas endógenas. Por meio de reações que são

catalisadas por enzimas e/ou sistemas enzimáticos, principalmente no fígado. O sistema

de catálise deste metabolismo oxidativo, depende principalmente da ação do citocromo

P450 (MOURA e REYES, 2002, COSTA et. al., 2006).

23

Figura 2 – Fases de absorção de um fármaco.

Fonte: MOURA e REYES, 2002.

E por último a fase da farmacodinâmica, que é responsável pelas interações

moleculares, que vão regular o reconhecimento molecular de um determinado fármaco

pelo receptor, a partir daí o resultado desta respectiva interação é que vai produzir o

efeito terapêutico, sendo esta uma resposta variável (MOURA e REYES, 2002).

Alguns aspectos genéticos podem afetar o metabolismo dos fármacos. Em

particular, as diferenças observadas nas ações de fármacos entre etnicidades têm sido

atribuídas a polimorfismos em genes específicos. Por exemplo, a 2D6 do P450 é

funcionalmente inativa em 8% dos caucasianos, porém em apenas 1% dos asiáticos.

Além disso, os afro-americanos exibem uma alta frequência de um alelo 2D6 do P450,

que codifica uma enzima com atividade diminuída. Essas observações são clinicamente

relevantes, visto que a 2D6 do P450 é responsável pelo metabolismo oxidativo de cerca

de 20% dos fármacos — incluindo muitos antagonistas e antidepressivos tricíclicos — e

pela conversão da codeína em morfina (ANDRADE e SILVA, 2008)

24

3.4. Farmacogenética

As variadas respostas a tratamentos diversos, normalmente são decorrentes

devido diversos fatores dentre eles: doenças, diferença na farmacocinética e

farmacodinâmica dos medicamentos, incluindo-se também aspectos ambientais e

genéticos (COSTA et. al., 2006).

Os fatores genéticos na maioria das vezes são responsáveis pela variabilidade

da resposta a determinados medicamentos, fazendo com que seja alterado efeito

terapêutico, gerando assim benefícios para alguns pacientes, ineficácia ou efeitos

adversos para outros, com uma mesma dose de medicação (ANDRADE e SILVA, 2008;

LEMOS e TRINDADE, 2009).

É visível que nos seres humanos o metabolismo pode sofrer interferências

diretas ou até indiretas, quando ocorre a administração passiva ou até ativa que são

formadas por compostos químicos que podem trazer alterações fisiológicas sendo

benéficas ao próprio organismo, sendo conhecido como “efeito farmacológico”, ou

ainda podendo também causar distúrbios funcionais conhecidos como,” efeito tóxico”

(LEMOS e TRINDADE, 2009).

Simplificadamente, uma mutação gênica ocorre em decorrência de

substituições em pares de bases. Tais substituições originam mutações pontuais. Como

consequência da substituição de um par de bases, a sequência de aminoácidos de uma

proteína pode ser alterada. Caso essa mudança altere a atividade bioquímica da proteína,

poderá interferir no fenótipo (GOMES e PONTES, 2004).

Sempre que as bases forem adicionadas ou deletadas, ocorre uma mudança da

matriz de leitura, alterando a composição aminoácidos e das proteínas. Por outro lado,

devido redundância ter mais do código genético, nem toda a alteração de pares de base

levam a um aminoácido alterando na proteína (OSORIO e ROBINSON, 2001;

THONPSON et. al., 2002).

Sabe-se que indivíduos tratados com variados medicamentos muitas vezes

apresentam certa variabilidade em relação à resposta terapêutica e susceptibilidade em

relação à toxicidade, é nesse aspecto que se destaca o uso da Farmacogenética que se

caracteriza pelo estudo e exploração de diferenças genéticas dentre vários indivíduos, e

que conduz a respostas variadas aos diversos medicamentos (COSTA et. al., 2006).

A Farmacogenética moderna tem suas origens na década de 1950, e a partir daí

tem evoluído muito, objetivando a prescrição do medicamento na dose correta para cada

25

paciente, tem como base os fatores genéticos. O estudo da Farmacogenética pode

fornecer várias contribuições, dentre elas, a realização de testes variados com

populações para caracterização genética, trazendo maior sucesso em testes de novos

medicamentos e reavaliar a medicamentos em determinados grupos de indivíduos

geneticamente variados. Já existem algumas técnicas que são mais rápidas que

identificam certas variantes nas respectivas enzimas CYP2D6 e CYP2C19 que foram

aprovados pelo FDA nos Estados Unidos em 2005 (COSTA et. al., 2006; VILLAGRA

et. al., 2011).

Dentre os aspectos citados acima em relação à contribuição da

Farmacogenética, com objetivo da personalização terapêutica, busca-se identificar genes

que podem levar à predisposição a doenças; respostas modulares aos medicamentos e

genes que podem afetar a farmacocinética e farmacodinâmica dos medicamentos e que

podem estar associados a determinadas reações adversas para alguns medicamentos

(COSTAS et. al., 2009).

O perfil metabólico de cada indivíduo é resultado do campo polimorfismo,

sendo caracterizado por metabolizadores lentos, intermediários e rápidos. (AUDI e

PUSSI, 2000; COSTA et. al., 2006).

26

Figura 3 – Essa ilustração mostra diferentes reações da mesma dosagem de um fármaco,

metabolizadores, por deficiência ou deleção não deixa alguns fármacos realizarem sua

metabolização, este são metabolizados lentos, os intermediários é quando a pessoa

consegue alcançar seu propósito e os rápidos ou ultrarrápidos, são genes que codificam

as enzimas, muito rápido.

Fonte: Oliveira, et. al., 2010.

Essa divisão ocorre da seguinte maneira: quando os metabolizadores são

lentos, os indivíduos apresentam diminuição ou ausência da determinada enzima

metabolizadora, que decorre da deleção ou a instabilidade do gene. Já os intermediários,

destacam se por ter um metabolismo “normal”, que é a maioria dos indivíduos. Quanto

aos rápidos, estes decorrem do aumento no processo de produção da enzima

metabolizadora, que está associado com várias duplicações do gene que vai codificar a

enzima (VALLADA et. al., 2004; COSTA et. al., 2006; SUAREZ-KURTZ, 2010).

Se a alteração na sequencia de aminoácidos na proteína não afeta o

funcionamento da molécula e não prejudicar o organismo, de modo geral ela passa

despercebida (ANDRADE e SILVA, 2008; KUMAR et. al., 2008).

27

3.5. Farmacoterapia da Depressão

Antidepressivos são mais utilizados no controle da depressão e de vários dos

distúrbios de ansiedade. Inibidores seletivos de recaptação da serotonina (ISRS) tem

capacidade de inibir as enzimas de metabolização hepática, interferindo com as

concentrações plasmáticas de seus substratos. Devido aos efeitos inibitórios sobre várias

enzimas do sistema citocromo P450, podem induzir inteirações farmacocinéticas

clinicamente relevantes. Antidepressivos são comumente empregados em associação

com antipsicóticos (SAÚDE, 2012).

Os níveis dos neurotransmissores aumentam três horas depois que são

administrados os antidepressivos, mas a melhora da depressão só acontecem mesmo de

2 semanas depois, esses fármacos produz em altas propriedades desinibidoras,

ansiolítico e ação antidepressora (SILVA, 2006).

Os antidepressivos são classificados em: antidepressivos tricíclicos (ADT),

inibidores manoaminoxidase (IMAO), inibidores seletivos de recapitação da serotonina

(ISRS), inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSN), antidepressivos

noradrenérgicos e serotonérgico específico (ANASE), inibidor seletivo da recaptação de

noradrenalina (ISRN) e inibidores da recaptação de noradrenalina e dopamina (IRND)

que também são conhecidos como antidepressivos atípicos (AA) (MOREIRA, 2004;


Os ADT são amplamente utilizados, pois apresentam ação prolongada com

metabólitos ativos. Os efeitos adversos podem ser sedação, hipotensão postural, boca

seca, visão turva, convulsões, insônia e agitação. São indicados para tratamento dos

estados depressivos (AUDI e PUSSI, 2000; ANDRADE e SILVA, 2008).

Esses fármacos atuam na recaptação de serotonina ou do norepinefrina e por

causa dos efeitos adversos, impedem uma dosagem mais alta (VALLADA et. ali, 2004;

SILVA, 2006).

Os antidepressivos são subdivididos em: Aminos Secundários: Nortriptilina e

Desipramina; Aminas Tercearias: Imipramina, Amitriplina e Clomipramina tem duração

de 1 a 3 dias, com boa ação terapêutica (VALLADA et. al., 2004).

Os inibidores da captação de serotonina (5HT) são: Citalopram, Fluoxetina,

Nefazodina, Sertralina. Já, os inibidores seletivos de recaptação da serotonina têm

28

resposta terapêutica tão boa quanto os tricíclicos, porém com bem menos efeitos

adversos. Normalmente inibem a recaptação de serotonina pelos neurônios pré-

sinápticos (AUDI e PUSSI, 2000; ANDRADE e SILVA, 2008). Essas drogas do ISR e

antidepressivos atípicos trazem consigo uma série de vantagens, entretanto, podem

manifestar efeitos colaterais cardiovasculares ou anticolinérgicos (BALLONE, 2004;

SILVA, 2006).

Os principais inibidores de recaptação de serotonina (ISR) são gerações

subsequentes exemplo: Fluraxamina, Sertralina, Paroxetina, Fluoxetina, no qual são

indicados para: transtornos depressivos, transtornos obsessivo compulsivo (TOC),

transtornos do pânico, transtornos fóbico-ansioso, neuropatia diabética, dor de cabeça

tensional crônica e transtornos alimentares (VALLADA et. al., 2004; SILVA, 2006).

Já os inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSN), dopamina,

como por exemplo, a Denlavoxicina e Mirtrazapina, também costumam reduzir a

sensibilidade dos receptores beta-adrernérgicos, aumento a transmissão noradrenérgica

através dos receptores do sistema nervoso central (SNC) são indicados para indivíduos

com crises depressivas de gral variável e transtorno obsessivo compulsivo (TOC)

(ANDRADE e SILVA, 2008).

E os antidepressivos típicos, são bupropiona, que exercem como a recaptação

na serotonina, a norepinefrina e a nefrazodona, assim como bloqueia a recaptação da

serotonina e inibe os receptores 5-HT2. E por fim a mirtapina, que bloqueia

seletivamente os receptores 2-adrenérgicos e muda a transmissão da noradrenérgico

como também serotonérgico (VALLADA, et. al., 2004). Esse tem sido um bom

tratamento para transtorno do pânico, bulimia, e TOC, e em segundo plano ele também

pode agir em algumas síndromes de dor (BALLONE, 2004).

A maioria dos fármacos antidepressivos é administrada pela manhã, para não

interferir no sono, mas mesmo assim, alguns pacientes podem ter sedação, e isso ocorre

principalmente com os fármacos paroxetina, fluvoramina e mirtazapina (VALLADA,

1999; AUDI E PUSSI, 2000). Para pacientes que vão começar o tratamento e para

idosos, uma recomendação é iniciais com doses baixas, 10 a 20mg por dia e em dias

alternados (ANDRADE e SILVA, 2008).

A maioria dos inibidores de recaptação de serotonina (IRS) é tomada em dose

única, já fármacos como o bupropriom, tomam-se três doses diárias, e o nefazodona e

venlafaxina, em duas doses diárias, intercaladas (HIRATA et. al., 2006; LEMOS e

TRINDADE, 2009).

29

3.6. Poliformismo Farmacogenético da Depressão

O receptor serotonérgico, subtipo 2 A (5HT-2A), é o que se deve, sendo mais

estudados em relação e associação entre psicofármacos e respostas terapêuticas. Assim

os efeitos de algumas variantes sobre a resposta terapêutica reforçam que hipótese de

que a variação genética de receptores cerebrais que vão influenciar também na resposta

clinica do fármaco (VALLADA, 1999; ANDRADE e SILVA, 2008).

De acordo com variabilidade genética citada anteriormente, separa a população

em três grupos, sendo eles: metabolizadores lentos, normais ou rápidos e os

metabolizadores ultrarrápidos, porém apresentam diferentes perfis metabólicos, assim

ocorre a ausência de resposta terapêutica, ou reações adversas quando são utilizados

determinadas doses de medicamentos e a partir daí são administrados e respondem de

acordo com o perfil metabólico individual ( AUDI e PUSSI, 2000; COSTA et. al.,

2006).

É necessário destacar também que a resposta pode ser diferente diante do

antidepressivo utilizado, pois segundo vários estudos muitos dos mesmos apresentam

efeitos adversos e até intoxicação, muitas vezes não respondem ao tratamento. Assim

existem estudos que tentam identificar as bases hereditárias que formam as variadas

formas de respostas de cada indivíduo (AUDI e PUSSI, 2000).

Sabe se que os antidepressivos são substratos, enzimático citocromo P450, que

são codificados por diferentes alelos. Assim as isoformas CYP2C19, CYP3A4 e

CYP1A2 mediam a desmetilação de antidepressivos tricíclicos (que metabolizam

aminas terciárias como) imipramina e amitriptilina para aminas secundárias, já a

isoforma CYP2D6 (hidroxilase de sebrisoquina) é a principal que é envolvida na

hidroxilação de tricíclicos, sendo que ela metaboliza cerca de 50 drogas, dentre elas

desatacam antidepressivos (ex. imipramina, amitriptilina, paroxetina, venlafaxina),

antipsicóticos (tioridazina, clorpromazina, risperidona) e antiarrítmicos (flecaimida)

(VALLADA, 1999; AUDI e PUSSI, 2000; VILLAGRA et. al., 2011).

Antidepressivos são lipofílicos e estão sujeitos à ação de várias enzimas,

destacando as da família P- 450 (CYP); dentre os genes mais importantes na Psiquiatria

estão CYP3A4; CYP2D6; CYP2C19; CYP1A2 e CYP2C9, no qual o CYP2D6 é o que

mais se destaca, no qual já foram encontradas cerca de 90 variações, porém é importante

30

levar em consideração que de todas essas variações apenas algumas tem relevância

clínica (ANDRADE e SILVA, 2008; LEMOS e TRINDADE, 2009).

O gene codifica a enzimas CYP2D6, é o mais estudado e sabe-se que cerca de

25% dos fármacos, sejam metabolizados por esta enzima, em especial os

antidepressivos (PRADO, 2009).

O gene CYP2D6 está no cromossomo 22q13. 1 e tem 4.378 pb (pares de base),

este é um gene polimórfico, e por isso tantas variações já foram encontrados. Essas

variações alélicas podem ocorrer alterações por pontuais, deleção ou inserções, deleção

ou multiplicação por genes inteiros, e a resposta terapêutica vai depender do

medicamento envolvido e do poliformismo alélico envolvido (AUDI e PUSSI 2000;


O alelo CYP2D6 abrange desde a não existência de um gene como também

abrange genes ultrarrápidos, de acordo com atividade enzimática. Pode-se encontrar de

quatro tipos diferentes: PMs, IMs, EMs e UMs, que correspondem às variações alélicas

associadas a ausência, redução, normal e aumento da atividade enzimática (VALLADA

et. al., 2002; VILLAGRA et. al., 2011).

O EMs é um fenótipo normal, indivíduos do PMs, são pessoas de metabolizam

seus fármacos muito mais devagar, o fenótipo IMs tem uma taxa entre o meio devagar

e normal, e o UMs metabolizam seus fármacos muito rápido (AUDI e PUSSI, 2000;

LEMOS e TRINDADE, 2009).

O alelo 2D6*10 leva a uma troca de aminoácido, tendo assim uma proteína

instável, o que leva a ter uma atividade reduzida. Além desse temos alelos não

funcionais que são o 2D6*4 e *5. No entanto temos genes mais representativos que são

*10, o *17 e o *41, são alelos IMs, (AUDI e PUSSI 2000; PRADA, 2009; HELSBY e

BURNS, 2012).

Muitas vezes os portadores de UMs, podem seus remédios ou passarem direto

no fígado ou então reações toxicas por ter que usar um pró-farmaco, e isso pode estar

relacionado com a etnia. Na Europa há um alto índice de fenótipos PM, cerca de 8%.

Em caucasianos, suíços e britânicos apresentam-se entre 8,9 e 10% aproximadamente.

Asiáticos, chineses e japoneses tem na população um índice bem pequeno, 0 a 1%,

população africana, o índice é bem variado, 0 a 19%, e em hispânicos o índice é de 2,2 a

6,6% (PRADA, 2009).

Em estudos no Japão, foram analisados pacientes, que tomaram o

antidepressivo paroxetina por duas semanas, com doses de 10 a 40mg diárias, para estes

31

pacientes foram encontrados os alelos *1, *2, *5, *10 e *41 e a determinação de

proteínas. Este estudo mostrou que os diferentes genótipos mostram ampla variação dos

níveis plasmáticos do antidepressivo durante o período analisado (AUDI e PUSSI,

2000; LEMES e TRINDADE, 2009).

Em outra análise foi estudada a venlafaxina, que inibi a recaptação de

noradrenalina, serotonina e dopamina, que sofre a ação da CYP2C19 que gera

metabolitos inativos. Os resultados mostraram que o genótipo 2CD6 gera o fenótipo

com UMs, que mostra uma grade concentração de plasmáticas de ODV, quando

comparados com indivíduos EMs, PMs e IMs. (MORENO et. al., 1999; PRADO,

2009).

O gene 2C19, produz uma enzima que está ligada ao metabolismo de cerca de

10% dos fármacos. Essa enzima também age sobre à farmacocinética dos

antidepressivos tricíclicos, aminaptrilina, nortiptilina, e clomipramina e os SSRI e

sertralina e citalopram. O que possui 90.209 pares de base e fica no cromossomo 10

sendo que, até o momento foram descobertas 21 variações alélicas. Os subtratos da

enzima são bases fracas ou amidas (VALLADA, 1999; SILVA, 2006).

A 2C19*2 é um alelo que teve sua variação SNP (poliformismo de nucleotídeo

único), o que faz com que a proteína não exerça sua função, o 2C19*3 também

apresenta diferença SNP, que gera um stop códon prematuro, e os dois apresentam a

ausência de uma proteína, ou seja, da atividade enzimática, e os indivíduos PM tem

ausência de duas variações no 2C19 (AUDI e PUSSI, 2000; COFRE, et. al., 2006).

O genótipo 2C19*17 mostrou aumento na transcrição. Estudos mostraram que

homozigotos, com alelo 2C19*17, que utilizam o antidepressivo escitalopram, necessita

tomar uma dose 50% mais alta, do que EMs (PRADO, 2009; LEMOS e TRINDADE,

2009).

Dentre esses, usaram a amitriptilina um antidepressivo, e esses observaram que

seus efeitos adversos, ele vem associado ao genótipo CYP2C19 (PRADO, 2008;

HELSBY e BURNS, 2012).

O gene CYP2C9 faz o metabolismo no fígado, é mapeado no cromossomo 10,

tem 50.346 pares de bases, mais somente cerca de 29 houve alguma variação na

população (PRADO, 2009). Está ligado a cerca de 10% do metabolismo dos fármacos e

esta enzima esta envolvida no metabolismo de substâncias endógenas (COSTA, et. al.,

2006; LEMES e TRINDADE, 2009).

Podem ser destacados outros alelos como CYP2D6*3A, CYP2D6*4B,

32

CYP2D6*5, que se relacionam com fenótipos de indivíduos metabolizadores lentos, já o

alelo CYP2D6*2, é o oposto relaciona com fenótipo de metabolizadores mais rápidos,

porém a resposta e frequência que esses fenótipos ocorrem variam muito entre etnias

distintas, enfim a maior importância clínica de CYP2D6 se deve à maior probabilidade

de reações adversas entre pessoas com metabolizadores lentos, e já nos ultrarrápidos a

farmacoterapia é ineficaz (AUDI e PUSSI, 2000; ANDRADE e SILVA; 2008).

Quando o fármaco é administrado, a conversão dele para outros produtos

dentro do corpo são conhecidas como “biotransformações”, são influenciadas pela

concentração do substrato, PH e temperatura. Assim as ações metabólicas durante esse

processamento são denominadas como fase l (via assintético) e reações de fase ll (via

sintética) (GOLDSTEIN, 2001; LEMOS e TRINDADE, 2009).

Portanto, nota se que os fatores genéticos influenciam decisivamente na

resposta terapêutica a vários fármacos antidepressivos, assim fica claro que muitos

casos de resistência ao tratamento podem ser resolvidos e até explicado pela

farmacogenética, mas é importante deixar bem claro que é necessário ainda vários

estudos para entendimento da própria neurobiologia da depressão, auxiliando no manejo

da dosagem e personalização da escolha das medicações (AUDI e PUSSI; 2000;

VALLADA et. al., 2004).

33

4. CONSIDERAÇÕES FINAIS

Observa se que um dos pontos relevantes para um bom manejo de dosagens e a

específica personalização da escolha das medicações direcionadas ao tratamento da

Depressão, é o real conhecimento da variabilidade em certos genes envolvidos no

metabolismo dos antidepressivos ou até mesmo nos genes codificadores de

determinadas proteínas que são relacionadas aos seus respectivos sítios de ação

(ANDRADE e SILVA, 2008; LEMOS e TRINDADE, 2009).

Com relação ao que foi mencionado no decorrer deste trabalho sobre a

variabilidade existente em CYP2D6, dentre várias fontes pesquisadas é visível a real

discussão sobre as técnicas de fenotipagem ou genotipagem, em qual delas poderia

fornecer melhor resultado no tratamento da respectiva patologia em destaque (AUDI e

PUSSI, 2000; ANDRADE e SILVA, 2008; VILLAGRA et. al., 2011).

Outro aspecto que não deixa de ser relevante e que podem influenciar no

desempenho da medicação utilizada, é também os fatores externos, destacando hábitos

de vida e até da alimentação do indivíduo, levando em conta até a utilização de outros

medicamentos para demais tratamentos, observando a predição do status metabólico

para o fármaco em questão (ANDRADE e SILVA, 2008).

Nota se que a resposta ao tratamento de fármacos, principalmente os inibidores

de serotonina vai depender especificamente de genes codificantes de determinadas

proteínas envolvidas com o papel da serotonina no cérebro. Verifica se a necessidade de

mais pesquisas e estudos para real utilização dentro da prática clínica, determinando

quantidade adequada e específica do fármaco de forma individualizada a cada paciente,

ou seja, da individualização da terapêutica (GOLDSTEIN, 2001; ANDRADE e SILVA,

2008).

Nota se que começa a existir avanço sim nos estudos relacionados a genética,

pois permitem assim definirem e conhecerem diversas variantes genéticas, podendo

assim facilitar a replicação de dados, gerando como consequência aumento da

associação, mostrando que a evolução dos estudos da farmacogenética depende também

do crescimento , do conhecimento da fisiopatologia dos próprios transtornos

psiquiátricos. Destaca se que países em desenvolvimento, inclusive no Brasil, são quase

inexistentes, onde verifica se que há oportunidades importantes para esse estudo com

34

variedades de grupos étnicos humanos, verificando a variação na apresentação dos

próprios transtornos psiquiátricos e a partir daí especificar sim melhor tratamento

(COFRE et. al., 2006; KURTZ et. al., 2010).

De Acordo com os fatos mencionados acima nota se a carência de estudos

prospectivos que chegam a confirmar a influência de genes que já são relacionados à

resposta terapêutica a determinadas medicações, e ainda é visível a carência de estudos

de farmacogenética em variados grupos populacionais, como brasileiros (ANDRADE e

SILVA, 2008).

35

REFERÊNCIAS

AGMONT, G. Depressão herebitario. Disponivel em:

<www.vittamia.com.br/2011/06/depressão-hereditaria>. Jun/2011, Acesso em: 28 de

outubro de 2012.

ANDRADE, F. M.; SILVA, D.K. Farmacogenética de inibidores seletivos de

recaptação de serotonina: uma revisão. 2008, Disponível em: <http//www.

scielo.br/scielo.php?pid=S0101-81082008000200004&script=sci_arttext>. Acesso em:

05 de abril de 2012.

AUDI, E. A. ; PUSSI, F. D. Farmacogenética dos antidepressivos. 2000, Disponível

em <http//revistas.unipar.br/saude/article/viewFile/1006/869>. Acesso em:

06 de maio de 2012.

BALLONE, G.J. Fisiopatologia da depressão, 2007, Disponível em:

<http.www.psiqweb.med.br/ > Acesso em: 24 de outubro de 2012.

COFRE, J.; FALKENBERG; FONTANA,V.; PEDRINI, F.; PUHL. A. C.; O conceito

de gene está em crise. A farmacogenética e farmacodinâmica também? Biotemas,

v.19, n.3, p. 87-96, set. 2006.

CORREA, H.; MARCO, L.; MIRANDA, D. M.; SILVA, M. A. R.

Psicofarmacogenética. Medicina (Ribeirão Preto) v.39, n.4, p. 570 – 76, 2006.

COSTA, D. C. S.; METZGER, I. F.; SANTOS, J.E.T. Farmacogenética: princípios,

aplicações e perspectivas. 2006. Disponível em: <http// WWW.

.fmrp.usp.br/revista/2006/vol39n4/1_farmacogenetica_principios_aplicacoes_perspec.p

df> . Acesso em: 06 de maio de 2012.

GOLDSTEIN; J.A.; Clinical relevance of genetic polymorphisms in the human

CYP2C subfamily. 2001, pg. 249 – 255. Disponível em:

<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2014584/pdf/bcp0052-0349.pdf>

acessado em: 20 de novembro de 2012.

GOMES; G.G.; PONTES; L.F.S.; Genética medica. 3. ed. Rio de Janeiro – RJ, pg. 1 –

415.

Elsevier, 2004.

GONÇALVES; MACHADO. Depressão, o mal do século, de que século? 2007

Disponível em:< www.facenf.uerj.br/v. 15 n2 a 22.pdf>. Acesso em 05/abr./2012

HELSBY; N.A.; BURNS; K.E.; Molecular mechanisms of genetic variation and

transcriptional regulation of CYP2C19. 2012, vol. 03, ar. 206, Disponível em:

<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3467616/pdf/> acessado em: 20 de

novembro de 2012.

36

HIRATA; M.H; TAVARES; V.; HIRATA; R.D.C.; Da biologia molecular à

medicina: métodos comumente utilizados em farmacogenética. 2006, Ribeirão

Preto – SP pg. 522 – 534.

KUMAR; V.; BRUNDAGE; R.; OETTING; W.S.; LEPPIK; L.E.; TRACY;

T.S.;Differential Genotype Dependent Inhibition of CYP2C9 in Humans. 2008, pg.

1242–1248. Disponivel em:

<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2435413/pdf/nihms-45017>.pdf


LEMOS; A. J. G.; TRINDADE; E.J. Interferências no efeito farmacológico mediada

pelas biotransformações dos citocromos P450. 2009, Disponível em

<http://www.ebah.com.br/content/ABAAAAQHIAD/citocromo-p450>. Acesso em:

10/jun./2012.

MOURA, M.R.L.; REYES, F.G.R.; Interação fármaco nutriente: uma revisão. Rev.

Nutri. V. 15 n. 2, Campinas, maio/agost. 2002.

MOREIRA; J.M.S.; Farmacologia. 5 ed., Rio de Janeiro – RJ, Elsevier, 2004.

MORENO, R.A.; MORENO, D.H.; SOARES, M.B.M. Farmacologia de

antidepressivos Rev. Bras. psiqui., v. 21 p. 23 – 40, São Paulo – SP, 1999.

OSORIO; M.R.B; ROBINSON; W.M.; Genética humana. 2 ed., São Paulo – SP,

Artmed, p: 15 – 456, 2001.

SAUDE; M. Uso racional de medicamentos: temos relacionados, Brasília – DF p. 5 –

154, 2012.

SILVA; P, Farmacologia. 7 ed., Rio de Janeiro – RJ, Guanabara Koogan, 2006.

SUAREZ-KURTZ, G.; Pharmacogenetics in the Brazilian population. 2010, vol. 01,

ar. 118. Disponível em:

<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3153000/pdf/fphar-01-00118.pdf>

Acessado em: 20 de novembro de 2012.

PARANHOS; M. E.; WERLANG; B. G.; Diagnóstico e intensidade da depressão.

2009, Santa Cruz do Sul – RS, pg. 111 – 125. Disponível em

<http://online.unisc.br/seer/index.php/barbaroi/article/viewFile/1089/907> Acessado

em: 11/11/2012 as 22:12hs

PRADA; C.M.; Desenvolvimento do metabolito para a determinação dos genótipos

principais dos genes CYP2D6, CYP2C19 e CYPC9: aplicação na farmecogenêtica.

2009, São Paulo – SP, pg. 19 – 141.

37

PORTO, J. A. D. Conceito e diagnóstico. Rev. Bras. Psiquiatr. V.21, p 6-11, maio de

1999.

THOMPSOM, NUSSBAUM, R.L.; MCLNNES, R.R.; Genética médica. 6 ed. Rio de

Janeiro – RJ , Guanabara Koogan S.A., 2002.

VALLADA, H. P. V. Psicofarmacogenética: uma nova abordagem terapêutica. Rev.

Bras. Psiquiatr. USP – Genética – v.21- out. 1999.

VALLADA, H.P.V.; LAFER, B. Genetica e fisiopatologia dos transtornos

depressivos. Rev. Bras. Psiquiatr. V.121 n.1 São Paulo, p. 15 – 415 , 1999.

VALLADA, H. P. V.; LIMA, I. V. M.; SOUGEY, E. B. Farmacogenética do

tratamento da depressão: busca de marcadores moleculares de boa resposta aos

antidepressivos. 2004, Disponível em: <http//www.

scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0101-60832004000100007>. Acesso em:

22 de junho de 2012.

VILLAGRA; D.; GOETHE; J.; SCHWARTZ; H.; SZARE; B.; KOCHERLA; M.;

GOROWSKI; K.; WINDEMUTH; A.; RUAÑO; G.; Novel drug metabolism indices

for pharmacogenetic functional status based on combinatory genotyping of

CYP2C9, CYP2C19 and CYP2D6 genes. 2011, pg. 427–438. Disponível em:

<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3225004/pdf/nihms327201.pdf>


aspectos farmacogeneticos relacionados a depressao

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