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Aspectos clínicos destacados sobre el abordaje de EA inmunomediados gastrointestinaleswww.medscape.org/commentary/gi-adverse-events

Aspectos clínicos destacados sobre el abordaje de EA inmunomediados gastrointestinales

Dr. Neil Segal, PhD: Hola. Soy el Dr. Neil Segal, director clínico del grupo de Inmunoterapia y médico de planta en el Servicio de Oncología Digestiva del Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York.

Bienvenidos a este programa, titulado “Aspectos clínicos destacados sobre el abordaje de EA inmunomediados gastrointestinales”.

Hoy me acompaña la Dra. Robin Mendelsohn, gastroenteróloga del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, de la ciudad de Nueva York. Bienvenida.

Dra. Robin B. Mendelsohn: Gracias.

El microentorno tumoral[1]

Dr. Segal: Hoy hablaremos sobre los eventos adversos inmunomediados (EAim). En primer lugar, debemos recordar los notables avances que se han producido durante los últimos años en el uso del sistema inmunitario como parte del tratamiento oncológico. Básicamente, usamos el sistema inmunitario del paciente para atacar al tumor. Durante los últimos años, hemos sido testigos de numerosas estrategias diseñadas para alcanzar este objetivo, que puede implicar una reducción drástica del tamaño del tumor en algunos pacientes.

La inhibición del punto de control inmunológico es una de esas estrategias. Hablemos un poco sobre ello. El antígeno 4 asociado al linfocito T citotóxico (CTLA-4), el receptor de apoptosis 1 (PD-1) y el ligando del receptor de apoptosis 1 (PD-L1) son los anticuerpos que actúan frente a los inhibidores del punto de control inmunológico y pueden aumentar la actividad frente al cáncer al mejorar la respuesta inmunitaria en general y al conseguir que el sistema inmunitario sea más fuerte y dirija su actividad hacia lo que considere extraño. Se espera que responda primeramente contra el tumor. Sin embargo, sabemos que pueden presentarse eventos adversos (EA). A estos se les denomina acontecimientos

AspectosclínicosdestacadossobreelabordajedeEAinmunomediados

gastrointestinalesModeradorDr.NeilH.Segal,PhDDirectorclínicoGrupodeInmunoterapiaMédicodeplantaOncologíaDigestivaMemorialSloanKetteringCancerCenterNuevaYork(NuevaYork)

ParticipanteDra.RobinMendelsohnProfesora adjunta deMedicinaClínicaFacultaddeMedicinaWeillCornellDirectora clínicaServiciodeGastroenterología,HepatologíayNutriciónDirectora deFormaciónenSubespecialidadesSubespecialidadenNutriciónClínicaMemorialSloanKetteringCancerCenterNuevaYork(NuevaYork)

Elmicroentornotumoral

Sznol,M.etal.:ClinCancerRes.2013;19:1021-1034.

TH2

InhibicióndeloslinfocitosTH2mediada

porPD-L2

ModulacióndeloslinfocitosT

mediantePD-L1decélulasestromales

Sensibilizaciónyactivaciónde

loslinfocitosT

ModulacióndeloslinfocitosT

mediantecélulasinmunitarias

PolarizacióndeloslinfocitosT

FTC-β

AumentodePD-L1tumoralmediado

porelIFN-γ

Inhibicióndelalisisdelascélulastumoralesmediada

porPD-L1/PD-1

LinfocitoTCD8+

citotóxico

Célulatumoral

IFN-γR

PD-1

PD-L1CPH-I

RLTIFN-γ

Céluladendrítica

Treg

PD-L1

PD-1

PD-L1

MacrófagoM2

PD-L2PD-1

Fibroblastoasociadoaltumor

IL-4/13

Shp-2

Shp-2

Shp-2

OtroNFκB PI3K

PD-L1

PD-L1

PD-1

PD-1

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eventos inmunomediados y se producen cuando la respuesta inmunitaria no ataca al tumor, sino a los tejidos normales (esta está aumentada para fomentar la actividad de los linfocitos T).

Hay otros mecanismos que podrían estar implicados en el desarrollo de los EAim. Puede producirse, por ejemplo, una respuesta inmunitaria contra un antígeno relacionado en un tejido normal, una diana del sistema inmunitario que se encuentre en el tumor, pero también en los tejidos normales. Las citocinas inflamatorias (p. ej., un aumento de la IL-17) también podrían estar implicadas en algunos de los EAim observados.

Cabe mencionar también la función de la secuencia en cadena del complemento. Después de la unión directa de CTLA-4 con su diana, puede haber, por ejemplo, un complemento mediado frente a la respuesta inmunitaria. En algunos casos, se cree que los anticuerpos existentes pueden verse reforzados y aumentados tras la inmunoterapia y generar un EAim.

Descripción general de los EAim[2,3]

Por lo general, los inhibidores del punto de control inmunológico se controlan correctamente. Aun así, pueden presentarse ciertos EAim a los que debemos estar atentos. Debemos saber cuáles son. Debemos saber qué buscar y esto es lo que impulsa el análisis de los EA digestivos que vamos a llevar a cabo hoy.

Por lo general, la incidencia de los EA más graves, denominados EAim de grado 3 o 4 en el sistema de clasificación, es inferior al 20 % para todos los tipos de tumores y pacientes tratados con inhibidores de PD-1. Los EA aún más graves son incluso menos frecuentes. Cuando no usamos los inhibidores de PD-1 en monoterapia (p. ej., cuando los usamos en combinación con un inhibidor de CTLA-4), la incidencia de EA de grado 3 o 4 es mayor; a veces de hasta el 55 %.

Este aumento de la respuesta inmunitaria da lugar a los EA y puede atacar a muchos órganos y tejidos sanos. Más adelante, analizaremos todos estos. Son cuestiones que es importante analizar.

a.Haanen,J.B.etal.:AnnOncol.2017;28(suppl4):iv119-iv141.

DescripcióngeneraldelosEAim

• IncidenciadelosEAimdegrado3/4conlosinhibidoresdePD-1/PD-L1:< 20 %[a]

• IncidenciadelosEAimdegrado3/4conlosinhibidoresdeCTLA-4:del10 %al27 %[a]

• IncidenciadelosEAimdegrado3/4conlapoliterapia(inhibidoresdePD-1+CTLA-4):~55 %[a]

DePostow,M.A.etal.:Immune-relatedadverseeventsassociatedwithimmunecheckpointblockade. NEnglJMed.2018;378:158-168.Copyright©(2018)MassachusettsMedicalSociety.ReproducidoconelpermisodelaMassachusettsMedicalSociety.

EAim en el tubo digestivo[4]

De cualquier modo, hoy hablaremos principalmente de los EAim del tubo digestivo. En dicho contexto, la diarrea es uno de los EA más frecuentes. Por lo general, se produce después de 3 infusiones, pero puede aparecer mucho antes y mucho después. No se ha definido cuándo aparecen estos EA, pero suelen producirse después de unas 3 infusiones.

Los EAim digestivos son frecuentes entre los pacientes tratados con anticuerpos anti-CTLA-4. Tras la inhibición de CTLA-4, observamos una incidencia de reacciones adversas de cualquier grado, a partir del grado 1, de entre un 23 % y un 33 %. Es decir, son bastante frecuentes. Esto también sucede con los fármacos que inhiben el PD-1 o el PD-L1, si bien la incidencia es menor: producen reacciones adversas de todos los grados en menos del 20 % de los casos. Una vez más, como dije antes, las tasas más elevadas se producen en los pacientes tratados con una politerapia. Cuando se usa una politerapia, que implica la combinación de un inhibidor de PD-1 o de PD-L1 y de un inhibidor de CTLA-4, la tasa de EAim es de hasta el 44 %.

En el tubo digestivo, pueden producirse otros EAim tóxicos. Puede producirse inflamación hepática y hepatitis autoinmunitaria, que aparecen con menor frecuencia, por lo que no las trataremos hoy. También puede haber casos de pancreatitis, que quizá veamos más adelante. Sin lugar a dudas, los AAim pueden afectar a cualquier parte del tubo digestivo. Hoy vamos a centrarnos en ello.

Existen diferentes formas de clasificar los EA. Las formas de clasificarlos se fundamentan en ciertos estudios especiales. En primer lugar, preguntamos al paciente cuáles son los síntomas. Conversamos con el paciente durante la exploración física y escuchamos qué síntomas tiene. Luego, si corresponde, contemplamos la posibilidad de realizar estudios radiográficos, endoscópicos y anatomopatológicos. Abordaremos estos temas en los casos clínicos.

a.Puzanov,I.etal.:JImmunotherCanc.2017;5:95.

EAimeneltubodigestivo

• Ladiarreaesunodelossíntomasdigestivosquemássenotifican[a].

– Porlogeneral,seproducetrasunas3infusiones,pero puede presentarseencualquiermomento.

– LaincidenciaesmayorconlosinhibidoresdePD-1ylosinhibidoresdeCTLA-4enpoliterapia(44 %,todoslosgrados)

– InhibicióndeCTLA-4:del23 %al33 %(todoslosgrados)

– InhibicióndePD-1/PD-L1:≤ 19 %(todoslosgrados)

• Puedenafectaraotraspartesdeltubodigestivo

Colitis

Gastritis

Enteritis

Pancreatitis

Evaluación y detección previas al tratamiento[4]

Dra. Mendelsohn, antes de pasar a analizar los casos clínicos, quizá podamos hablar sobre algunos de los estudios que realizamos y cuál es el razonamiento general con respecto a la evaluación y los análisis de diagnóstico previos al tratamiento de estos pacientes.

Dra. Mendelsohn: Como ya se ha dicho, el EA más frecuente es la diarrea. La diarrea se define como un aumento de la frecuencia de defecación de heces líquidas. Debemos hablar con el paciente y analizar los síntomas. Debemos evaluar si existe sospecha de infección y descartarla, si es necesario. Debemos asegurarnos de que no suceda nada más grave. Lo peor es que se produzcan perforaciones, en cuyo caso deberíamos contemplar la posibilidad de realizar estudios por la imagen.

Es importante hablar con el personal de enfermería sobre los EA y los factores que debe tener en cuenta. También es importante hablar con los pacientes para que sepan qué preguntar y a qué estar atentos, de forma tal que podamos orientar correctamente la evaluación previa al tratamiento. Además, debemos trabajar con el radiólogo y el anatomopatólogo para elaborar un diagnóstico conjunto.

Dr. Segal: Ha mencionado una cuestión de gran importancia, que es la necesidad de contar con un equipo multidisciplinario.

Dra. Mendelsohn: Sí. Es fundamental que participen todas las especialidades porque, como ya se ha dicho, podrían estar afectados diversos órganos y debemos conocer la causa.

Dr. Segal: Bien. Habida cuenta de lo que necesitamos para elaborar el diagnóstico y abordar los posibles problemas, analicemos dos casos clínicos y destaquemos ciertas cuestiones.

Caso 1

Para empezar, hablaremos sobre Henry. Henry es un hombre de 62 años con diagnóstico de melanoma y metástasis en los pulmones y en el hígado. Tiene antecedentes de hipertensión, que está controlada, y de diverticulosis. Solía fumar, aunque lo dejó hace 20 años. Actualmente, trabaja en el sector de la construcción, en Nueva York.

Comenzó a tratarse con inhibidores de CTLA-4 y de PD-1 en politerapia hace aproximadamente 2 meses. El paciente presenta ciertos síntomas desde hace varios días. Hace aproximadamente 3 días, comenzó a tener calambres abdominales leves. También refirió heces líquidas, que fueron aumentando hasta alcanzar las 5 defecaciones. Asimismo, observó sangre de color

Puzanov,I.etal.:JImmunotherCanc.2017;5:95.

Evaluaciónydetecciónpreviasaltratamiento

• Esimportantedeterminarquéeslonormalparalospacientesantesdeltratamiento.• Laparticipacióndeunequipomultidisciplinarioesclave.

Evaluaciónyanálisisdiagnóstico previosaltratamientoquesedebentenerencuenta

Antecedentes Determinacióndeantecedentesdeenfermedadesautoinmunitarias,infecciosas,endocrinasydeórganosespecíficos

Análisisdesangre HC;PMC;TSH;HbA1c;T4libre;CKtotal;deteccióndeenfermedadesinfecciosas;perfillipídicoenayunas

Evaluacióndermatológica Examencompletode lapielylasmucosas

Pruebasfuncionalesrespiratorias

Saturacióndeoxígenoinicialenaireambienteydurantelasdeambulaciones

Pruebasfuncionalescardíacas ECG; troponinaIoT

Caso1

• Henryesunhombrede62añosconmelanomaymetástasisenlospulmonesyenelhígado.

• AM:HTNydiverticulosis.• Antecedentessociales:exfumador(dejódefumarhace

10años)ytrabajaenlaconstrucción.• ComenzóausarinhibidoresdeCTLA-4yPD-1enpoliterapia

hacedosmeses.• Tresdíasantes,comenzóapresentarcalambresabdominales,

deposicioneslíquidas(5/día)yhemorragiasrectales.• Talycomoselehabíaindicado,llamóaloncólogocuando

empeoróeldolor.

rojo brillante: hemorragia rectal. Decidió hablar con el oncólogo en cuanto el dolor empeoró.

Dra. Mendelsohn, vista la cuestión que estamos tratando, ¿cree que alguno de los síntomas que ha referido deben activar alertas o inquietudes?

Colitis[2,4,5]

Dra. Mendelsohn: Sí. La diferencia existente entre la diarrea y la colitis a veces puede no estar del todo clara. La colitis es la inflamación de la mucosa intestinal, mientras que la diarrea puede ser un síntoma de la colitis. Cuando se inflama la mucosa intestinal, pueden producirse calambres abdominales y hemorragias rectales.

Una de las cuestiones más reseñables de este caso es que el personal de enfermería y el médico repasaron con Henry los signos y los síntomas a los que debía estar atento, por lo que este supo cuándo pedir ayuda. Tuvo cierta diarrea y algunos calambres. No obstante, en cuanto empeoraron y observó hemorragia rectal, supo que debía pedir ayuda. La hemorragia rectal y los calambres abdominales pueden ser signos de afecciones más graves que la diarrea, que es bastante frecuente.

Estudios[2,4,5]

Dra. Mendelsohn: Es importante formular preguntas, como dijimos, para descartar infecciones. Debemos preguntarle si ha tenido fiebre o escalofríos. Debemos preguntarle si ha viajado recientemente. Debemos preguntarle si ha tomado antibióticos recientemente. Debemos asegurarnos de que no haya signos de perforación, como distensión abdominal, náuseas o vómitos.

Dr. Segal: El paciente acude al consultorio. Realizamos los estudios indicados. En consecuencia, surgen las siguientes preguntas: ¿debemos realizar estudios por la imagen? ¿Debemos contemplar la posibilidad de realizar una endoscopia? ¿Qué debemos buscar? ¿Cómo sabemos cuándo realizar estos estudios particulares en este paciente?

Dra. Mendelsohn: ¡Qué importantes estas preguntas! Creo que no existe una respuesta única. Realizamos tomografías computarizadas (TC) cuando nos preocupa que esté sucediendo algo más. Las TC no suelen ser útiles a la hora de diagnosticar la colitis: son muy inespecíficas, pero, si nos preocupa que haya perforación u otras causas para el dolor abdominal, entonces recomendaría una TC.

Por lo que respecta a la endoscopia, cuando comenzamos a administrar la inmunoterapia, realizábamos endoscopias a todos los pacientes. No

Puzanov,I.etal.:JImmunotherCanc.2017;5:95.Haanen,J.B.etal.:AnnOncol.2017;28(suppl4):iv119-iv142.Brahmer,J.etal.:JClinOncol.2018.[Pub.electrónicapreviaalaimpresa]

Colitis

• Lacolitiseslainflamacióndelamucosaintestinal.• Ladiarreaesunsíntomadelacolitis;

aveces,esposibleconfundirladiarreaconlacolitis.• Lainflamación,presenteenlacolitis,

sueleprovocarsíntomascomodolorabdominalyhemorragiarectal,ademásdediarrea.• Sedebeinformarclaramenteal

pacientedelriesgodedesarrollodecolitiseindicarlequellameantelaaparicióndealgúnsíntoma.

Colitis


Estudios

• Descartarinfecciones:– Preguntaralpacienteporantecedentesdefiebre,escalofríos,viajes

recientesytomadeantibióticosreciente.– Realizarunanálisisdesangreyuncultivodemateriafecal.

• Buscarsignosdeperforación:– Distensiónabdominal,náuseasyvómitos.

• Losmarcadoresinflamatoriosylasangreocultaenlashecespuedenayudaraindicarunprocesoinflamatorio.• Estudiosporlaimagen:

– LaTCsuelereservarseparacuandoexistesospechadeperforaciónuotrascausasdedolorabdominal.

– LaendoscopiasuelerealizarseparaEAdegrado2osuperiores;puedereservarseparapacientesquenorespondanoparacuandohaysospechadeotrascausasparaladiarrea.

sabíamos qué sucedía. Ahora que los anticuerpos anti-CTLA-4 llevan varios años usándose, hemos alcanzado un nivel de confianza por el que primero descartamos la infección. Una vez descartada la infección, tratamos empíricamente la colitis con esteroides. Solemos reservar la endoscopia para los pacientes que no responden al tratamiento o para cuando hay sospecha de otras causas, como infecciones no detectadas previamente, que pueden diagnosticarse mediante endoscopia.

Dr. Segal: Todos hemos estado en una situación en la que hemos atendido a pacientes con un amplio abanico de síntomas, incluso con los tipos de síntomas que presenta Henry, por lo que hemos contemplado la posibilidad de realizar estudios especiales. Hay casos en los que estamos totalmente seguros del diagnóstico. Hemos atendido a pacientes como este y hemos empezado a tratarles. También hay veces en las que no lo hacemos. Vamos un paso más allá.

Clasificación de los síntomas[4]

Dr. Segal: Retomemos el caso: Henry acudió al consultorio y realizamos una TC. Ya hablaremos de lo que reveló dicha exploración, pero ahora debemos responder a otra pregunta: ¿cómo los definimos? Definir los síntomas ayuda en el protocolo asistencial. Clasificar factores ayuda en la toma de decisiones. ¿Puedes hablarnos sobre la clasificación de los grados de la colitis?

Dra. Mendelsohn: Clasificamos en grados tanto la diarrea como la colitis. La diarrea se clasifica en función de la frecuencia de las defecaciones. El grado 1 corresponde a menos de 4 defecaciones al día, siempre que sean más de las habituales. Es importante señalar este matiz, ya que algunas personas defecan de 4 a 5 veces al día y este es su patrón habitual. Sin embargo, cuando reciben la inmunoterapia, llaman para referir entre 4 y 5 defecaciones al día, que se clasifican como diarrea, cuando realmente defecan ese número de veces con normalidad. Es importante fijar el patrón habitual.

A partir de ahí, el grado aumenta. El grado 2 corresponde a 4-6 defecaciones al día y el grado 3, a más de 7.

La colitis, que se define por lo general mediante endoscopia o análisis anatomopatológico, genera síntomas como calambres abdominales o hemorragias rectales en grado 2. El grado 3 se caracteriza por un dolor abdominal intenso. En grado 4, se trata de una afección potencialmente mortal.


Clasificacióndelossíntomas

• Esimportantedeterminarelpatrónhabitualdedefecacióndelpacienteparapodercompararlossíntomas.Grado Colitis

1 Asintomática;diarreadegrado1(frecuencia ≤ 4/día,peromásdelonormal)

2 Dolorabdominal;mucosidad osangreenlasheces;diarreadegrado2(frecuencia4-6/día)

3 Dolorabdominalintenso;cambioenelpatróndedefecación;signosperitoneales;diarreadegrado3 (frecuencia≥ 7/día)

4 Grado3+consecuenciaspotencialmente mortales

Abordaje de la colitis[4]

Dr. Segal: Volvamos a nuestro paciente. Se ha sometido a exploraciones físicas, a una evaluación de los síntomas y a una TC, que reveló cierto engrosamiento.

Dra. Mendelsohn: Inespecífico.

Dr. Segal: Comenzamos un tratamiento con esteroides. Ya hablaremos sobre cómo administrar los esteroides y qué otros medicamentos contemplaríamos usar. Como tratamiento de primera línea, ¿qué método suele emplear a la hora de comenzar a usar esteroides en alguien que presenta colitis o diarrea intermedia?

Dra. Mendelsohn: Por lo general, comienzo con el equivalente a 1 mg/kg/día de prednisona, especialmente en los casos moderados. A veces, nos acercamos a los 2 mg si el caso es más grave. Normalmente, observamos cierta respuesta en menos de 48 horas y, si el paciente no responde, pasamos a otro tratamiento.

Respuesta a los esteroides[2,4,5]

Dr. Segal: Yo contemplaría la posibilidad de administrar el infliximab a este paciente. Henry no ha respondido a los esteroides transcurridas 48 horas y sigue teniendo diarrea. Sigue presentando calambres abdominales. No hay signos indicativos de que esté mejorando. Como su oncólogo, es eso lo que se me ocurrió. Le llamé a usted. Tenemos a muchos pacientes mutuos. Esa fue la base de la decisión. ¿Qué hacemos? ¿Comenzamos a administrarle el infliximab?

Dra. Mendelsohn: Sí. No existe una respuesta correcta a cuándo comenzar a usar el infliximab. Por lo general, se comienza a administrar si no se observa respuesta después de 5-7 días. Quienes llevamos tiempo tratando estos cuadros, sabemos que es muy poco frecuente observar una respuesta si no se produce ninguna después de las primeras 48 horas. Por lo tanto, muchos de nosotros comenzamos con el infliximab después de 48 horas si no se produce respuesta alguna. Algunos sí que esperan. Realmente no existe una respuesta correcta. La pauta posológica es de 5 mg/kg. Generalmente, solo la administramos una vez.

Dr. Segal: La administramos una vez y esperamos que el paciente responda a los pocos días.

Dra. Mendelsohn: Por lo general, observamos cierta respuesta transcurridas 48 horas y comenzamos a disminuir la dosis de los esteroides.


Abordajedelacolitis

• Henrypresentabacolitisdegrado2

Grado Abordaje

1Seguimientorigurosodurante24-48h;continuarconlosIPCI;silossíntomaspersisten,realizarunanálisisdesangreydemateriafecal;dietablanda;losantidiarreicossonopcionales,peronoserecomiendan.

2

ContinuarconlosIPCI;realizaranálisisambulatoriosdesangreymateriafecal;sihaysolodiarrea,observardurante2-3díasy,luego,comenzarcon1 mg/kg/díadeprednisona(ounapautaposológicaequivalentedemetilprednisolona); encasodediarrea+síntomasdecolitis,usar1 mg/kg/díadeprednisona(oequivalente)deinmediato.

3 InterrumpirelusodeIPCI;comenzarausarcorticoesteroidesdeinmediato;contemplarelingresohospitalario.

4

Suspenderpermanentemente elusodeIPCIeingresaralpaciente;realizaranálisisdesangreymateriafecal;consultarlosmarcadoresinflamatorios;realizarestudiosporlaimagen;consultarconungastroenterólogo;usar1-2 mg/kg/díadeprednisonaporvíai.v.(ounapautaposológicaequivalentedemetilprednisolona).


Respuestaalosesteroides

• Henrynorespondealosesteroidesdespuésde48h.• ¿Cómoprocedemos?

– Puedeconsultarseconelgastroenterólogoenestemomento,siesqueaúnnosehaconsultado.

– Puedecontemplarse laposibilidadderealizarunaendoscopia.

– 5 mg/kgdeinfliximab.– Lasguíasvaríanporloquerespectaacuántoesperarantes

decomenzarausarelinfliximabentrelos2ylos7díassinrespuesta

Disminución progresiva de esteroides[2,4,5]

Dr. Segal: Veamos otro supuesto. Henry viene al consultorio. Iniciamos el tratamiento con esteroides y, antes de que transcurran las primeras 48 horas, comienza a sentirse mejor. No es necesario comenzar a administrar el infliximab. En caso de que pudiéramos continuar usando los esteroides, ¿deberíamos continuar usándolos durante 1 o 2 semanas? ¿Cuál es el plazo general para disminuir progresivamente el uso de esteroides?

Dra. Mendelsohn: Es importante indicar que la mayoría de los pacientes responderá a los esteroides. Cuando acuden a vernos y los tratamos, la mayoría responde. Una vez que observamos la respuesta, comenzamos a disminuir progresivamente la dosis. Lo hacemos muy lentamente porque, de lo contrario, aumentará el riesgo de desarrollo de recidiva. Generalmente, disminuimos progresivamente la dosis durante al menos un mes.

Cada profesional tiene su propio método, por lo que es importante designar a un encargado de la disminución progresiva del uso del fármaco. Se disminuye la dosis de forma muy lenta durante un mes. En algunos casos, cuando hay úlceras graves, lo hacemos más lentamente, ya que sabemos que estos casos tardan más tiempo en recuperarse y que los síntomas pueden reaparecer. Algunos piensan que es necesario realizar una endoscopia a todos los pacientes antes de disminuir progresivamente la dosis para saber a qué se enfrentan. Para la mayor parte de los pacientes, disminuimos progresivamente la dosis durante un mes.

Reinicio del tratamiento[4,5]

Dr. Segal: ¿Y luego qué? Hemos disminuido progresivamente la dosis de los esteroides y el paciente ha mejorado. ¿Debemos reanudar la inmunoterapia? He estado en situaciones similares con algunos pacientes y la realidad es que no existe una respuesta única para todos los pacientes. Esto dependerá de la gravedad inicial del EAim, de cómo respondiera el paciente a los esteroides y del resultado previsto. Algunos de los pacientes que presentan EAim podrán continuar respondiendo sin que sea necesario reanudar el tratamiento. En este momento debemos realizar estudios por la imagen y saber qué indican estos estudios, cuál es el grado de la enfermedad y cómo respondieron los pacientes. Por último, debemos usar esa información para decidir si reanudaremos la inmunoterapia o no.

Hay pautas para reanudar el tratamiento de inhibición de PD-1 en pacientes que han tenido EA. Podría no haber recidiva del EA. De hecho, casi la mitad de los pacientes que reciben un tratamiento de inhibición de PD-1 en monoterapia no presentan recidiva del EA después de


Disminuciónprogresivadeesteroides

• Sorprendentemente,Henryrespondeymejoraenmenosde48 h.• ¿Cuántotiempodeberíadurareltratamientoconesteroides?

– Lamayorpartedelospacientesrespondealosesteroides.– Esimportantedisminuirprogresivaylentamenteladosisde

esteroides;cuandoladisminuciónprogresivaesrápida,elriesgoderecidivaaumenta.

– Ladisminuciónprogresivasueletenerlugardeformalenta,durante4-6semanas.

• Parareducirelriesgodeconfusión,esimportanteelegiraunmiembrodelequipomultidisciplinarioparaqueseencarguedeladisminuciónprogresiva.

Puzanov,I.etal.:JImmunotherCanc.2017;5:95.Brahmer,J.etal.:JClinOncol.2018.[Pub.electrónicapreviaalaimpresa]

Reiniciodeltratamiento

• Henryrespondealtratamientoypresentasíntomasdegradoinferiora1duranteladisminuciónprogresivadeladosisdeesteroides.

• ¿Puedereanudarseelusodelosinhibidoresdelpuntodecontrolinmunológico?

– Reanudareltratamientopodríaserunaopciónparalospacientescuyossíntomasseandegrado1oinferior.

– Deigualmodo,siguehabiendomuchosinterrogantesporabordaryladecisióndependerádelcasoenparticular.

– LagravedadinicialdelEAim,cómohayarespondidoelpacientealosesteroidesyelresultadoprevistosonfactoresqueinfluyenenladecisión.

– Losestudiosporlaimagenpuedenayudarenestemomentoadeterminarelgradodelaenfermedadylarespuesta.

• LaTCpuederevelarsieltumordeHenryestárespondiendo.Vistalarespuestaylagravedaddelossíntomas,sedecidenoreanudareltratamientoconinhibidoresdelpuntodecontrolinmunológico.

reanudarlo. En la otra mitad, volverá a aparecer el mismo EA u otro distinto. No hay una respuesta exacta para todos, sino que el abordaje debe ser individual.

Dra. Mendelsohn: ¿Reanudaría el tratamiento de Henry?

Dr. Segal: A Henry le realizaría una TC para saber si el tumor está respondiendo. En tal caso, no reanudaría el tratamiento en este momento. Continuaría con el seguimiento y, si hubiera datos positivos, entonces lo reanudaría.

Trabajo en conjunto del oncólogo y el gastroenterólogo

Hemos abordado este caso como oncólogos y como gastroenterólogos. ¿Cómo abordamos los casos de EAim en conjunto?

Dra. Mendelsohn: Es importante saber que los gastroenterólogos estamos ahí para apoyar a los oncólogos en cualquier momento durante el curso de la enfermedad. Creo que depende del nivel de confianza del oncólogo. Algunos oncólogos se sienten cómodos tratando a los pacientes con esteroides e infliximab sin consultarnos hasta que los pacientes dejan de responder, que es cuando nos piden recomendaciones.

Es importante que el gastroenterólogo participe si se desarrollan síntomas atípicos para casos de colitis, de forma tal que podamos ampliar el diagnóstico diferencial y asegurarnos de no pasar nada por alto. Es importante involucrarnos si los pacientes dejan de responder a los esteroides o al infliximab. En tales casos, solemos recomendar endoscopias para descartar causas infecciosas o de otra naturaleza.

Por lo general, todo depende del nivel de confianza del médico práctico. Podemos ayudar en todas las etapas del camino.

Dr. Segal: Hemos analizado el caso de Henry. Hemos analizado las reacciones adversas. Hemos analizado el abordaje. Sabemos que Henry finalmente respondió a los esteroides y que el EAim remitió. El resultado fue muy bueno, que es lo que cabe esperar de la mayoría de los casos.

Trabajoenconjuntodeloncólogoyelgastroenterólogo

Elgastroenterólogoestáadisposicióndurantetodoelproceso.

Elmomentoenelqueeloncólogoconsultaalgastroenterólogosueledependerdelniveldeconfianzadeloncólogo.• Algunosoncólogossolicitanasistenciaalgastroenterólogodeinmediato,mientrasque

otros,conmásexperiencia,puedentenermásconfianzayrealizareltratamientoellossolos.

Haymomentosenlosque,independientementedelaexperiencia,sedebeconsultaralgastroenterólogo:• Cuandolospacientesnorespondenalosesteroidesoalinfliximab.• Cuandosepresentansíntomasatípicos.

Caso 2

Todo esto nos lleva al segundo caso. Como parte de este segundo caso, hablaremos sobre Verónica. Verónica es una mujer de 62 años con carcinoma broncopulmonar no microcítico y metástasis en el hígado. No presenta antecedentes médicos significativos. Fumó durante 20 años y dejó de fumar hace 2 años. Actualmente, trabaja como bibliotecaria. Comenzó a tratarse con inhibidores de PD-1 en monoterapia hace aproximadamente 3 meses.

Durante los últimos días, ha referido molestias epigástricas. También ha tenido náuseas y vómitos. Llamó a su oncólogo para comunicarle estos síntomas. Algunos de los factores que definen este caso difieren de los del caso anterior. Dra. Mendelsohn, ¿hay algún síntoma específico reseñable por lo que respecta al caso de esta paciente?

Síntomas en la porción alta del tubo digestivo[6]

Dra. Mendelsohn: Sí. Como ya se ha dicho, no presentaba síntomas de diarrea. Para muchos de nosotros, es fácil abordar los síntomas de la diarrea porque tenemos mucha experiencia al respecto. No obstante, con los inhibidores de PD-1, observamos cada vez más síntomas en la porción alta del tubo digestivo. Se producen cambios inmunomediados en el estómago, en el duodeno y en el páncreas, que pueden provocar síntomas como dolor epigástrico, náuseas o vómitos. Algunos de los pacientes tratados con inhibidores de PD-1 también presentan celiaquía.

Tenemos mucha menos experiencia en el abordaje de estos síntomas que en el abordaje de la diarrea. Por lo general, recomendamos a los oncólogos que tengan pacientes con síntomas en la porción alta del tubo digestivo que involucren al gastroenterólogo de inmediato, a fin de elaborar un diagnóstico diferencial y avanzar desde ahí.

Dr. Segal: ¡Qué interesante! Estamos hablando de dos afecciones distintas del aparato digestivo: colitis y gastritis.

Caso2

• Verónicaesunamujerde62añosconCBPNMymetástasisenelhígado.• AM:ninguno.• Antecedentessociales:exfumadora(fumódurante

20añosydejódefumarhace2años),trabajacomobibliotecaria.• Lleva3mesestratándoseconinhibidoresdePD-1.• Presentamolestiasepigástricas,náuseas yvómitos.• Talycomoseleindicó,llamóasuoncólogopara

comunicarleestossíntomas.

a.Collins,M.etal.:AnnOncol.2017;28:2860-2865.

Síntomasenlaporciónaltadeltubodigestivo

• Seproducensíntomasenlaporciónaltadeltubodigestivo,sibiensonpocofrecuentes.

• Enunestudioretrospectivode20pacientesconEAimGI,4pacientespresentaroninflamacióndelaporciónaltadeltubodigestivo[a].

– Algunosdelossíntomasfueronnáuseasyanorexia(n=4),vómitos(n=3)ydisfagia(n=1).

• Losmédicosnosiempresesientencómodosaltratarlossíntomasmenosfrecuentes.

• Esimportanteconsultarconrapidezconelgastroenterólogo.

• Deberealizarseunaendoscopia.

Gastritis[5]

Hemos analizado los síntomas que presentó la paciente y que implicaron un diagnóstico de gastritis, ya que los EAim le afectaron al estómago, que no es lo más habitual. La colitis y la diarrea sí son habituales; no ocurre lo mismo con las afecciones del estómago. ¿Qué hemos aprendido de otros EAim que podamos aplicar a la gastritis? Antes de hablar sobre el tratamiento, hablemos sobre los estudios especiales. ¿Cuál es la función de la endoscopia de la porción alta del tubo digestivo? ¿Qué podríamos ver?

Dra. Mendelsohn: En este momento, no sabemos demasiado sobre los EAim de la porción alta del tubo digestivo. Por lo general, recomendamos realizar una endoscopia de la porción alta del tubo digestivo, además de una biopsia, para los pacientes que presentan síntomas graves en dicha región. Se realiza una endoscopia de la porción alta del tubo digestivo para observar el estómago y el duodeno. Además, se realizan biopsias al azar incluso cuando los resultados son normales.

Hemos observado casos de gastritis habitual por reflujo y de gastritis y duodenitis inmunomediadas, que solo el anatomopatólogo puede diferenciar. El anatomopatólogo desempeña una función muy importante en el diagnóstico.

En general, no iniciamos el tratamiento con esteroides antes de realizar la endoscopia, y es que aún no tenemos suficiente experiencia al respecto. Después de la endoscopia, si detectamos que el paciente tiene gastritis grave (generalmente gastritis difusa), comenzamos el tratamiento con esteroides, a veces incluso antes de tener los resultados del análisis anatomopatológico. Si podemos esperar, lo hacemos, pero, por lo general, comenzamos el tratamiento en función de los resultados de la endoscopia. La mayor parte de los pacientes responde al tratamiento con esteroides, cuya dosis puede disminuirse progresivamente de manera bastante rápida; también puede suspenderse el tratamiento sin que reaparezcan los síntomas.

Conclusión del caso 2

Dr. Segal: Pensemos un momento en el caso de Verónica. ¿Qué le sucedió? Presentó los síntomas descritos. Se le realizó una endoscopia, que reveló inflamación, por lo que el gastroenterólogo determinó que se trataba de gastritis inmunomediada. Se realizó una biopsia. Vista la opinión del gastroenterólogo, comenzó a usar esteroides en dosis altas. Un día después, los síntomas comenzaron a remitir. La paciente comenzó a sentirse mejor. Comenzamos a disminuir progresivamente la dosis de esteroides. A pesar de esta disminución progresiva, los síntomas siguieron mejorando. Después de suspender el tratamiento con

Brahmer,J.etal.:JClinOncol.2018.[Pub.electrónicapreviaalaimpresa]

Gastritis

• Serecomiendarealizarunaendoscopiadelaporciónaltadeltubodigestivoconbiopsia.

• Elanatomopatólogodesempeñaunafunciónmuyimportanteeneldiagnóstico.

– Lacausadelossíntomaspuedeirdesdeelreflujohastalagastritisyladuodenitisinmunomediadas.

• Nocomenzarconlosesteroidesantesderealizarlaendoscopia.

– Encasodegastritisdifusagrave,lospacientesdebenrecibirtratamientoconesteroides.

– Lamayorpartedelospacientesrespondenalosesteroides,cuyadosispuededisminuirseprogresivamentedemanerabastanterápida.

Gastritis

Conclusióndelcaso2

• AVerónicaselerealizóunaendoscopiadelaporciónaltadeltubodigestivoconbiopsia.• Laendoscopiarevelóinflamaciónyel

gastroenterólogodeterminóqueerainmunomediada.• Empezóausaresteroidesendosiselevadas,por

loquelossíntomascomenzaronaremitiraldíasiguiente.• Ladosisdeesteroidessedisminuyódeforma

progresivaylossíntomasnovolvieronaaparecer.

esteroides, los síntomas no volvieron a aparecer. La paciente tuvo una buena respuesta a los esteroides y la gastritis remitió correctamente.

Pancreatitis[5]

Dra. Mendelsohn: Como ya se ha dicho, otro diagnóstico que debemos tener en cuenta en casos de dolor, náuseas y vómitos es la pancreatitis. Muchos pacientes pueden presentar una actividad elevada de la amilasa y la lipasa, que no indica necesariamente que tengan pancreatitis. Los inhibidores de PD-1 pueden aumentar la actividad de estas enzimas. De cualquier forma, si no hay síntomas, no ofrecemos tratamiento. Sí que tratamos cuando los pacientes tienen elevada la actividad de la amilasa y la lipasa, además de síntomas que coinciden con los de la pancreatitis, que son dolor epigástrico, náuseas y vómitos. En este caso, analizamos la actividad de la amilasa y la lipasa de Verónica y los resultados fueron normales. Siempre hay algo que tener en cuenta en los pacientes que reciben la inmunoterapia.

Dr. Segal: He tenido casos en los que he solicitado análisis de la actividad de la amilasa y la lipasa para ciertos pacientes y he visto cómo, mientras que una semana antes los resultados eran normales, en ese momento estaban elevados y que los pacientes no presentaban síntomas. Se trata de una elevación reciente de la actividad de la amilasa y la lipasa. Me preocupé, así que realizamos una TC de este paciente en particular, que arrojó resultados normales. No había indicios de pancreatitis. Por ello, me pregunté si debía continuar tratándolo con el inhibidor de PD-1. Creo que sería pertinente hacerlo.

Dra. Mendelsohn: Sí. No recomendamos el tratamiento con esteroides a menos que el paciente presente síntomas. A veces, puede ser difícil diferenciar entre la pancreatitis y la gastritis. En tales casos, solemos realizar una endoscopia de la porción alta del tubo digestivo para asegurarnos de que se trate de una pancreatitis. La mayoría de los pacientes con actividad elevada de la amilasa y la lipasa no presentan síntomas de pancreatitis. Un porcentaje muy bajo desarrolla pancreatitis.

Dr. Segal: Parece ser que son dos categorías muy distintas de pacientes con actividad elevada de la amilasa y la lipasa los que no presentan síntomas ni signos radiográficos. Si bien es poco frecuente, puede pasar que los pacientes realmente tengan pancreatitis y necesiten tratarse, como ocurriría con cualquier otro EAim.

Dra. Mendelsohn: Administramos los esteroides del mismo modo.

Dr. Segal: En tales casos, la exploración física y la anamnesis son muy importantes. La TC también puede desempeñar una función importante en ese contexto.


Pancreatitis

• Puededesarrollarsepancreatitisaguda,peroespocofrecuente.

• Unaactividadelevadadelaamilasaylalipasanoindicanecesariamentequeelpacientetengapancreatitis.

– Lospacientesconactividadelevadadelaamilasaylalipasaysinsíntomasdepancreatitis deacuerdoconlaTCpuedencontinuarusandolosinhibidoresdelpuntodecontrolinmunológico ynodebenusaresteroides.

• Algunosdelossíntomassondolorepigástrico,náuseasyvómitos.

• Laendoscopiadelaporciónaltadeltubodigestivopuedeayudaradiferenciarlapancreatitisdelagastritis.

• Lospacientessintomáticosyconactividadelevadadelaamilasaylalipasadebenusaresteroides.

Pancreatitis

Enteritis (inflamación del intestino delgado)[5]

Dr. Segal: La enteritis o inflamación del intestino delgado puede observarse en aquellos pacientes con diarrea, a quienes no se puede diagnosticar una colitis a pesar de haber realizado numerosos estudios. Realizamos una TC. ¿Hasta qué punto es útil la TC en estos casos? Si observamos cierto engrosamiento del intestino delgado, podemos realizar el diagnóstico de enteritis como causa de la diarrea. La trataremos de forma similar a la colitis. La TC nos ayuda a elaborar el diagnóstico. ¿Modifica la TC el abordaje de los pacientes que ya han desarrollado diarrea? ¿Cuál es su opinión sobre la enteritis? ¿Qué papel desempeña?

Dra. Mendelsohn: Como ya se ha dicho, los EAim pueden afectar a cualquier parte del tubo digestivo; a veces, los estudios por la imagen detectan enteritis o inflamación del intestino delgado. A veces, no la detectan. A veces, la detecta la endoscopia. No sabemos tanto sobre esta afección. Realizamos TC y endoscopias cuando los pacientes presentan diarrea y se han expuesto a TC o colonoscopias y el colon parece estar normal, por lo que debemos buscar otras causas. En tal caso, aunque la TC es fundamental para detectar la enteritis, también cabe destacar que puede haber una enteritis infecciosa que no sea inmunomediada. Recomendamos realizar también análisis de detección de causas infecciosas. Los esteroides pueden empeorar la infección. Debemos asegurarnos de descartar la infección antes de comenzar un tratamiento con esteroides.

Comentarios finales[2,4,5]

Dr. Segal: Existen protocolos asistenciales y métodos de elaboración de diagnósticos, evaluación de la gravedad y determinación del tratamiento. Existen distintos protocolos asistenciales que indican el inicio del tratamiento con esteroides antes de la inmunosupresión, que se inicia cuando sea adecuado. Durante los últimos años, gracias al tratamiento de pacientes con estos síntomas, hemos aprendido cuál es la mejor forma de optimizar y administrar el tratamiento.

El abordaje de los EA es cada vez más importante, ya que la inmunoterapia tiene una función cada vez más prevalente e importante en el tratamiento de los pacientes con muchos, muchos tipos de cáncer. Hemos aprendido que, además de los tumores clásicos, hay otros tumores que también responden a la inmunoterapia. Esta se ha convertido en un tratamiento evidente. Tenemos mucho trabajo por delante si queremos identificar otras formas de usar la inmunoterapia para tratar a nuestros pacientes.

Mientras que desarrollamos y comprendemos dichos tratamientos, también nos damos cuenta de la importancia de reconocer y abordar los EAim. En


Enteritis(inflamacióndelintestinodelgado)

• Sedesarrollaenmuypocoscasos.• Lospacientessuelenpresentardiarrea.• Podríasernecesariorealizaruna

endoscopiaounaTCparaidentificarlaenteritis.• Serecomiendarealizaranálisispara

detectarenfermedadesinfecciosas,yaquelaenteritisinfecciosanoesinmunomediada.• Debedescartarseunainfecciónantes

decomenzareltratamientoconesteroides.

Enteritis

a.Brahmer,J.etal.:JClinOncol.2018.[Pub.electrónicapreviaalaimpresa]b.Puzanov,I.etal.:JImmunotherCanc.2017;5:95.c.Haanen,J.B.etal.:AnnOncol.2017;28(suppl4):iv119-iv141.

Comentariosfinales

• ExistenprotocolosasistencialesdeabordajedelosEAim,quecomienzanconlaelaboracióndeldiagnósticoparaevaluarlagravedadypasanporeltratamientoenfuncióndelagravedad.• Dadoquelainmunoterapiaoncológicaescadavezmás

prevalente,saberreconoceryabordarlosEAimescadavezmásimportante.• Elañopasado,sepublicaronvariasguías,comolasde

ASCO®,SITCyESMO,queayudanaorientarelabordaje[a-c].

este contexto, se han fijado distintos protocolos de tratamiento de los EAim, que tienen en cuenta las observaciones de numerosos equipos multidisciplinarios con experiencia en el abordaje de EA específicos. Así, contamos, por ejemplo, con la guía de la Sociedad de Inmunoterapia Oncológica o con la guía de la Sociedad Estadounidense de Oncólogos Clínicos. Estas guías ya están publicadas y constituyen un buen recurso. Los médicos prácticos deben usarlas para orientar el abordaje.

Dra. Mendelsohn, para mí, ha sido un análisis realmente interesante. Me gustaría darle las gracias por haberme acompañado.

Dra. Mendelsohn: Gracias.

Gracias

Dr. Segal: Gracias por participar en esta actividad.

Graciasporparticiparenestaactividad.

Bibliografía

1. Sznol M, Chen L. Antagonist antibodies to PD-1 and B7-H1 (PD-L1) in the treatment of advanced human cancer. Clin Cancer Res. 2013;19:1021-1034.

2. Haanen J, Carbonnel F, Robert C, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017;28(suppl 4):iv119-iv142.

3. Postow MA, Sidlow R, Hellmann MD. Immune-related adverse events associated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med. 2018;378:158-168.

4. Puzanov I, Diab A, Abdallah K, et al. Managing toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: Consensus recommendations from the Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Toxicity Management Working Group. J Immunother Cancer. 2017;5:95.

5. Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider B, et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2018. doi:10.1200/JCO.2017.77.6385. [Epub ahead of print].

6. Collins M, Michot JM, Danlos FX, et al. Inflammatory gastrointestinal diseases associated with PD-1 blockade antibodies. Ann Oncol. 2017;28:2860-2865.

Abreviaturas

AM: antecedentes médicos

ASCO®: Sociedad Estadounidense de Oncólogos Clínicos

CBPNM: carcinoma broncopulmonar no microcítico

CD: grupo de diferenciación

CK: creatinina-cinasa

CPH: complejo principal de histocompatibilidad

CTLA-4: antígeno 4 del linfocito T citotóxico

EA: evento adverso

EAim: evento adverso inmunomediado

ECG: electrocardiograma

ESMO: Sociedad Europea de Oncología Médica

FCT: factor de crecimiento transformante

GI: gastrointestinal

HbA1c: hemoglobina glucosilada

HC: hemograma completo

HTN: hipertensión

i.v.: intravenoso

IFN: interferón

IL: interleucina

IPCI: inhibidor del punto de control inmunológico

NFκB: factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de los linfocitos B activados

PD-1: receptor de la apoptosis 1

PD-L1: ligando de la apoptosis 1

PMC: perfil metabólico completo

RLT: receptor de linfocitos T

Shp-2: proteína transmembrana tirosina fosfatasa con un dominio Src de homología 2

SITC: Sociedad de Inmunoterapia Oncológica

TC: tomografía computarizada

TH2: linfocito T cooperador 2

Treg: linfocito T regulador

TSH: tirotropina

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