DOUGLAS DA CRUZ NASCIMENTOFRANCISCO LEANDRO FERREIRA VELOSOUNIVERSIDADE FEDERAL DO PIAU UFPICENTRO DE CINCIAS DA SADE CCSDEPARTAMENTO DE BIOQUMICA E FARMACOLOGIACURSO DE FARMCIADISCIPLINA DE INTRODUO FARMACIAPROFESSOR: JOS LAMARTINE SOARES SOBRINHO

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ORIGEM DOS FRMACOSPesquisa e Desenvolvimento de Medicamentos:1

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HISTRIAAntigamente o tratamento das doenas consistia em uso de drogas de origem animal e vegetal, mas ainda desconhecendo o modo de ao dessas substncias;Estudiosos como Paracelsus (1493-1541), pai da Farmacoqumica ou Iatroqumica, adotavam a Doutrina das Assinaturas;O aafro, por ter cor amarela, curaria a ictercia; a mucosa do estmago de carneiro eliminaria as pertubaes gstricas, e etc;1

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HISTRIAEssa doutrina no deixou de dar sua contribuio s cincias mdicas e farmacuticas;Partindo-se da, foram observados efeitos produzidos por elas, comprovando que produtos naturais tinham algum efeito curativo;Como visto no fgado de peixe que fazia desaparecer a cegueira noturna; que sementes de determinadas plantas (caf, ch-mate, noz, cola, guaran) tinham efeito estimulante do Sistema Nervoso Central (SNC);2

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HISTRIAEntre 1803 e 1920 ocorre a descoberta de alcalides, dando grandes impulsos aos estudos de frmacos; At 1930 as drogas mais usadas eram, em geral de origem natural: vegetal, animal e mineral;Em 1940 a descoberta de que fungos e outros microrganismos produziam substncias, que inibiam processos vitais de outros organismos, levam os pesquisadores, a uma busca por novos antibiticos, no s entre microrganismos, mas tambm entre vegetais e animais superiores;3

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HISTRIACom o progresso da Qumica Orgnica o arsenal teraputico atualmente formado mais por frmacos de origem sinttica;Ao lado dos produtos de origem microbiana, de novos alcalides e daqueles obtidos totalmente por sntese qumica, o arsenal teraputico foi tambm enriquecido por muitos frmacos semi-sintticos, introduzidos mediante modificao qumica de produtos vegetais, animais ou microbianos;Ainda tem-se grande contribuio do progresso da Microbiologia e da Imunologia permitindo a fabricao de soros e vacinas;4

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Processos de obtenco de frmacosOs frmacos so obtidos principalmente por um dos seguintes processos: Acaso;Triagem emprica;Extrao de princpios ativos de fontes naturais;Modificao molecular de frmacos conhecidos e;Planejamento racional;5

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Processos de obtenco de frmacos:ACASOO acaso pode interferir beneficamente no desenvolvimento dos novos frmacos, quando achamos que os resultados esto fora do planejamento inicial;Como na descoberta da penicilina, por Alexandre Fleming, 1930;6

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Processos de obtenco de frmacos:ACASO7

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Processos de obtenco de frmacos:ACASOOutro exemplo de um importante frmaco foi o descoberto por Leo H. Sternbach, do laboratrio Roche que testava uma droga pioneira: Clordiazepxido (Librium);J para o Citrato de Sildenafil, estudado por Pfizer em 1980, foi-lhe acrescentado uma nova indicao, mais eficiente aps relatos ps-comercializao, trazendo inovao em termos de tratamento oral para Disfuno Ertil;

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Processos de obtenco de frmacos:TRIAGEM EMPRICAAs substncias qumicas disponveis so submetidas a uma variedade de ensaios biolgicos na esperana de que algumas manifestem atividade til; Mtodo no muito recompensador, pois para um novo frmaco submete-se triagem cerca de 500.000 a 400.000.000 compostos qumicos;Uma varivel a triagem emprica racionalmente dirigida, usada durante a II Guerra Mundial para descobrir novos antimalricos;Outro o isolamento e identificao de produtos do metabolismo de medicamentos;

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Processos de obtenco de frmacos:TRIAGEM EMPRICA10

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Processos de obtenco de frmacos:EXTRAO DE P. A. DE FONTES NATURAISDurante sculos a humanidade usou extratos de parte vegetais ou rgos de animais para o tratamento de vrias doenas;

Devido aos bons efeitos produzidos por estes, a medicina popular em todo o mundo tem sido extensivamente explorada;

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Processos de obtenco de frmacos:EXTRAO DE P. A. DE FONTES NATURAISAlguns frmacos extrados de fontes naturaisTabela 1. Mostrando alguns frmacos extrados de fontes naturais, aqueles que os isolaram e o ano.121

FRMACOISOLADO PORANOMorfinaSerrner1805AtropinaMein1831CocanaWhler1859EscopolaminaLadenburg1881EfedrinaNagai1885EpinefrinaTakamine1901InsulinaAbel1926PenicilinaErnest e Howard1940DicumarolLink et al.1941CloranfenicolBurkhqlder1947

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Processos de obtenco de frmacos:MODIFICAO MOLECULAR DE FRMACOS CONHECIDOSModificao Molecular ou Manipulao Molecular, mais usado e, at agora, o mais recompensador;Constitui um desenvolvimento natural da qumica orgnica; Consiste em tomar uma substncia qumica bem determinada e de ao biolgica conhecida, como modelo ou prottipo e sintetizar e ensaiar novos compostos que sejam congneres, homlogos ou anlogos estruturais do frmaco matriz;13

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Processos de obtenco de frmacos:MODIFICAO MOLECULAR DE FRMACOS CONHECIDOSVantagens;Maior probabilidade dos congneres, homlogos e anlogos com propriedades farmacolgicas semelhantes s do prottipo do que os selecionados ou sintetizados ao acaso;Possibilidade de obter produtos farmacologicamente superiores;Sntese semelhante do prottipo, com economia de tempo e dinheiro;Os dados obtidos podero elucidar a relao entre estrutura e atividade;Emprego dos mesmos mtodos de ensaios biolgicos utilizados para o prottipo;14

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Processos de obtenco de frmacos:MODIFICAO MOLECULAR DE FRMACOS CONHECIDOSObjetivos deste mtodo:Descobrir o grupamento farmacofrico;Obter frmacos que apresentem propriedades mais desejveis que o prottipo em potncia, especificidade, durao de ao, facilidade de administrao, estabilidade e custo de produo;15

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Processos de obtenco de frmacos:MODIFICAO MOLECULAR DE FRMACOS CONHECIDOSExistem dois processos gerais que podem ser utilizados no mtodo da modificao:Simplificao molecular ou dissociao ou disjuno ou dissecao; Consiste na sntese e ensaio sistemtico de anlogos cada vez mais simples do composto matriz, tais anlogos so rplicas parciais ou do frmaco matriz ou prtotipo. O frmaco matriz geralmente um produto natural de estrutura qumica muito complexa;16

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Processos de obtenco de frmacos:MODIFICAO MOLECULAR DE FRMACOS CONHECIDOSAssociao molecular ou conjuno;Consiste na sntese e ensaio de anlogos cada vez mais complexos do compostos matriz, tais anlogos incorporam determinadas caractersticas do composto matriz ou todas elas;18

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Processos de obtenco de frmacos:MODIFICAO MOLECULAR DE FRMACOS CONHECIDOSDistinguem-se trs tipos principais de associao:Adio molecular; que associa grupos diferentes mediante foras fracas (atrao eletrosttica e ponte de hidrognio);Replicao molecular; que associa grupos idnticos atravs de ligao covalente. Se for de 02 grupos, teremos duplicao molecular e assim sucessivamente;Hibridao molecular, que consiste na associao de grupos diferentes ou mistos atravs de ligao covalente;19

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Processos de obtenco de frmacos:MODIFICAO MOLECULAR DE FRMACOS CONHECIDOSAlm destes, este mtodo utiliza diversos processos especiais, agrupados em duas classes:Alteraes que aumentam ou diminuem as dimenses e a flexibilidade de uma molcula, por processos como: Fechamento ou abertura de anel;Formao de homlogos mais baixos ou mais altos;Introduo de ligaes duplas;Introduo de centros opticamente ativos;Introduo, retirada ou substituio de grupos volumosos;211

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Abertura de Anel22

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Processos de obtenco de frmacos:MODIFICAO MOLECULAR DE FRMACOS CONHECIDOSAlteraes de propriedades fsicas e qumicas; Incluindo estado eletrnico, pela introduo, substituio ou modificao espacial de determinados grupos na molcula;Substituio isostrica (bioisosterismo);Mudana de posio ou orientao de certos grupos;Introduo de grupamentos alquilantes;Modificao para induzir ou promover estados eletrnicos diversos; efeitos indutivos (eletrostticos);

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Mudana de posio ou orientao de certos grupos24

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Processos de obtenco de frmacos:MODIFICAO MOLECULAR DE FRMACOS CONHECIDOSExplorao de Efeitos Colaterais, consiste em explorar os efeitos colaterais de frmacos conhecidos atrves de modificao molecular adequada;No ensaio de produtos intermedirios, devido a sua semelhana estrutural com os produtos finais de uma sntese planejada de novos frmacos potenciais, aconselhvel ensaiar os produtos intermedirios;25

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ENSAIO DE PRODUTOS INTERMEDIRIOS26

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Processos de obteno de frmacos:PLANEJAMENTO RACIONALConsiste em uma srie de programas postos em prtica com o intuito de descobrir novas substncias qumicas que possam ter uso; Os cientistas, devem ter grande capacidade imaginativa, objetiva e estatstica para ter xito;Necessitam de conhecimentos nas reas de: Qumica, Bioqumica, Biologia (Clssica e Molecular), Fisiologia, Microbiologia, Parasitologia, Imunologia e Farmacologia (Clssica, Molecular e Quntica);27

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Processos de obteno de frmacos:PLANEJAMENTO RACIONAL Devem utilizar os conhecimentos e relacion-los com:Local e mecanismo de ao dos frmacos ao nvel molecular;Receptores de frmacos e topografia de receptores;Modo de interao frmaco-receptor;Efeitos farmacolgicos de grupos especficos;Parmetros fsico-qumicos relacionados com a atividade dos frmacos: hidrofbicos, estricos e eletrnicos;Diferenas citolgicas, bioqumicas e outras, entre mamferos e parasitas, quando se desenvolve novos quimioterpicos;28

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Processos de obteno de frmacos:PLANEJAMENTO RACIONALInibidores de enzimas: so frmacos sintetizados pelo processo de planejamento com o objetivo de inibir enzimas com funes especficas no organismo humano e do parasita;Antimetablitos: so frmacos planejados que, em razo de sua semelhana estrutural com metablitos celulares normais, podem substitu-los nos processos biolgicos, mas no conseguem executar seu papel normal. A incorporao destes pode determinar a morte da clula;Antimetablitos clssicos, com alta semelhana ao metablito original, e; Antimetablitos no clssicos com remota semelhana aos metablitos originais;29

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Processos para comercializao de frmacosEm mdia, demora dez anos para um novo frmaco chegar s mos do consumidor;Isto devido uma srie de etapas no desenvolvimento para garantir a segurana e eficcia;Alm disso, a ANVISA (Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria), exige um estudo profundo das frmulas dos novos medicamentos para que haja um maior controle de suas reaes no organismo humano;30

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Processos para comercializao de frmacosO primeiro passo sintetizar uma nova molcula. Em geral as empresas j sabem quais so consideradas drogas-alvo;

Passada a etapa de "modelagem molecular", as drogas escolhidas passaro por testes pr-clnicos e clnicos;31

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Custos no Desenvolvimento de Novos FrmacosO arsenal teraputico foi muito enriquecido, de 1940 a 1975. No mercado norte-americano, foram introduzidos 971 frmacos novos, sendo estes os mais utilizados hoje em dia na teraputica. O Brasil no contribuiu com nenhum frmacos novo nesse perodo;32

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Custos no Desenvolvimento de Novos Frmacos33

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Custos no Desenvolvimento de Novos FrmacosA introduo de novos frmacos muito onerosa;Alguns motivos desse alto custo:Dispendiosas fases compreendidas na gnese de um medicamento, que leva em mdia 7 a 10 anos;Em 1958, das 14.600 substncias sintetizadas e ensaiadas como frmacos potenciais, 47 encontraram emprego clnico. Hoje necessrio sintetizar ou extrair de fontes naturais e ensaiar de 3.000 a 5.000 compostos qumicos para que talvez, resulte 01 frmaco de uso teraputico;34

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Custos no Desenvolvimento de Novos FrmacosNo Brasil, pouqussimas empresas investem na produo de um novo frmaco (composto qumico);Trs que merecem destaque EMS, Cristlia, e Medley de Campinas. A baixa adeso decorre dos altos custos com testes pr-clnicos e clnicos, fases que determinam a eficcia de um medicamento para uso humano e, em geral, muito mais onerosas do que a produo em larga escala;35

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Portanto, a obteno de princpios ativos dos frmacos, hoje comerciaizados, se deu seguindo um dos processos descritos, sendo de alto custo e de maneira lenta e muito bem estudada, para que se possa ter total certeza de seus efeitos no organismo humano;No Brasil, tem-se problemas relacionados legislao, falta de uma cadeia completa, falta de incentivos fiscais por parte do governo, falta de interesse das indstrias e etc, que impedem o desenvolvimento de um grande mercado de novos frmacos;36

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Obrigado!!!

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