Apresentação: Felipe Chagas, Patricia TeixeiraCoordenação: Paulo R. MargottoBrasília, 01 de julho de 2015www.paulomargotto.com.br

Micafungina em prematuros e em não – prematuros :Uma revisão sistemática de 9 ensaios clínicos

Pediatr Infec Dis J 2014;33:2291-2298

INTRODUÇÃO• A prevalência de infecções fúngicas invasivas (IFI) tem aumentado em

recém-nascidos de muito baixo peso (RNMBP) pré-termos (<1.500 g), à medida que mais recém-nascidos de idades gestacionais precoces tem sobrevivido após o período de pós-parto imediato. 1,2

• Esses recém-nascidos (RN) ainda não são totalmente imunocompetentes,

muitas vezes necessitando de procedimentos invasivos e exposição à antibióticos de amplo espectro, nutrição parenteral, anti-histamínicos e corticosteróides. Tais fatores colocam esses RN em alto risco para IFI, particularmente por espécies de Cândida.

• A infecção invasiva por cândida (ICI), representa causa grave de morbidade

e mortalidade em RNMBP em unidades de terapia neonatal intensiva. 3,5 Em estudos multicêntricos, a taxa de mortalidade chega a 21-32%, aumentando para 40-50% nos bebês mais imaturos. 6,9

• O comprometimento tardio do desenvolvimento neurológico é comum em recém-nascidos de extremo baixo peso que desenvolvem ICI4. O desafio está em estabelecer estratégias de prevenção e tratamento adequados em tais populações vulneráveis.

• Historicamente, as opções de primeira linha para o tratamento da IFI neonatal são: Anfotericina B desoxicolato (AMB-D) e Fluconazol. 10

Anfotericina B desoxicolato (AMB-D) - Nefrotoxicidade e incertezas sobre a dosagem e segurança em RN * Alternativa: Anfotericina B lipossomal (AMB -L) – Eficiente e com

menos nefrotoxicidade porém com sem estudos adequados. 11,13

Fluconazol - Ativo apenas contra leveduras. 14,16

- Candida glabrata e Candida krusei podem ser resistentes. 17,18

INTRODUÇÃO

INTRODUÇÃO• As equinocandinas (anidulafungina, caspofungina e micafungina) são a

classe de drogas antifúngicas mais recentemente desenvolvida, com eficácia de amplo espectro contra espécies de Candida. Entre as equinocandinas, a eficácia e segurança da micafungina vem sendo estudadas em ensaios clínicos em neonatos19 e em estudos farmacocinéticos.20,22

• A Agência Européia de Medicamentos licenciou a micafungina como a única equinocandina permitida para uso neonatal.

OBJETIVO• O objetivo deste estudo foi avaliar os dados relativos à segurança e

eficácia da micafungina em neonatos e lactentes <2 anos de idade. O estudo teve foco nos resultados dos prematuros em relação a lactentes não-prematuros, com estratificação dos prematuros baseada no grau de prematuridade.

MÉTODOSConcepção e fontes de dados:

• Este estudo retrospectivo foi realizado através da análise de banco de dados dos dados demográficos, de segurança e de eficácia obtidos durante todos os ensaios clínicos de Fase I-III concluídos no Astellas Clinical Study Database.

• Os ensaios foram conduzidos no período de 1999 a 2012.

Critérios de inclusão:

• Todos os bebês <2 anos de idade tratados com micafungina, profilaticamente ou para confirmar suspeita de IIC ou de outras IFI, independentemente de doses ou duração do tratamento .

MÉTODOSPopulação de pacientes:

• Todos os pacientes <2 anos de idade, independentemente da idade gestacional, peso ao nascer (PN) e indicação, que tenham recebido pelo menos uma dose de micafungina, foram incluídos na análise.

• Para efeitos de comparação, os pacientes foram classificados: - Não-prematuro nascido em ≥37 semanas - Prematuro se <37 semanas e /ou <2.500 g ao nascer

MÉTODOS• Os pacientes classificados como prematuros foram ainda

subcategorizados por grau de prematuridade em:

- RN de baixo peso ao nascer (RNBPN): 1500-2499 g ; - RN de muito baixo peso (RNMBP): 1000-1499 g - RN de extremo baixo peso(RNEBP): <1000 g.

* Sempre que o peso ao nascer não estava disponível, utilizou-se uma correlação aproximada de IG com peso ao nascer:

- RNBPN: 32 semanas + 0 dias a 36 semanas e 6 dias - RNMBP: 28 semanas + 0 dias a 31 semanas e 6 dias - RNEBP: ≤27 semanas e 6 dias.

MÉTODOS• Para os pacientes cujo idade gestacional (IG) e peso ao nascer não

estavam disponíveis, uma estimativa do estado prematuridade e classificação foi feita com base no peso e idade dos pacientes no início do estudo.

Resultados e Análise Estatística

• Dados demográficos do paciente, antecedentes médicos e disposição / exposição a micafungina foram resumidos para todos os pacientes, separadamente para pacientes não-prematuros e prematuros e para pacientes prematuros ainda nas categorias: baixo peso ao nascer, RNMBP ou recém-nascido de extremo baixo peso (RNEBP).

MÉTODOS• Os dados de segurança foram registrados para todos os pacientes,

separadamente para pacientes não-prematuros e prematuros e para pacientes prematuros ainda nas categorias: baixo peso ao nascer, RNMBP ou RNEBP.

• A segurança foi avaliada pela identificação de eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs):

- TEAEs severos - TEAEs graves - TEAEs relacionados com o tratamento (TR-TEAEs) - TEAEs que levaram à descontinuação do tratamento em estudo.

MÉTODOS• Os TEAEs ainda foram julgados e classificados como "possivelmente

relacionados" , "não avaliável" ou não relacionados com a medicação em estudo pelo investigador.

• Definições relevantes para TEAEs (Tabela 1)

Tabela 1 Definições de TEAE

MÉTODOS• A função hepática foi avaliada por testes laboratoriais de alanina

aminotransferase (ALT) , aspartato aminotransferase (AST), fosfatase alcalina (ALP) e a bilirrubina total. Creatinina sérica foi medida para avaliar a função renal.

• O número e porcentagem de pacientes que tiveram significativas de ALT ou AST e bilirrubina pelo menos uma vez durante o período de tratamento foram avaliados.

• Para pacientes da fase III de estudo controlado randomizado, as alterações no valor base (antes do tratamento) de ALT, AST, ALP , bilirrubina total e creatinina sérica durante ou após o tratamento também foram avaliadas.

MÉTODOS• Dos 9 ensaios analisados, 4 incoporaram medidas de eficácia nos resultados

(Tabela 2).

• Desses 4, dados de 2 estudos fase III estão disponibilzados aqui. Para o estudo profilático, a eficácia foi medida como sucesso do atamento definido como ausência de ICI provada ou provável após o tratamento mais 4 semanas.

• Para os estudos, resposta clínica foi definida como uma completa ou parcial resolução dos sinais e sintomas , e resposta micológica foi definida como erradicação (real ou presumida)da ICI.

• A taxa de sucesso do tratamento foi calculada como a relação do número total de tratamento bem sucedidos com o total de pacientes.

TABELA 2Ensaios clínicos

Incluídos na revisão

sistemática

MÉTODOS• Todos os dados elegíveis foram reunidas a nível de pacientes e analisadas.

• O teste de Fisher foi utilizado para comparar condições subjacentes, tratamentos descontinuados, TEAEs, enzimas hepáticas e bilirrubina entre não-prematuros e prematuros e também para avaliar a relação entre a ocorrência de TEAEs e a dose e duração do uso de micafungina.

• O teste de Wilcoxon pareado foi utilizado para comparar a dose média diária e a duração média do tratamento com micafungina. Diferenças foram consideradas significantes se P < 0.05.

RESULTADOSEstudos recuperados

• 9 ensaios clínicos foram identificados, incluindo 4 estudos de farmacocinética fase I, 2 estudos não-comparativos fase-II e 3 estudos fase III.

Dados demográficos do paciente, antecedentes médicos e Disposição

• A partir de 9 estudos elegíveis, 116 pacientes <2 anos de idade, foram identificados como tendo recebido pelo menos uma dose de micafungina e foram incluídos na análise combinada. Destes, 60 (52%) eram não-prematuros e 56 (48%) eram prematuros; a Tabela 3 mostra os dados demográficos e história médica do paciente. Para o grupo prematuro, onde a idade gestacional foi gravada (n = 25), a média de idade foi de 26,5 ± 2,7 semanas.

RESULTADOS• A partir de 9 estudos elegíveis, 116 pacientes <2 anos de idade, foram

identificados como tendo recebido pelo menos uma dose de micafungina e foram incluídos na análise combinada.

- 60 (52%) eram não-prematuros - 56 (48%) eram prematuros;

* A Tabela 3 mostra os dados demográficos e história médica do paciente.

• Para o grupo prematuro, onde a idade gestacional foi gravada (n = 25), a média de idade foi de 26,5 ± 2,7 semanas.

TABELA 3Dados Demográficos e Histórico Médico de

todos os pacientes e pelo status da prematuridade

RESULTADOS• Dos 56 pacientes prematuros, 55 foram ainda classificados por grau de

prematuridade quanto RNBPN (n = 8), RNMBP (n = 20) ou RNEBP (n = 27).

• O peso ao nascer foi registrado para 12 pacientes e estimado a partir da idade gestacional registrada para 13 pacientes.

• Uma estimativa do status de prematuridade e de classificação foi feita com base no peso e idade dos pacientes no início do estudo para 30 pacientes.

• Não foi possível subcategorizar um paciente a partir dos dados disponíveis.

* A Tabela 4 resume dados demográficos do paciente e histórico médico.

TABELA 4Dados Demográficos e Histórico Médico para os pacientes prematuros categorizados pelo

grau de prematuridade

RESULTADOS• 90 (78%) pacientes completaram os estudos,

• 13 (11%) faleceram

• 6 (5%) foram perdidos para seguimento

• 4 (3%) não completaram por razões não especificadas e faltavam dados para 3 pacientes.

• Vinte e quatro (21%) pacientes interromperam o tratamento, com significativamente mais RN não prematuros em comparação com RN pré - maturos (32% vs. 9%, respectivamente, p = 0,003).

RESULTADOS• Dos 13 pacientes que morreram, nove eram não prematuros.

• A morte foi considerada relacionada com a micafungina, na maioria dos casos.

• A morte de 2 pacientes não-prematuros foi considerada um resultado da falta de eficácia. O primeiro paciente sofria de endocardite por Aspergillus e recebeu a terapia de combinação com L-AMB, micafungina e flucitosina para 134 dias. O segundo paciente morreu após 8 dias de L-AMB e micafungina para peritonite por Candida e sepse por causa de Candida albicans.

RESULTADOS• Para os 55 pacientes categorizados por grau de prematuridade, 45 (82%)

completaram o estudo: - 5 (63%) RNBPN (recém-nascido de baixo peso) - 16 (80%) RNMBP (recém-nascido de muito baixo peso) - 24 (89%) RNEBP (recém-nascido de extremo baixo peso)• Dois pacientes, tanto no grupo de RNBPN , como no RNMBP foram

perdidos para seguimento e um foi perdido no grupo de RNEBP. • A mortalidade foi baixa, com quatro mortes: 1 RBPN, 2 RNMBP e 1 RNEBP.• Um paciente RNBPN (13%), 2 (10%) RNMBP e 2 (7%) RNEBP

interromperam o tratamento. *As Tabelas 3 e 4 mostram a dose média diária e da duração da micafungina

para crianças prematuras e não-prematuras.

RESULTADOSSegurança

• TEAEs ocorreram em 105 (91%) pacientes.

• Não houve diferença significativa na incidência de severo, grave ou TR-TEAEs entre lactentes não-prematuros e prematuros (Figura 1).

• A incidência de TEAEs geral foi semelhante entre os pacientes classificados pelo grau de prematuridade.

• Embora mais crianças de extremo baixo peso e de muito baixo peso pareçam apresentar TEAEs severos ou graves, as diferenças não foram estatisticamente significativas (Figura 2).

• Nenhuma relação foi evidente entre a ocorrência de TEAEs, TEAEs severos, TEAEs graves e TR-TEAEs (TEAES relacionadas ao tratamento) com a dose micafungina ou a duração do tratamento em grupos não-prematuros e prematuros ou para pacientes prematuros categorizados por grau de prematuridade.

FIGURA 1: TEAES para os pacientes pelo status de

prematuridade.A comparação estatística para os grupos de não prematuros e prematuros foi

realizada através do teste exato de Fisher

FIGURA 2: TEAES para os pacientes categorizados pelo

grau de prematuridade. Comparação estatística para o grupo de baixo peso ao

nascer foi realizada pelo teste exato de Fisher.

RESULTADOS• A Figura 3 mostra as TEAEs mais comuns que ocorrem em 10% ou mais

dos doentes não-prematuros ou prematuros.• 11 TEAEs levaram a 9 (8%) pacientes interromperam o tratamento: - 2 (4%) prematuros - 7 (12%) pacientes não-prematuros (P = 0,17). • Os TEAEs que levaram à interrupção do tratamento em lactentes não –

prematuros foram : • Aumento das enzimas hepáticas (n = 3)• Insuficiência cardíaca (n = 2)• Diminuição da saturação de oxigênio ( n = 1)• Neutropenia ( n = 1)• Hemorragia intracraniana ( n = 1)• Hipotensão ( n = 1). • Parada cardiorrespiratória levou à interrupção do tratamento em um

paciente RNBPN e um teste de fígado anormal em um paciente RNEBP.

FIGURA 3: Incidência de TEARS (>10% Incidence of TEAEs (>10% em ambos os grupos) para todos os pacientes e os pacientes pelo status de prematuridade. Comparação estatística para os grupos de prematuros e não prematuros foi realizada pelo teste exato de Fisher.

RESULTADOS• No que diz respeito função hepática , tiveram mais não -prematuros com

os níveis de ALT ou de AST elevados do que prematuros.

• Em contraste, a incidência de níveis de bilirrubina acima do LSN durante o estudo foi maior em pacientes prematuros do que pacientes não-prematuros.

• Elevações conjuntas de ALT ou AST e bilirrubina foram semelhantes entre os grupos (Tabela 5).

TABELA 5:Incidência de elevações clinicamente

significativas nos testes de função hepática pelo menos uma vez durante a terapia para

todos os pacientes e para o spaciente prematuros de acôrdo com o status da

prematuridade

RESULTADOS • Para a maioria dos 30 RN do estudo da ICI, cujos níveis de ALT, AST, FA,

bilirrubina e creatinina foram calculados antes, durante e no EOT, não houve elevações nestes parâmetros em nenhum momento.

• Alguns dos pacientes que apresentaram níveis elevados de ALT, AST, ALP e bilirrubina durante a terapia, ou pelo EOT, em relação aos níveis basais normais, já possuíam esses níveis no início do estudo, que em seguida, foram normalizados ou permaneceram elevados durante o tratamento ou no EOT (Tabela 6). Aumentos da creatinina no soro não foram observadas em nenhum momento.

Tabela 6 Mudanças na enzimas hepáticas,

bilirrubina e creatinina da linha de base que

correram durante o tratamento ou no final do Tratamento em 30 recém-nascidos a

partir do Estudo Randomizado e com Controle Ativo Fase III da Micafungina19.

RESULTADOSEficácia • O estudo de ICI incluiu 30 pacientes <2 anos de idade que tinham recebido

pelo menos uma dose de micafungina. Destes, 15 foram prematuros. Nenhum deles tinha sofrido transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) ou tinha neutropenia.

• C. albicans, Candida parapsilosis e Candida tropicalis foram os patógenos mais comuns em ambos os grupos:

- C. Albicans: 43% (n = 13) - Candida parapsilosis: 20% (n = 6) - Candida tropicalis: 17% (n = 5)

• C. krusei, Cândida guilliermondii, Cândida utilis e Candida lipolytica foram responsável por casos individuais.

RESULTADOS • O local de infecção mais comum era o sangue em 93% (n = 28) dos

pacientes.

• Duração e dose de tratamento diário com micafungina foram semelhantes entre os pacientes não-prematuros e prematuros (Tabela 7).

• No geral, o sucesso do tratamento foi obtido em 73% de ambos os pacientes não-prematuros e prematuros.

• A maioria dos pacientes tiveram uma resposta clínica e erradicação micológica completa (Tabela 7).

• Para os três pacientes nos quais recorreram ICI, a espécie foi C. albicans.

TABELA 7 Dados Demográficos e Histórico Médico e Tratamento com

sucesso para os pacientes <2 anos de idade do Estudo Randomizado e com Controle Ativo Fase III da Micafungina19.

RESULTADOS • Cinco pacientes não-prematuros <2 anos de idade a partir do estudo de

profilaxia foram incluídos nesta análise (peso médio: 11,28 ± 3,17 kg). • Todos os cinco tinham sido submetidos a transplante alogênico HSCT,

nenhum tinha neutropenia e o estado do cateter era desconhecido.

• A dose média diária foi de 0,99 ± micafungina 0,02 mg / kg e duração do tratamento foi de 33,6 ± 10,9 dias.

• Micafungina profilaxia foi bem sucedida em quatro pacientes após o transplante alogênico e não foi avaliável em 1.

DISCUSSÃO • Este é o primeiro estudo a avaliar de forma abrangente os dados

coletados a partir de estudos randomizados controlados sobre a segurança e eficácia de uma equinocandina, (micafungina), em crianças <2 anos de idade, e comparar pacientes não-prematuros e prematuros e aqueles com vários graus de prematuridade.

• O estudo não encontrou preocupações inesperadas de segurança com micafungina em recém-nascidos prematuros ou não-prematuros, mesmo com o uso de altas doses diárias de tratamento e cursos longos. Os resultados confirmam que os achados de eventos adversos pela uso da micafungina nesta população tendem a ser leves e raramente levam a interrupção do tratamento. 30,31

DISCUSSÃO • Esta análise de segurança em recém-nascidos prematuros e lactentes <2 anos

da suporte e expande os resultados encontrados em uma revisão de seis estudos clínicos de micafungina em doentes pediátricos com idade ≤16 anos.32 Juntas, as duas análises mostram que a micafungina é bem tolerada por crianças de todas as idades, incluindo recém-nascidos prematuros.

• Na análise do estudo , a incidência de severo, grave ou TR-TEAEs foi semelhante em lactentes prematuros e não-prematuros. Embora tenha parecido ser mais severo, grave e TR-TEAEs em RNEBP e RNMBP do que naqueles com baixo peso ao nascer, uma análise dessas TEAEs mostrou que não houve relação com a dose micafungina ou com a duração do tratamento. 32,34

DISCUSSÃO • Na análise agrupada de pacientes pediátricos tratados com micafungina,32 quase

a metade tinham elevados os níveis basais de AST ou ALT e um terço tinham elevados os de bilirrubina.

• As proporções de doentes com enzimas hepáticas ou bilirrubinas elevadas durante o tratamento eram muito menores, em 7,7% para a AST, ALT para 11,7% e 4,9% para a bilirrubina.

• É provável que na presente análise da incidência de níveis elevados de AST / ALT e bilirrubina incluam pacientes que tinham níveis aumentados na linha de base, ou mesmo durante o tratamento como resultado da sua condição subjacente, em vez de serem associados ao tratamento com droga.

• Mudanças nos níveis de AST e ALT foram examinadas na análise atual na linha de base e durante o tratamento em 30 pacientes <2 anos de idade tratados com micafungina para a candidíase invasiva19; este mostrou uma série de pacientes com alta de AST, ALT ou bilirrubina no início do estudo que normalizaram seus valores durante a terapia.

DISCUSSÃO • Mortes neonatais ocorridas nos estudos analisados foram consideradas

não estar relacionadas com a micafungina, na maioria dos casos, embora duas mortes foram atribuídas à falta de eficácia.

• A farmacocinética da micafungina demonstra uma meia-vida mais curta e mais rápida em relação a crianças de idade menor39 e RN de menor peso20, indicando que a dosagem pediátrica deve talvez ser modificada com base na idade ou peso.

• Dados de ensaios clínicos demonstram que uma dose de micafungin de 2 mg / kg efetivamente trata pacientes pediátricos com ICI com taxas de sucesso semelhantes a L-AMB19.

DISCUSSÃO • Além de tratar infecções diagnosticadas, a micafungina pode também ser

encarada como uma alternativa atraente ao fluconazol como profilaxia antifúngica, uma vez que é ativa contra Candida incluindo espécies de Candida resistentes ao fluconazol, tais como C. glabrata e C. krusei e contra espécies Aspergillus.

Discussão• O estudo possui algumas limitações. Como os dados analisados vieram da

Astellas Clinical Study Database, este estudo não é uma revisão sistemática de todos os estudos de micafungina em crianças <2 anos de idade, mas sim de uma revisão dos dados obtidos durante o desenvolvimento clínico do medicamento.

• O design retrospectivo do estudo também pode ser considerado uma limitação. Entretanto, a força dos dados aqui analisados são provenientes de 9 ensaios clínicos fase I-III com design prospectivo e intervencionista além de inclusão do maior número de pacientes menores de 2 anos tratados com apenas um antifúngico.

• Uma força adicional dessa análise sistemática é a subcategorização dos pacientes prematuros e comparação da eficácia e segurança da micafungina nos diferentes graus de prematuridade.

DISCUSSÃO• As comparações estatísticas do presente estudo ajudam a confirmar a

hipótese de não haver diferença no perfil de segurança de micafungina em prematuros contra aqueles nascidos a termo, em maior medida do que pode ser verificado através da revisão estatística descritiva dos estudos individuais.

• Em conclusão, nos nove estudos multicêntricos analisados, a micafungina foi bem tolerada em recém-nascidos prematuros e não-prematuros <2 anos de idade e poucos TR-TEAEs levando à interrupção do tratamento foram relatados.

Estes dados sugerem que a micafungina pode ser uma opção valiosa e bem

tolerada, de primeira linha para o tratamento da ICI em recém-nascidos prematuros e não-prematuras <2 anos de idade.

ABSTRACT

Referências • 1. Brecht M, Clerihew L, McGuire W. Prevention and treatment of invasive fungal infection in very low

birthweight infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2009;94:F65–F69. [PubMed]• 2. Roilides E. Invasive candidiasis in neonates and children. Early Hum Dev. 2011;87(Suppl 1):S75–S76.[

PubMed]• 3. Roilides E, Farmaki E, Evdoridou J, et al. Neonatal candidiasis: analysis of epidemiology, drug

susceptibility, and molecular typing of causative isolates. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2004;23:745–750.[PubMed]

• 4. Benjamin DK, Jr, Stoll BJ, Fanaroff AA, et al. National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network. Neonatal candidiasis among extremely low birth weight infants: risk factors, mortality rates, and neurodevelopmental outcomes at 18 to 22 months. Pediatrics. 2006;117:84–92. [PubMed]

• 5. Zaoutis TE, Heydon K, Localio R, et al. Outcomes attributable to neonatal candidiasis. Clin Infect Dis.2007;44:1187–1193. [PubMed]

• 6. Makhoul IR, Sujov P, Smolkin T, et al. Epidemiological, clinical, and microbiological characteristics of late-onset sepsis among very low birth weight infants in Israel: a national survey. Pediatrics. 2002;109:34–39.[PubMed]

• 7. Stoll BJ, Hansen N, Fanaroff AA, et al. Late-onset sepsis in very low birth weight neonates: the experience of the NICHD Neonatal Research Network. Pediatrics. 2002;110(2 pt 1):285–291. [PubMed]

• 8. López Sastre JB, Coto Cotallo GD, Fernández Colomer B. Grupo de Hospitales Castrillo. Neonatal invasive candidiasis: a prospective multicenter study of 118 cases. Am J Perinatol. 2003;20:153–163.[PubMed]

• 9. Benjamin DK, DeLong E, Cotten CM, et al. Mortality following blood culture in premature infants: increased with Gram-negative bacteremia and candidemia, but not Gram-positive bacteremia. J Perinatol.2004;24:175–180. [PubMed]

• 10. Hope WW, Castagnola E, Groll AH, et al. ESCMID Fungal Infection Study Group. ESCMID* guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: prevention and management of invasive infections in neonates and children caused by Candida spp. Clin Microbiol Infect. 2012;18(suppl 7):38–52. [PubMed]

Referências • 11. Juster-Reicher A, Leibovitz E, Linder N, et al. Liposomal amphotericin B (AmBisome) in the treatment of

neonatal candidiasis in very low birth weight infants. Infection. 2000;28:223–226. [PubMed]• 12. Weitkamp JH, Poets CF, Sievers R, et al. Candida infection in very low birth-weight infants: outcome and

nephrotoxicity of treatment with liposomal amphotericin B (AmBisome). Infection. 1998;26:11–15.[PubMed]• 13. Manzoni P, Galletto P, Rizzollo S, et al. Liposomal amphotericin B does not induce nephrotoxicity or renal

function impairment in premature neonates. Early Hum Dev. 2012;88(suppl 2):S86–S91. [PubMed]• 14. Castagnola E, Jacqz-Aigrain E, Kaguelidou F, et al. Fluconazole use and safety in the nursery. Early Hum

Dev. 2012;88(suppl 2):S11–S15. [PubMed]• 15. Frattarelli DA, Reed MD, Giacoia GP, et al. Antifungals in systemic neonatal

candidiasis. Drugs.2004;64:949–968. [PubMed]• 16. Manzoni P, Benjamin DK, Jr, Franco C, et al. Echinocandins for the nursery: an update. Curr Drug

Metab. 2013;14:203–207. [PubMed]• 17. Zaoutis TE, Foraker E, McGowan KL, et al. Antifungal susceptibility of Candida spp. isolated from pediatric

patients: a survey of 4 children’s hospitals. Diagn Microbiol Infect Dis. 2005;52:295–298.[PubMed]• 18. Pfaller MA, Messer SA, Hollis RJ, et al. Variation in susceptibility of bloodstream isolates of Candida

glabrata to fluconazole according to patient age and geographic location in the United States in 2001 to 2007.J Clin Microbiol. 2009;47:3185–3190. [PMC free article] [PubMed]

• 19. Queiroz-Telles F, Berezin E, Leverger G, et al. Micafungin Invasive Candidiasis Study Group. Micafungin versus liposomal amphotericin B for pediatric patients with invasive candidiasis: substudy of a randomized double-blind trial. Pediatr Infect Dis J. 2008;27:820–826. [PubMed]

• 20. Heresi GP, Gerstmann DR, Reed MD, et al. The pharmacokinetics and safety of micafungin, a novel echinocandin, in premature infants. Pediatr Infect Dis J. 2006;25:1110–1115. [PubMed]

Referências • 21. Hope WW, Smith PB, Arrieta A, et al. Population pharmacokinetics of micafungin in neonates and young

infants. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54:2633–2637. [PMC free article] [PubMed]• 22. Smith PB, Walsh TJ, Hope W, et al. Pharmacokinetics of an elevated dosage of micafungin in premature neonates. Pediatr

Infect Dis J. 2009;28:412–415. [PMC free article] [PubMed]• 23. ClinicalTrials.gov. NCT00606268. A study of safety and pharmacokinetics of repeated dose of micafungin as antifungal

prophylaxis in children and adolescents who undergo hematopoietic stem cell tansplantation. 2014. Available at: http://clinicaltrialgov/ct2/show/NCT00606268?term=NCT00606268&rank=1.

• 24. ClinicalTrials.gov. NCT00607763. Study of mycamine in infants and toddlers with fungal nfections to evaluate safety and blood levels of the drug. 2014. Available at:http://clinicaltrialgov/ct2/show/NCT00607763?term=NCT00607763&rank=1. Accessed September 9, 2013.

• 25. Denning DW, Marr KA, Lau WM, et al. Micafungin (FK463), alone or in combination with other systemic antifungal agents, for the treatment of acute invasive aspergillosis. J Infect. 2006;53:337–349.[PubMed]

• 26. Benjamin DK, Jr, Smith PB, Arrieta A, et al. Safety and pharmacokinetics of repeat-dose micafungin in young infants. Clin Pharmacol Ther. 2010;87:93–99. [PMC free article] [PubMed]

• 27. Ostrosky-Zeichner L, Kontoyiannis D, Raffalli J, et al. International, open-label, noncomparative, clinical trial of micafungin alone and in combination for treatment of newly diagnosed and refractory candidemia.Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2005;24:654–661. [PubMed]

• 28. van Burik JA, Ratanatharathorn V, Stepan DE, et al. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group. Micafungin versus fluconazole for prophylaxis against invasive fungal infections during neutropenia in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Clin Infect Dis.2004;39:1407–1416. [PubMed]

• 29. Tabata K, Katashima M, Kawamura A, et al. Linear pharmacokinetics of micafungin and its active metabolites in Japanese pediatric patients with fungal infections. Biol Pharm Bull. 2006;29:1706–1711.[PubMed]

• 30. Wiederhold NP, Cota JM, Frei CR. Micafungin in the treatment of invasive candidiasis and invasive aspergillosis. Infect Drug Resist. 2008;1:63–77. [PMC free article] [PubMed]

Referências • 31. Kawada M, Fukuoka N, Kondo M, et al. Pharmacokinetics of prophylactic micafungin in very-low-

birth-weight infants. Pediatr Infect Dis J. 2009;28:840–842. [PubMed]• 32. Arrieta AC, Maddison P, Groll AH. Safety of micafungin in pediatric clinical trials. Pediatr Infect Dis

J.2011;30:e97–e102. [PubMed]• 33. Jarvis B, Figgitt DP, Scott LJ. Micafungin. Drugs. 2004;64:969–982; discussion 983. [PubMed]• 34. Kohno S, Masaoka T, Yamaguchi H, et al. A multicenter, open-label clinical study of micafungin

(FK463) in the treatment of deep-seated mycosis in Japan. Scand J Infect Dis. 2004;36:372–379. [PubMed]

• 35. Horwitz E, Shavit O, Shouval R, et al. Evaluating real-life clinical and economical burden of amphotericin-B deoxycholate adverse reactions. Int J Clin Pharm. 2012;34:611–617. [PubMed]

• 36. Turkova A, Roilides E, Sharland M. Amphotericin B in neonates: deoxycholate or lipid formulation as first-line therapy - is there a ‘right’ choice? Curr Opin Infect Dis. 2011;24:163–171. [PubMed]

• 37. Baley JE, Kliegman RM, Fanaroff AA. Disseminated fungal infections in very low-birth-weight infants: therapeutic toxicity. Pediatrics. 1984;73:153–157. [PubMed]

• 38. Wang JL, Chang CH, Young-Xu Y, et al. Systematic review and meta-analysis of the tolerability and hepatotoxicity of antifungals in empirical and definitive therapy for invasive fungal infection. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54:2409–2419. [PMC free article] [PubMed]

• 39. Seibel NL, Schwartz C, Arrieta A, et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of Micafungin (FK463) in febrile neutropenic pediatric patients. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:3317–3324.[PMC free article] [PubMed]

• 40. Ascher S, Smith PB, Benjamin DK., Jr Safety of micafungin in infants: insights into optimal dosing.Expert Opin Drug Saf. 2011;10:281–286. [PMC free article] [PubMed]

Referências • 41. Caudle KE, Inger AG, Butler DR, et al. Echinocandin use in the neonatal intensive care

unit. Ann Pharmacother. 2012;46:108–116. [PubMed]• 42. Watt K, Benjamin DK, Jr, Cohen-Wolkowiez M. Pharmacokinetics of antifungal agents in

children.Early Hum Dev. 2011;87(Suppl 1):S61–S65. [PMC free article] [PubMed]• 43. Steinbach WJ, Roilides E, Berman D, et al. International Pediatric Fungal Network. Results

from a prospective, international, epidemiologic study of invasive candidiasis in children and neonates. Pediatr Infect Dis J. 2012;31:1252–1257. [PubMed]

• 44. Kawaguchi C, Arai I, Yasuhara H, et al. Efficacy of micafungin in treating four premature infants with candidiasis. Pediatr Int. 2009;51:220–224. [PubMed]

• 45. Oeser C, Vergnano S, Naidoo R, et al. Neonatal invasive fungal infection in England 2004–2010. Clin Microbiol Infect [PubMed]

• 46. Vogiatzi L, Ilia S, Sideri G, et al. Invasive candidiasis in pediatric intensive care in Greece: a nationwide study. Intensive Care Med. 2013;39:2188–2195. [PubMed]

• 47. Chitnis AS, Magill SS, Edwards JR, et al. Trends in Candida central line-associated bloodstream infections among NICUs, 1999–2009. Pediatrics. 2012;130:e46–e52. [PubMed]

• 48. Pammi M, Holland L, Butler G, et al. Candida parapsilosis is a significant neonatal pathogen: a systematic review and meta-analysis. Pediatr Infect Dis J. 2013;32:e206–e216. [PMC free article] [PubMed]

• 49. Pappas PG, Rotstein CM, Betts RF, et al. Micafungin versus caspofungin for treatment of candidemia and other forms of invasive candidiasis. Clin Infect Dis. 2007;45:883–893. [PubMed]

Nota do Editor do site, Dr.Paulo R. Margotto

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• Equinocandinas agem inibindo a 1,3-β-D-glucan, que é responsável pela formação de 1,3-β-glucan-D, um componente essencial da parede da célula fúngica. Assim, há um comprometimento da integridade da parede celular fúngica, levando a célula fúngica à morte.

• As equinocandinas estão associadas com baixa toxicidade e são ativas contra Candida spp resistente aos azoles e biofilmes, tornando esta classe de agentes antifúngicos apropriados para utilização em UTIN. Embora haja relatos de elevações transitórias nos níveis de enzimas hepáticas associadas à utilização de equinocandina, ao contrário de anfotericina B, as equinocandinas ter um bom perfil de segurança renal em recém-nascidos, tornando esta classe de medicamentos mais desejável para uso em UTIN.

Uso da equinocandina na Unidade de Terapia Intensiva NeonatalAutor(es): Caudle KE, Inger AG, Butler DR, Rogers PD. Realizado por Paulo R. Margotto e

Márcia Pimentel       

• Com base nos dados obtidos nestes estudos, existem insuficientes evidências para apoiar uma recomendação para o uso generalizado de equinocandina em recém-nascidos como terapia de primeira linha. Por causa da falta de farmacocinética e estudos clínicos prospectivos, as equinocandinas devem ser reservadas para casos em que a terapia convencional não pode ser utilizada, tal como na presença de resistência ou toxicidade. Se uma equinocandina é indicada para ser usada nesta população, os dados apresentados nesta revisão sugerem o uso de micafungina preferencialmente as outras equinocandinas. Doses mais elevadas de micafungina (10-15 mg/kg/dia) devem ser usadas quando há suspeita do envolvimento do SNC. As enzimas hepáticas, bilirrubina e potássio devem ser cuidadosamente monitorizados. Embora equinocandinas sejam uma classe promissora de drogas antifúngicas para usar em UTIN, mais estudos prospectivos controlados necessitam ser realizados antes da recomendação do uso generalizado das equinocandinas como primeira linha ou recomendação de terapia de combinação em candidíase neonatal.

• Equinocandina: Lipopeptídeo semi-sintético derivado do fungo Glarea lozoyensis que inibe a síntese do 1,3-β- D-glucano que é um componente da parede celular de muitos fungos filamentosos e de leveduras. São drogas que agem, diferentemente de outros antifúngicos, na parede celular e não na membrana celular do fungo. Assim, não ocorrem os efeitos na membrana celular do hospedeiro, tornando a tolerância melhor. In vitro e in vivo, as Equinocandinas são rapidamente fungicidas contra muitas Candidas spp (todas as espécies de Candida respondem, inclusive as resistentes ao fluconazol) e fungistática contra Aspergillus spp.

• Todas as equinocandinas apresentam alta taxa de ligação às proteínas (>95%) e se distribuem em todos os grandes órgãos, incluindo o cérebro, no entanto, a concentração no LCR não infectado, porém, é baixa.

Infecções fúngicasAutor(es): Paulo R. Margotto, Alessandra de Cássia Gonçalves Moreira       

• Os Guidelines para o Manuseio da Candidíase em 2009 publicados pela Sociedade Americana de Doenças Infecciosas, recomendam as equinocandinas para o tratamento de candidíase em recém-nascidos em situações em que a toxicidade ou resistência impedem o uso de anfotericina B ou fluconazol.

CASPOFUNGINA (Cancidas®)- frasco ampola de 70 e 50mg [77,7 e 55mg de acetato de caspofungina]; diluir em soro fisiológico a (10 ml: cada ml passa a ter 7mg e 5mg, respectivamente de caspofungina sódica), podendo ser armazenado até 1 hora na temperatura >25oC; infundir em 1 hora. Não diluir em soro glicosado.

Espectro de Ação: Indicada no tratamento de aspergilose invasiva e candidemia, é a droga de escolha no tratamento empírico em pacientes neutropênicos febris. A sua ação é discutida na Candida parapsilosis e o Criptococos neoformans possui resistência intrínseca à caspofungina.

Resultados de estudos de caspofungina na candidíase invasiva e na candidemia sugerem equivalente eficácia a anfotericina B, mas com efeitos tóxicos substancialmente menores. Não é relacionada à resistência cruzada, mas como desvantagem tem custo bastante elevado.

A caspofungina é disponível apenas por via endovenosa, é metabolizada pelo fígado e excretada lentamente pela urina e fezes. Na presença de insuficiência renal não é necessário ajustar a dose.

Dose: 25 mg/m2 (aproximadamente 2mg/kg/dose a cada 24 horas endovenoso SC (m2) = (Peso x 4) + 7 Peso + 90 Ex.2kg: 2 x 4 + 7/2 + 90 = 0,16m2.Dose: 0,16 x25= 4mg (equivale a 2mg/kg)• Nome comercial: CancidasR. Apresentação: frasco ampola de 70 e 50mg (77,7 e 55mg de acetato de caspofungina).

Diluir em soro fisiológico a 0,9%, podendo ser armazenado até 1 hora na temperatura >25oC. Infundir em 1 hora.• -Nome comercial da micafungina: MycamineR. Apresentação: frasco com de 50mg de micafungina

sódica. Após a reconstituição, cada 1 ml contém 10 mg de caspofungina sódica.

MICAFUNGINA Nome comercial da MycamineR. Dose: 7 a 10 mg/kg/dose cada 24 horas

endovenoso (em caso de infecção no SNC: 10 a 15mg/kg/dose cada 24 horas). Apresentação: frasco com de 50mg e 100mg de micafungina sódica. Após a reconstituição com 5 ml de soro fisiológico, cada 1 ml contém 10 mg ou 20 mg de caspofungina sódica. Proteger da luz. A solução diluída pode se estocada a temperatura ambiente por 24 horas antes do uso.

ANTIFÚNGICOS: COMPATIBILIDADES• Tal como anfotericina B, os agentes antifúngicos equinocandinas são

administrados por via intravenosa. Devido à potencial problemas de compatibilidade, isso pode ser problemático em recém-nascidos recebendor outros medicamentos intravenosos e/ou nutrição parenteral total (NPT) . A anfotericina B, incluindo as formulações lipídicas, é incompatível com soluções contendo sódio. A caspofungina não é estável com dextrose contendo soluções e portanto, é incompatível com a NPT. Por outro lado, a micafungina e anidulafungina são estáveis quando diluidas em soluções salinas normais contendo dextrose, tornando o uso de micafungina mais atraente em recém-nascidos recebendo NPT. No que diz respeito a interações medicamentosas, as equinocandinas oferecem uma vantagem significativa sobre antifúngicos azoles. Os antifúngicos azoles dependem do sistema do citocromo 450 e P-Glicoproteins para o metabolismo, enquanto que o sistema do citocromo 450 e P-glicoproteínas são minimamente envolvidos na metabolismo da equinocandinas. A falta de envolvimento destas vias metabólicas limita o número de drogas que interragem com as equinocandinas. Embora o metabolismo da caspofungina é induzido quando administrado com fenitoína, carbamazepina, dexametasona, rifampicina, efavirenz e nevirapina, esses medicamentos, com exceção da dexametasona, , raramente são administrados aos recém-nascidos. O requerimento de dose de ataque pode também influenciar a escolha da equinocandina a ser usada em recém-nascidos. Ao contrário de caspofungina e anidulafungina, a micafungina não requer uma dose de ataque.Juntamente com dados farmacocinéticos, estas considerações práticas devem ser levadas em conta quando se escolher uma equinocandina a ser adicionada ao formulário nas Instituições pediátricas.

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Novos Antifúngicos Paulo R. Margotto            

• Todas as equinocandinas apresentam alta taxa de ligação às proteínas (>95%) e se distribuem em todos os grandes órgãos, incluindo o cérebro. No entanto, a concentração no LCR não infectado é baixa. A caspofungina é metabolizada pelo fígado e excretada lentamente pela urina e fezes. Na presença de insuficiência renal não é necessário ajustar a dose. Em adultos, a dose recomendada é um ataque de 70mg e manutenção de 50mg/dia. Para as espécies Aspergillus, a caspofungina pode ser usada para os casos refratárias em pacientes intolerantes ao voriconazole e anfotericina B. A caspofungina já existe no Brasil, porém é extremamente cara.

• Caudle et al,em revisão recente na literatura sobre o uso de equinocandinas na Unidade de Terapia Intensiva Neonatal concluíram, que existe insuficiente evidências para apoiar uma recomendação para o uso generalizado de equinocandina em recém-nascidos como terapia de primeira linha. Por causa da falta de farmacocinética e estudos clínicos prospectivos, as equinocandinas devem ser reservadas para casos em que a terapia convencional não pode ser utilizada, tal como na presença de resistência ou toxicidade. Se uma equinocandina é para ser usada em uma população,, os dados apresentados nesta revisão sugerem o uso de micafungina sobre as outras equinocandinas. Doses mais elevadas de micafungina (10-15 mg/kg/dia) devem ser usadas quando há suspeita do envolvimento do SNC. As enzimas hepáticas, bilirrubina e potássio devem ser cuidadosamente monitorizados. Embora equinocandinas sejam uma classe promissora de drogas antifúngicas para usar na UTIN, mais estudos prospectivos, controlados necessitam de ser realizados antes da recomendação para o uso generalizado das equinocandinas como primeira linha ou recomendação de terapia de combinação em candidíase neonatal.

OBRIGADO!

Ddos Felipe, Amanda, Patrícia, (Dr. Paulo R. Margotto), Camila, Lucas e Priscila