Plantas Medicinais Com Ao no Sistema Respiratrio

Universidade Federal de Campina GrandeCentro de Educao e SadeUnidade Acadmica de SadeCurso: Bacharelado em FarmciaDisciplina: Farmacologia IIDocente: Prof o Fernando Oliveira

Discentes: Aniely Ferreira de Lira Brennda Rachel Campos Germana Kamila Edlla Ranyella P. de Oliveira Guilherme Alexandre Vieira Laura Christina Freitas Cuit-PB2014Farmacologia dos Eicosanides

IntroduoAutacides :Constituem um grupo heterogneo de substncias formadas pelo organismo;

A palavra vem do grego autos e akos;

Os neurotransmissores e os autacides no so categorias separadas em termos de funo e local de ao;

A maioria dos mediadores qumicos do corpo faz parte de um espectro, de acordo com Rang et al,.

Farmacologia dos EicosanidesIntroduoMediadores qumicos da inflamao e outras substncias so intermedirios nesse espectro;

Agem na prpria clula de origem ou em clulas vizinhas e englobam as seguintes substncias;

Eicosainides;Citocinas;Cininas;Fator ativador das plaquetas;xido Nitrco;Histamina;Serotonina;Angiotensina.Farmacologia dos EicosanidesIntroduoEicosanides; A palavra vem do grego eikosa e eidos;

Constituem uma famlia de cidos graxos essenciais de vinte tomos de carbono;

So representados pelas:Prostaglandinas;Tromboxanos;Leucotrienos;Lipoxinas.

Farmacologia dos EicosanidesIntroduocido 5,8,11,14-eicosatetraenico;

Material inicial para a sntese de prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos e lipoxinas;

O cido aracquidnico um cido graxo omega-6.

Farmacologia dos EicosanidesIntroduoGerao do cido araquidnico:O cido araquidnico liberado dos fosfolipdeos celulares pela enzima fosfolipase A2, que hidrolisa a ligao acil-ster;

Existem isoformas da fosfolipase A2, ligadas a membrana e solvel classificadas em fosfolipase (sPLA2) e fosfolipase citoplasmtica (cPLA2);

A existncia de mltiplas isoformas permite que a regulao estrita da enzima em diferentes tecidos produza.

Farmacologia dos EicosanidesIntroduo

Farmacologia dos EicosanidesIntroduoAs isoformas da fosfoslipase A2 importantes na inflamao so estimuladas por citocinas como TNF- e GM-CSF e IFN- ; e fatores de crescimento;

As prostaglandinas se dividem em classes (A-J) de acordo com os grupamentos substituintes no ciclo do anel ciclopentano;

Os subscritos e indicam a configurao tridimensional dos grupos alcolicos ligados as estruturas cclicas:O indica;O indica.

Farmacologia dos EicosanidesIntroduoO cido araquidnico se converte em protaglandinas dienicas;

O termo prostanide usado para designar derivados do cido prostanico;

Os tromboxanos (TX: A e B) foram inicialmente descobertos como produtos do metabolismo do cido araquidnico.

Farmacologia dos EicosanidesIntroduoOs Leucotrienos (LTs);

No possuem um anel ciclopentnico nem o anel oxnico e so divididos em grupos (A-F);

Origem do termo Lipoxinas.

Farmacologia dos EicosanidesVia da CiclooxigenaseFarmacologia dos EicosanidesO cido araquidnico intracelular no esterificado rapidamente convertido pelas enzimas: ciclooxigenase, lipoxigenase ou epoxigenase;

A via da ciclooxigenase leva a formao de: prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos;

As vias da lipoxigenase: Leucotrienos e lipoxinas;

As vias da epoxigenase: Produo de cidos epoxieicosatetraenicos.Farmacologia dos EicosanidesVia da CiclooxigenaseAs ciclooxigenases so enzimas glicosiladas, homodimricas, ligada membrana e que contm heme;

Nos seres humanos encontradas em duas isoformas: COX1 e COX2;

Os genes localizam-se em diferentes cromossomos,e as enzimas diferem quanto a seu perfil celular,gentico,fisiolgico,patolgico e farmacolgico.

Farmacologia dos EicosanidesVia da CiclooxigenaseA primeira - Ciclizao dependente de oxignio do cido araquidnico prostaglandina G2 (PGG2);

A segunda (peroxidase) reduo da PGG2 a PGH2;

A COX1 e COX2 produzem diferentes conjuntos de produtos eicosanides,envolvidos em duas vias diferentes.

Farmacologia dos EicosanidesVia da CiclooxigenaseCOX1: Atividades fisiolgicas ou de manuteno homeostasia vascular e do fluxo sanguneo renal e gastrointestinal, funo renal e plaquetria, antitrombognese;

COX2: Funes especializadas ou convocadas quando necessrio - inflamao, dor, febre, contraes uterinas no parto, adaptao renal a estresses e ovulao.

Farmacologia dos EicosanidesVia da CiclooxigenaseProstaglandinas:Formam uma grande famlia de compostos estruturalmente semelhantes,cada um deles,aes biolgicas poderosas e especficas;

Prostanide:

Farmacologia dos EicosanidesVia da CiclooxigenaseSo divididas em: PG1 ( deriva do cido araquidnico, cido diomo - y - linolnico, cido eicosatrienico );PG2 (cido araquidnico e cido eicosatretraenico); PG3 (eicosapentanico);

A prostaglandina PGH2 juno da via ciclooxigenase, tratando do precursor da PGD2, PGE2, PGF2, tromboxano A2 (TxA2) e prostaciclina (PGI2).

Farmacologia dos EicosanidesVia da Ciclooxigenase

Farmacologia dos Eicosanides

Farmacologia dos EicosanidesTromboxano e Prostaciclinas:As plaquetas expressam altos nveis da enzima tromboxanos sintase, mas no possuem prostaciclina sintase.

TxA2:Possuem meia-vida de 10 a 20 seg;Sinalizao ocorre atravs de um mecanismo Gq - atravessa sete vezes a membrana;Potente vasoconstritor e promotor da aderncia e agregao plaquetrias.

Farmacologia dos EicosanidesVia da CiclooxigenasePGI2: Atua como vasodilatador; Venodilatador; Inibidor da agregao plaquetria;

As propriedades vasoditadoras da PGI2,assim como aquela da PGE2 conferem propriedades citoprotetoras;

TxA2;

O equilbrio local entre os nveis de TxA2 e PGI2 crtico na regulao da presso arterial sistmica e trombognese.

Farmacologia dos EicosanidesVia da CiclooxigenaseDesequilbrios pode levar ao desenvolvimento de: Hiperteso; Isquemia; Trombose, coagulopatia; Infarto do miocrdio,acidente vascular cerebral;

Populaes das latitudes setentrionais a incidncia de doenas cardacas,acidente vascular cerebral e distrbios tromboemblicos menor do que nas populaes do sul.

Farmacologia dos EicosanidesVia da CiclooxigenaseO Eicosapentanoenico convertido em TxA3 e PGI3;

Os efeitos de vasoconstrio e agregao plaquetria do TxA3 so fracos em comparao com os de vasodilatao e inbio plaquetria do PGI3.

Farmacologia dos EicosanidesVia da Ciclooxigenase

Farmacologia dos EicosanidesVIA DA LIPOXIGENASEFarmacologia dos EicosanidesVia Da LipoxigenaseLeva formao de Leucotrienos e Lipoxinas;

As lipoxigenases so enzimas que catalisam a insero do oxignio molecular no cido araquidnico, utilizando ferro-hmico para gerar hidroperxidos especficos;

5-,12-,15-LOX correspondem as principais isoformas de lipoxigenases presentes em seres humanos.

Farmacologia dos Eicosanides

Farmacologia dos EicosanidesHPETEs:

cidos Hidroxiperoxieicosatetraenicos;

Podem ser reduzidos HETEs por enzimas que utilizam a glutationa peroxidase (GSP);

O 5-HPETE formado pela 5-LOX o precursor direto da LTA4.Farmacologia dos EicosanidesVia da LipoxigenaseFLAP ajuda na translocao da 5-LOX para a membrana nuclear;

Atuando para formar um complexo enzimtico ativo, para aceitar o substrato cido araquidnico a partir da fosfolipase A2.Farmacologia dos EicosanidesVia da LipoxigenaseBiossntese de Leucotrienos:

A 5-LOX catalisa as duas primeiras etapas na biossntese;

No se sabe se o 5-HPETE se difunde para fora do stio ativo da 5-LOX, ou se permanece ligado mesma enzima durante ambas reaes.

Farmacologia dos Eicosanides

Cisteinil LeucotrienosFarmacologia dos EicosanidesO LTB4 atua atravs de dois receptores acoplados protena G;BLT1;BLT2;

Funes do LTB4:Supra-regula a funo lisossmica e a produo de radicais livres dos neutrfilos;Aumenta a produo de citocinas;Potencializa as aes das clulas NK.

Farmacologia dos EicosanidesVia da Lipoxigenase32Os cisteinil leucotrienos ligam-se a receptores CysLT1;

Funes do cisteinil leucotrienos:Hiper-reatividade a estmulos;Contrao das vias areas e do msculo liso vascular que ocorrem nos processos asmticos, alrgicos e de hipersensibilidade.

Farmacologia dos EicosanidesVia da LipoxigenaseBiossntese de Leucotrienos:

Farmacologia dos Eicosanides

Lipoxinas:

Contm 4 ligaes duplas conjugadas e 3 grupos hidroxila;

LXA4 e LXB4 modulam as aes dos leucotrienos e das citocinas e so importantes na resoluo das inflamaes;

Podem atuar como sinais contra-reguladores da ao de leucotrienos.Farmacologia dos Eicosanides

Farmacologia dos EicosanidesRECEPTORES DE LIPOXINANeutrfilosPulmoBaoVasos SanguneosVia da LipoxigenaseMecanismo de Ao - Lipoxinas:

Inibem quimiotaxia, adeso e transmigrao dos neutrfilos atravs do endotlio;Inibem o recrutamento de eosinfilos;Estimulam a vasodilatao;Inibem vasocontrio estimulada pelo LTC4 e LTD4;Inibem efeitos inflamatrios do LTB4;Inibem a funo das clular NK.

As Lipoxinas so muito importantes na resoluo da inflamao.

Farmacologia dos EicosanidesVia da LipoxigenaseInativao Metablica dos Eicosanides LocaisProstaglandinas, Leucotrienos, Tromboxanos e Lipoxinas so inativadas por:

Hidroxilao;- oxidao;- oxidao.Farmacologia dos EicosanidesMecanismo de Ao dos EicosanidesExercem seus efeitos atravs de receptores especficos situados nas membranas celulares;Associados a protena G Adenilil ciclase ou fosolipase C.

Farmacologia dos EicosanidesMecanismo de Ao dos EicosanidesPGG, PGH e TXA Agregao plaquetria;PGE, PGD e PGI Inibe a inibio plaquetria;

Liberao de clcio pode provocar:Contrao no msculo Liso;

Aumento de APM cclico pode provocar:Relaxamento.

Farmacologia dos EicosanidesEfeitos Biolgicos dos EicosanidesOs eicosanides se formam quando a fosfolipase ou outras lipases so ativadas em determinado tecido;

Provocada: Estmulo fisiolgico; Estmulo patolgico;

Ciclooxigenase;Lipoxigenase.Farmacologia dos EicosanidesEfeitos Biolgicos dos EicosanidesProstaglandinas e produtos da lipoxigenase so formados em todos os tecidos com elevada potncia biolgica;

Desencadeamento de muitos efeitos biolgicos;

Desativados rapidamente 15-PGDH;

Excreo pela urina.

Farmacologia dos EicosanidesEfeitos Biolgicos dos EicosanidesSistema Cardiovascular:

Vasodilatao - D, E e I;Vasoconstrico - PGF e TXA;Iniciador de agregao plaquetria - TXA;Oposio a agregao plaquetria - PGI;Mecanismo de regulao da funo homeosttica Propriedades opostas do TXA e PGI;Diferenciao do linfcito B, proliferao de linfcitos T e liberao de citocinas PGE.

Farmacologia dos Eicosanides43Efeitos Biolgicos dos EicosanidesMusculatura lisa:

Relaxamento dos msculos brnquicos - PGE, PGE;Contrao dos msculos brnquicos - TXA, LTC e LTD;Contrao no tero grvido - PGE, PGE e PGF;Contrao no tero no grvido - PGI e TXA;Relaxamento no tero no grvido PGEs.

Farmacologia dos EicosanidesEfeitos Biolgicos dos EicosanidesTrato gastrointestinal:

Inibio a secreo do cido gstrico PGEs e PGI;Aumento da secreo de bicarbonato, produo de muco e fluxo sanguneo - PGEs e PGI;Induo de diarria Prostaglandinas.Citoproteo - Prostaciclinas e Prostaglandinas;Contrao da musculatura intestinal longitudinal e relaxamento da circular - PGE;Contrao das camadas musculares PGFs, PGG, PGH, TXA, PGI,LTB e LTC.

Farmacologia dos EicosanidesEfeitos Biolgicos dos EicosanidesSistema Renal:

Aumento da formao da urina, natriurese e coliurese Prostaglandinas;Liberao de renina - PGD, PGE e PGI;Inibio da reabsoro de gua - PGEs.

Farmacologia dos EicosanidesEfeitos Biolgicos dos EicosanidesSistema Nervoso:

Dor quando injetadas por via intradrmica - Prostaglandinas;Sensibilizao das terminaes nervosas PGEs, PGI e LTB4.

Farmacologia dos EicosanidesEfeitos Biolgicos dos EicosanidesSistema Endcrino:

Liberao de acetilcolina, hormnio do crescimento, prolactina e gonadotropina Prostaglandinas;Aumento da liberao de aldosterona, tanto diretamente quanto atravs do processo de formao de angiotensina II 12-HETE.

Farmacologia dos EicosanidesINIBIDORES DA FOSFOLIPASEFarmacologia dos EicosanidesInibidores da FosfolipaseFosfolipase A2GERAOc. araquidnicoFarmacologia dos EicosanidesInibidores da FosfolipaseAs lipocortinas interferm na ao da fosfolipase A2Glicocorticides induzem as lipocortinas e as Anexinas 1

Anexinas atuam em receptores acoplados a protena GRespostas proinflamatriasbloqueiaIntensifica os mecanismos antiinflamatrios endgenosLimitando a ao do ac. araquidnicoFarmacologia dos EicosanidesINIBIDORES DA CICLOOXIGENASEFarmacologia dos EicosanidesInibidores da CiclooxigenaseAlguns dos frmacos mais prescritos;

Mais utilizados da classe.

ANTIINFLATRIOS NO ESTERIDES(AINE)ACETAMINOFENOFarmacologia dos Eicosanides53Inibidores da ciclooxigenase Classificao

Farmacologia dos EicosanidesAntiinflamatriosAntipirticosAnalgsicos combinadosInibem a gerao de eicosanides mediada pela COX e em limitar a extenso da inflamaoRelacionada com a reduo dos nveis de PGE2, particularmente na regio do crebro que circunda o hipotlamoAINE Todos atuam como inibidores competitivos e reversveis da ciclooxigenase.

Bloqueia o canal hidrofbico da ciclooxigenase;

Impede o acesso do substrato do c. aracdnico ao stio ativo da enzima.

Tradicionais inibem COX-1 e COX-2Farmacologia dos EicosanidesAINE Tratamento a longo prazo:

Funes citoprotetoras dos eicosanides da COX-1 so eliminadas;Gastropatia induzida por AINEDispepsiaGastrotoxicidadeLeso e hemorragias subepiteliaisEroso da mucosa gstricaNecrose da mucosa gstricaFarmacologia dos EicosanidesInibidores da Fosfolipase Pacientes com hemorragia gstrica

Digesto da hemoglobina produz um material que quando regugitado apresenta cor e consistncia da borra de caf

20 a 30% pacientes acima de 60 anos deve-se a complicaes por AINE.

Meia vida-curta < 6 horasMeia vida-longa > 10 horasFarmacologia dos EicosanidesNaproxenoSalicilatosPiroxicanFenilbutazonaSalicilatos Inclui AspirinaMais antigo AINEDor leve e moderadaCefaliaMialgiaArtralgia

Atua de modo irreversvel, acetilando o resduo serina do stio ativo da COX-1 e COX-2

Acetilizao COX-1 destri a atividade da ciclooxigenase da enzima, impedindo a formao de: protaglandinas, tromboxanos e prostaciclinas derivados da COX-1.

Farmacologia dos EicosanidesSalicilatosFarmacologia dos EicosanidesAspirinaAtuaAntitrombognicoInibio irreversvel da COX que impede a biossintese de TxA2 pelas plaquetasAdministrao oral1 horaDestruio irreversvel COX-1 nas plaquetasTerapia a longo prazo:Ulceraes, hemorragias gastrintestinais, nefrotoxicidade, leso hepticaToxicidade singular:Hiper reatividade das vias areas induzidas pelas aspirina em indivduos asmticos;Sndrome de REYESalicilatosFarmacologia dos EicosanidesPlaquetas que carecem de ncleo so incapaz de sintetizar novas protenasPlaquetas inibidas irreversivelmente durante 10 diasCOX 2 clula endotelial capaz de sintetizar nova protena COX podendo reiniciar a sntese de PGI2SalicilatosFarmacologia dos EicosanidesCOX -2Inibio mediada por aspirinaImpede geraoProstaglandinasCOX 2 modificada15 (R) - HETEParte da atividade cataltica retidaFORMA5 - LOXConverte15 (R) - HETEem15 - epi - lipoxinasSalicilatos 15 epi lipoxinas so estereoismeros que imitam funo das lipoxinas cono antiinflamatrios,

Sndrome de REYE: afeco caracterizada por encefalopatia heptica e esteatose heptica em crianas de pouca idade,

Hiper reatividade das vias areas induzidas pela aspirinaIndometacinaNaproxenoIbuprofenoMefenamatoFenilbutazonaFarmacologia dos EicosanidesDerivados do cido Propinico Ibuprofeno: analgsico potenteArtrite reumatideOsteoartriteGotaDisminorria primria

Naproxeno: meia-vida longa20x mais potente que a aspirinaInibe diretamente a funo dos leuccitosEfeitos adversos menos grave que a aspirina

Cetoprofeno Flurbiprofeno

Farmacologia dos EicosanidesDerivados do cido Actico IndometacinaInibidor direto da motilidade dos neutrfilos Sulindaco Etodolaco DiclofenacoMais potente que Indometacina [ ] intracelulares de c. aracdnico CetorolacoPs operatrio

Farmacologia dos EicosanidesInibem a ciclooxigenase

Promovem incorporao do c. Aracdnico no-esterificado em triglicerdeos

a disponibilidade do substrato para ao da ciclooxigenase e lipoxigenaseProvocam: ulceraes gastrintestinaisRaramente: hepatite e icterciaCetonas NabucetonasProfrmaco cetona oxidado in vivo forma cidaPreferncia COX-2Efeitos adversos gastrintestinais baixoOcorrncia de cefaleia e tonteiraFarmacologia dos EicosanidesAcetominofeno No um AINE Inibio fraca dos eicosanides Crianas (valioso)

A modificao por enzimas hepticas do citocromo P450 produz uma molcula reativa, que normalmente destroxificada por conjuno com glutadiona. Farmacologia dos EicosanidesCompostos Mimticos dos Receptores de ProstanidesAntagonistas de tromboxano;

Inibio de leucotrienos;

Lipoxinas, lipoxinas desencadeadas pela aspirina e anlogos estveis de lipoxinas.Farmacologia dos EicosanidesAntagonistas de Tromboxanos Antagonista dos receptores de TxA2:Ridogrel;

Antagonistas de tromboxano sintase:Dazoxibeno;Pirmagrel;

Super inibidores plaquetrios no manejo de pacientes com doena cardiovascular.

Farmacologia dos Eicosanides

Farmacologia dos EicosanidesInibio de Leucotrienos Inibio da 5-lipoxigenase;

Inibio da protena de ativao da 5-lipoxigenase (FLAP);

Inibidores da sntese de leucotrienos;

Antagonistas dos receptores de leucotrienos.

Farmacologia dos EicosanidesInibio de Leucotrienos 1) Inibio da 5-lipoxigenase: Potentes mediadores de ao local;Ex: asma, a doena intestinal inflamatria e a artrite reumatide;

Como ocorre a inibio?Estrutura;Funo;Mecanismo de ao.

Farmacologia dos EicosanidesInibio de Leucotrienos Derivados do cido araquidnico:Ligaes triplas no lugar de duplas;Ligao covalente ao stio ativo;

Eliminadores de radicais:Catecis;Hidroxitolueno butilado (BHT);- tocoferol.

Farmacologia dos EicosanidesInibio de Leucotrienos Agentes que comprometem ou alteram a capacidade das lipoxigenase de utilizar adequadamente o ferro no-hmico inibem a atividade da enzima.

ZILEUTON:Tem uso clnico;Derivado benzotiofeno da N-hidroxiuria ;Inibi a 5-LOX atravs da quelao do seu ferro no- hmico.

Farmacologia dos EicosanidesFarmacologia dos Eicosanides

Inibio de Leucotrienos Zileuton X Asma :Broncodilatao;Melhoria dos sintomas;Melhora nas provas de funo pulmonar;Causa: frio, frmacos e alrgenos;

Caractersticas farmacolgicas:Baixa biodisponibilidade;Baixa potncia;Efeitos adversos: hepatoxicidade.

Farmacologia dos EicosanidesInibio de Leucotrienos 2) Inibio da protena de ativao da 5-lipoxigenase (FLAP):Inibe a funo 5-LOX e funo dos leucotrienos;Liga-se tambm ao cido araquidnico liberado pela fosfolipase A2 e o desloca para o stio ativo da 5-LOX;

Frmacos que inibem a FLAP:Impedem e revertem a ligao do cido araquidnico;No apresentam uso clnico.Farmacologia dos EicosanidesInibio de Leucotrienos 3) Inibidores da sntese de leucotrienos:

Adenosina: Atuam como receptores dos netrfilos;Inibe a biossntese de LTB ao regular a liberao do cido araquidnico;Possivelmente interferir no influxo de clcio;Limita a leso celular e tecidual durante a inflamao.Farmacologia dos EicosanidesFarmacologia dos Eicosanides

Inibio de Leucotrienos 4) Antagonistas dos receptores de leucotrienos:

Inibir a broncoconstrio;

Efeitos nos msculos lisos mediados pelos leucotrienos;

Os antagonistas dos receptores de cisteinil leucotrienos mostram-se efetivos contra asma.Farmacologia dos EicosanidesInibio de Leucotrienos MONTELURCASTE e ZAFIRLUCASTE:So antagonistas dos receptores de cisteinil leucotrienos;Tratamento de asma.

Farmacologia dos EicosanidesLipoxinas, Lipoxinas Desencadeadas Pela Aspirina(ALT) e Anlogos Estveis de Lipoxinas

Lipoxinas e ALT :Antagonizam as aes inflamatrias dos leucotrienos e outros mediadores inflamatrios;Promovem a resoluo da inflamao;

Anlogos estveis de lipoxinas:Agonistas das vias endgenas de antiinflamao e pr-resoluo.Farmacologia dos EicosanidesConcluso Os eicosanides so mediadores crticos da homeostasia e de numerosos processos fisiopatolgicos, particularmente aqueles envolvidos na defesa do hospedeiro e na inflamao;

As intervenes farmacolgicas em numerosos pontos crticos das vias apresentadas mostram-se teis para limitar as sequelas da inflamao;

Os esforos para o futuro desenvolvimento de frmacos devero permitir a atuao seletiva nas vias dos eicosanides envolvidos em muitas afeces clnicas.Farmacologia dos EicosanidesRefernciasSILVA, Penildon. Farmacologia. 7 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,2006.GOLAN, David E. et.al. Princpios da Farmacologia: A base Fisiopatolgica da Farmacoterapia. 3 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,2013. RANG, H. P. H. Dale et.al. Farmacologia. 6 edio. Rio de Janeiro: Elsevier,2007.Farmacologia dos Eicosanides

Universidade Federal de Campina GrandeCentro de Educao e SadeUnidade Acadmica de SadeCurso: Bacharelado em FarmciaDisciplina: Farmacologia IIDocente: Prof o Fernando Oliveira

Discentes: Aniely Ferreira de Lira Brennda Rachel Campos Germana Kamilla Edlla Ranyella P. de Oliveira Guilherme Alexandre Vieira Laura Christina Freitas Cuit-PB2014 Frmacos Autacides