APLICAÇÕES DA FOTOFERESE

EXTRACORPÓREA EM PACIENTES COM DECH

Márcia de Matos Silva

CEMO – INCA

Fotoferese Extracorpórea (FEC)

Primeira imunoterapia seletiva aprovada pelo

FDA para tratamento em LCCT(1987)

Considerada tratamento de 1ª linha para SS e

MF eritrodérmico

Fotoferese Extracorpórea

Aprovado pelo FDA: LCCT

Off Label:

Não aprovado FDA porém

cobertos pelo US Medical System:

DECHc refratária, rejeição em

transplante cardíaco

Esclerose sistêmica, diabetes

mellitus tipo1, esclerose múltipla

Doenças dermatológicas: líquen

plano erosivo, pênfigo vulgar,

psoríase e dermatite atópica.

Doenças não-dermatológicas:

transplante renal, transplante

pulmonar, doença de Chron, lupus

eritematoso sistêmico, artrite

reumatóide.

Journal of Clinical Apheresis DOI 10.1002/jca

Técnica:

Sistema “in line”- Therakos,Exton,PA,USA-

sistema fechado onde 8-MOP é adicionado

diretamente ao concentrado de leucócitos e

esta combinação circula nas camaras

plásticas antes da radiação UVA e reinfusão .

O sistema in-line usa separador de células

com fluxo descontinuo(UVAR XTS®) ou

contínuo( Cellex®) para coletar os leucócitos.

Vantagens(Cellex®): facilidade do uso, menor volume extracorpóreo,

curta duração do procedimento e segurança.

Desvantagens: alto custo do kit e número limitado de leucócitos

coletados

Etapa 3- Fase de Reinfusão Volume total+ 500ml Tempo de procedimento total:150-240min Acesso venoso descontinuado

Leucócitos fotoativados são retornados ao paciente

Fotoativação com radiação UVA

Leucócitos fotoativados retornam ao paciente

Leucócitos são tratados com 8-MOP e expostos a radiação UVA

Sangue é separado por centrifugação em seus componentes celulares e plasma e as células vermelhas retornam ao paciente

O sistema de Fotoferese Extracorpórea retira sangue do paciente

Etapa 1-Fase de coleta: 200-

400ml de sangue total

Centrifugação de todo sangue

Concentrado de leucócitos (buffy

coat) separado 3-6 ciclos

repetidos

A cada ciclo:

-concentrado de leucócitos

armazenado (bolsa)

- plasma+ sangue total-retorna ao

paciente

Etapa 2-Fase de Fotoativação

Oral- 8-MOP ingerido 2

horas antes da

FEC(náusea,sintomas GI,

absorção oral variável)

Injetável-8-MOP (UVADEX®)

Injetado diretamente no

concentrado de leucócitos

antes da irradiação com

UVA(100-200ng/ml).Mistura

passa pela câmara de

fotoativação que contém

lâmpadas de UVA(tempo

exposição-180min)

Fotoferese Extracorpórea

Sistema “off-line”-.

Utiliza 2 instrumentos não conectados :

• 1)um separador de células para coletar os leucócitos (Cobe Spectra from Caridian

Company (Caridian Denver, USA)

2) aparelho iluminador para irradiar as células coletadas( Macogenic, Macopharma ,

Toucoin, France)

Vantagens: concentração elevada de leucócitos coletados, irradiação UVA controlada;

possibilidade de redução de volume das células reinjetadas ; menor custo do procedimento

Desvantagens: maior duração do procedimento e múltiplas etapas de manipulação

Técnica:

Os leucócitos são coletados pelo separador de células e após a adição do 8-MOP , as células mononucleares são transferidas para aparelho de radiação de UVA .

Características FEC em Crianças

Volume extracorpóreo durante a afere pode resultar em instabilidade hemodinâmica Acesso vascular para fluxo suficiente Distúrbios hematológicos e metabólicos requerem monitoramento atento A duração dos procedimentos de aférese frequentemente requerem sedação em

crianças.

Alternativa terapêutica para crianças que não toleram a aférese :

FEC com técnica do mini buffy coat- leucócitos separados do sangue total utilizando o

sistema de coleta utilizado em sangue de cordão umbilical ou em equipamento de

fluxo contínuo. O buffy coat é preparado em um sistema fechado (off line)

8-Metoxipsoraleno

Citoplasma

Metoxipsoraleno fotoativado

danifica a membrana celular

e o DNA, iniciando a apoptose

FEC NA DECHc

Recomendação de 2a ou 3a linha de tratamento:

Progressão de doença Envolvimento de outro órgão

Falência do tratamento primário • Corticóide refratário: resposta mínima ou ausente a 1 mg/kg prednisolona por

pelo menos 4 semanas. • Corticóide dependência : inabilidade em reduzir a prednisolona para <10 mg ou

quantidade equivalente de corticoide similar , diária , sem reaparecimento da DECH.

Indicação de FEC na DECHc

2ª linha-pele, boca e fígado- grau 1B

fortemente recomendada mas com moderada evidência

quando há contraindicação para tratamento de 1ª linha com corticóide

Vantagens

sem efeito imunossupressor ou interação com drogas

baixo risco de recaída da doença de base, infecção e malignidade

não ocorre bloqueio do efeito enxerto-versus-leucemia(GVL)

Estudo multicêntrico randomizado fase II , single-blinded FEC em 95 patientes com DECHc dependente , refratária ou intolerante à

esteróide ( prednisona + IS X FEC) FEC apresentou significativo efeito poupador de corticóide, boa resposta clínica

e melhora da qualidade de vida

Relatos Eficácia FEC na DECHc na Literatura

Critérios Exclusão FEC

Hematológicos Não-Hematológicos

anemia severa ou trombocitopenia =transfusão. Hb + 8 g/dL e plaquetas + 20 × 109/L,

Hipersensibilidade ao 8-MOP

contagem total de leucócitos <1 × 109/L

Função cardíaca anormal

Uso de anticoagulantes alternativos

8-MOP contraindicado em afaquia(ausência de cristalino) pelo risco de dano a retina

Contraindicação para aférese

Gravidez

Diarreia( >1000ml/dia)

Pacientes instáveis:72h cultura + sangue; 24h febre > 380C ou instabilidade hemodinâmica; 12h de sangramento clinicamente significativo ; Procedimentos cirúrgicos /invasivos capazes de interromper a FEC exceto biópsia medula óssea e outros procedimentos pouco sangrativos

Adaptado de S. Mohammadi et al. / Transfusion and Apheresis Science xxx (2017) xxx–xxx(http://dx.doi.org/10.1016/j.transci.2017.01.006)

Guidelines on the Use of Extracorporeal Photopheresis

Esquema Tratamento FEC Inicio tratamento 3 x semana 1ª semana seguido 2

ciclo por semana até 14 semanas

ou

2 x semana até 14 semanas

Evidência de progressão FEC

Intolerância à FEC

Inabilidade de manter tratamentos

regulares

Suspender

Após 14 semanas

Redução . 50% corticóide

ou

Redução escore cutâneo . 25%

ou

Melhora DECH

Manutenção quinzenal/ mensal

Rever a cada 12 semanas Continuar até resposta máxima ou

parar TIS

Resposta Máxima Observar

Esquema de Tratamento FEC –DECHc

FEC - DECHa

Relatos Eficácia FEC na DECHa na Literatura

Indicação de FEC na DECHa com Terapia de 2ª Linha (2C)

DECHa não-responsiva a terapia de 1ª linha com corticoides

2mg/kg/dia:

• Progressão após ≥ 3 dias de tratamento com corticóide

• Falta de resposta(grau III/IV) após ≥ 7 dias de corticóide ou

grau II após 2 semanas de terapia

Guidelines British Committee for Standards in Hematology e

British Society of Blood and Marrow Transplantation – falta de

resposta com 5 dias de terapia de 1a linha

2-3 tratamentos semanais.

Não há evidências que a manutenção com FEC seja benéfica RC- descontinuar a FEC

Esquema de Tratamento

haematologica | 2014; 99(11)

ASBMT-Novo desfecho-FFTF= ausência de morte, malignidade, recaída/progressão ou adição de IS dentro de 6 meses do inicio da FEC e antes do diagnóstico da DECHc

Estudo retrospectivo de eficácia de terapia com FEC como 2ª linha-3 centros( Inglaterra,

Austria e EUA),

FEC como 2ª linha terapia (128 pacientes) -DECHa progressiva após 3 dias de corticoide e

falta de resposta após 7 dias (Grau III-IV) ou 14 dias (Grau II )

Objetivos:

• descrever a incidência de FFTF após 6 meses do início da FEC como 2a linha e

identificar causas de falha de tratamento

• identificar as características pré-transplante e da DECHa associadas a alta incidência de 6

meses FFTF

• mostrar que 6 meses FFTF é o desfecho para predizer a sobrevida e mortalidade sem

recaída

haematologica | 2014; 99(11) Sobrevida global de 56% em 2 anos

77,3% dos pacientes permaneceram 6 meses FFTF

Dos 91 pacientes com 6 meses pós FFTF, as taxas de sobrevida em 1 ano, 2 anos e 3 anos,

foram respectivamente de 78,9%; 70,8% e 69,5%

Intervenções precoces devem ser consideradas para evitar envolvimento de outros órgãos e

piora da DECHa e consequente piora da sobrevida global

FEC semanal intensificada é sugerida para melhorar a resposta da DECHa intestinal grau IV

Critérios de Exclusão: FEC - DECHa

Antes da “pega” dos leucócitos

Hematócrito < 28% e plaquetas <35,000/mL

Crianças menores que 25 kg( sistema in line)

Tratamento prévio com ATG ou anticorpo

monoclonal 1 mês antes da FEC

Recomendação de FEC na DECHa Em adultos e crianças , a FEC é eficaz na DECHa não responsiva a esteróides e inibidores de

calcineurina . Melhores resultados com DECHa cutânea e menos definida para DECHa visceral. Superioridade da FEC a outras terapias não demonstrada por falta de estudos controlados randomizados

FEC é um opção terapêutica para reduzir IS em pacientes com reativação viral ? FEC é uma escolha em pacientes com DECHa , quando a IS é contraindicada devido a reativação viral ou outras complicações infecciosas

Recomendação da FEC na DECHc Resposta órgão-específica maior em pele, GI, fígado e MO.Resposta na DECHc musculo-

esquelética é < 50%. Papel limitado na DECHc pulmonar

FOTOFERESE EXTRACORPÓREA NA

DOENÇA ENXERTO-CONTRA-

HOSPEDEIRO CRÔNICA

Experiência do Centro de Transplante de

Medula Óssea - INCA

Protocolo de tratamento- FEC em DECHc

Sessões em 3 dias 1 semana.

Duas sessões consecutivas a cada semana.

Pacientes com resposta parcial- regime de manutenção com duas sessões

consecutivas/mês.

Imunossupressão -redução após 12a sessão

Fotoferese extracorpórea na DECHc

Experiência do CEMO– INCA (2000-2017)

43 pacientes

• >24 sessões(3 meses) =31 pacientes(18 masculino/13 feminino)

Acesso venoso: central-17/ periférico-14

Status imunossupressão sistêmica:

suspensa-17/ reduzida-12/aumentada-2

Avaliação Resposta Clínica: RC- 16(52%)/RP-13(42%)/SR-2(6%)

Efeitos Adversos: anemia-1/obstrução cateter-11/ fotofobia-1/sepse-6

Fotoferese extracorpórea na DECHc

Experiência do CEMO– INCA (2000-2017)

Follow-up junho/2017

DECHc inativa-13

DECHc ativa-6

Óbito- 12

• DECH -6

• sepse-3

• IAM-2

• neoplasia secundária-1

FEC na DECHc - RESULTADOS

ANTES FEC

APÓS 20 CICLOS FEC

ANTES FEC

APÓS 20 CICLOS FEC

Antes fec Após 24 fecs

Antes fec Após 26 fecs Antes fec 12 fecs Antes fec Após 26fecs Antes Fec Após 26 fecs

ANTES FEC APÓS 26 ciclos de FEC

FEC na DECHc - RESULTADOS

PRÉ FEC PÓS 11 FECs

Antes FEC Durante FEC Pós FEC Antes FEC Pós FEC

Antes FEC Pós FEC

FEC na DECHc - RESULTADOS

FEC na DECHc - RESULTADOS Antes fec Pós 16 FECs

FEC NA DECHc- RESULTADOS

ANTES FEC APÓS 36 FECS

FOTOFERESE EXTRACORPÓREA NA

DOENÇA ENXERTO-CONTRA-

HOSPEDEIRO AGUDA

Experiência do Centro de Transplante

de Medula Óssea - INCA

Protocolo de tratamento-FEC em DECHa

3 Sessões por semana

Sem regime de manutenção

Resultados: RC- 7 / RP-2/ EA-6

(2000-2017)

Antes FEC 8 FECs

Fotoferese Extracorpórea - DECHa

DECH aguda pós FEC

3 anos (sem imunossupressão)

Fotoferese Extracorpórea em DECHa Pré fec Pós 8 fecs

Fim....