Aplicação das células mesenquimatosas na transplantação

de medula óssea

Projecto IPOFG,IST- IBB, LT

Apoios: APCL, JMS

2008

Doenças potencialmente tratáveis com transplantação de medula óssea

• Leucemias agudas• Leucemias crónicas• Mieloma multiplo• Linfomas• Anemia aplástica• Hemoglobinopatias• Doenças metabólicas decorrentes de deficits

enzimáticos no sistema monocítico-macrofágico• Doenças auto-imunes

Células estaminais hematopoiéticasBone graft

Multipotentialstem cell

Hematopoieticstem cell

Platelets

ErythrocytesEosinophil

Neutrophil

Megakaryocyte

Basophil

T lymphocyte

Natural killer cell

Dendritic cell

B lymphocyte

Lymphoid progenitor cell

Myeloid progenitor

cell

Monocyte

Marrow

Bone

Células estaminais hematopoiéticas

Células estaminais na medula óssea

• Células hematopoiéticas eritrocitos, leucocitos, plaquetas

• Células mesenquimatosas

fibroblastos, adipocitos, osteoblastos, condroblastos

• Células estaminais epiteliais

Estroma medular e nicho MSC-HSC

TMO3 passos fundamentais

• Preparação do doente: condicionamento

• Colheita e infusão de células do dador

• “Follow-up” com profilaxia e tratamento dos riscos e complicações

Colheita de células no dador

• Medula óssea

• Células progenitoras colhidas em veia periférica

• Sangue de cordão umbilical

Recuperação da medula óssea

Dia 0Dia + 30

A TMO como modalidade de tratamento

• Sucesso variável:

entre <20% e > 80%

• Depende da doença e do estado do doente

• Análise das causas de insucesso (mortalidade)

Causas de morte após transplantação hematopoiética

RRT15%

Infection15%

GVHD15%

Other15%

Relapse40%

Como melhorar os resultados da TMO?* potencial para as MSC

1. Optimizar as medidas de suporte

2. Reduzir a toxicidade da preparação *

3. Melhor selecção do dador

4. Escolha apropriada da origem das células (MO, SP, SCU)

5. Maior eficácia no controlo de GHVD *

6. Melhor tratamento das recaidas

Transplantação de medula óssea: a doença do enxerto vs hospedeiro

Na realidade 2 transplantes num só:

1. Tx progenitores hematopoiéticos

2. Tx do sistema imunitário:

- problemas de rejeição do enxerto

- reacção do enxerto vs hospedeiro

Doença do enxerto contra hospedeiro

Transplante renal: rejeição doenxerto

Transplante medula: rejeição de ambos

Doença do enxerto vs hospedeiro: importância dos linfocitos T do dador

T regs atenuam a reacção GVHD

Nem todos os linfocitos T são prejudiciais(Treg - CD4+CD25+FoxP3+)

Wood, 2003, Nature Reviews Immunology 3:199-210

Doença do enxerto vs hospedeiroGVHD

• Expressão aguda: - 1 a 4 semanas após o transplante - clinica: pele, tubo digestivo, figado

• Expressão crónica: - 3 meses após o transplante - limitada ou extensa

Como abordar a doença do enxerto vs hospedeiro?

• Profilaxia: medicamentos imunossupressores, remoção dos linfocitos T

• Tratamento: corticóides, imunossupressores, fotoferese extracorporal, MSC

Transplantação de medula óssea e MSC

• As células mesenquimatosas do hospedeiro persistem após o Tx

• Situações de “engraftment” das celulas msenquimatosas do dador:

- transitórias

- reduzida expressão (< 5%)

Potencial das MSC em TMO

• Células imunologicamente não reactivas, possibilidade de utilizar dadores não compatíveis (third party)

• Capacidades imunomoduladoras, regenerativas e facilitadoras do enxerto

• Possibilidade de utilização a fresco ou congeladas

EBMTEstudos em curso com MSC

• Tratamento de GVHD

• No contexto de tx haploidênticos

• No tx de sangue de cordão umbilical

Experiência no IPO

• Tratamento de GVHD agudo:

• Como facilitadoras de enxerto:

- linfohistiocitose hemofagocitica

- sindrome de Hurler

• Tratamento de GVHD crónico

MSC no tratamento de GVHD agudo

• Doente de 49 anos com leucemia aguda, transplantada em 10/08/07 com irmã compativel. Ao dia + 16 desenvolve GVHD grau III, com resposta parcial a corticóides, MMF e fotoferese extracorporal. Progressão da doença hepática, infusões de MSC da dadora nos dias + 94 e + 98 com resolução do quadro.

Clinicamente bem 10 meses após Tx.

• Doente de 38 anos com leucemia aguda, transplantada em 07/12/07 com irmão compatível. Ao dia + 22 GVHD grau III, resposta parcial ao tratamento. Infusão de células MSC nos dias + 84 e + 87 . Falecida no dia + 89 por pneumonia viral.

MSC como facilitadoras de enxerto

• linfohistiocitose hemofagocitica21 meses, diagnóstico de LHL desde 08/07, irmão compativel, transplantada

em Março 2008. Infusão de MSC do pai nos dias 0 (1.8x106/kg) e 4 (1.5x106/kg). Neutrófilos > 0.5x109/L no dia + 14.

• sindrome de Hurler2 anos, irmão parcialmente compatível, transplantada em Abril 2008, infusão

paterna de MSC 1.7x106/kg no dia 0 e 1.4x106/kg no dia 4. Neutrófilos > 0.5x109/L no dia + 14.

Em ambos os casos: excelente tolerância à infusão, funcionamento rápido do enxerto, quimerismo completo antes do dia + 20, ausência de GVHD.

MSC no tratamento de GVHD crónico

• Doente de 17 anos, transplantado em Maio 2001 por leucemia aguda. Doença enxerto vs hospedeiro aguda evoluindo para crónica extensa resistente a todos os tratamentos.

Infecções recurrentes por bactérias, virus e fungos, caquexia progressiva.

Infusão de células mesenquimatosas da dadora em 17/06/08 e 20/06/08 nas doses de 1.2 e 1.0x106/kg.

Projecto MSC em TMO

• IPOFG:M Abecasis,

I Ferreira,

N Miranda,

G Teixeira,

FL Costa

E Fernandez

H M Rato

• IST / IBBJ Sampaio Cabral

C Lobato

F Santos

P Z Andrade

• LTH Trindade

J Jeixeira