FARMACOLOGIA DAS FARMACOLOGIA DAS DROGAS DROGAS

FARMACOLOGIA DAS FARMACOLOGIA DAS DROGAS DROGAS DROGAS DROGAS

ANTIHIPERTENSIVASANTIHIPERTENSIVASDROGAS DROGAS

ANTIHIPERTENSIVASANTIHIPERTENSIVAS

O DESENVOLVIMENTO DO SCV FOI UMA CONDIÇÃO INDISPENS ÁVEL PARA O CRESCIMENTO DOS ORGANISMOS

É fundamental para a manutenção do equilíbrio homeostático

Transporte de nutrientes

Transporte de metabólitos

Transporte hormonal

Transferência térmica

ANTI-HIPERTENSIVOS

CLASSIFICAÇÃO DA PRESSÃO ARTERIAL SISTÊMICA(A classificação utilizada até recente e preconizada pela SBC)

DENTRE AS DOENÇAS CV A HA É A MAIS IMPORTANTE. ESTI MA-SE QUE NOS USA

28% DOS ADULTOS APRESENTAM HA

ENTRE IDOSOS ALGO EM TORNO DE 90%

NÍVEL DA PRESSÃO ARTERIAL CLASSIFICAÇÃONÍVEL DA PRESSÃO ARTERIAL CLASSIFICAÇÃO

80 diastólica / 120 sistólica Normal

89 diastólica / 139 sistólica Pré-Hipertensão

90~99 diastólica / 140~159 sistólica Hipertensão Estágio 1

> 100 diastólica ou > 160 sistólica Hipertensão Estágio 2

• Principal : perfusão inadequada dos tecidos

• Risco aumentado de– acidentes vasculares cerebrais

“Principais consequências de uma aumentada e persistente elevaçào da PA”

A = Nenhum fator de

risco

B = Pelo menos – acidentes vasculares cerebrais– coronariopatias– insuficiência renal

• Maior causa de mortes

B = Pelo menos um fator de risco

C = Lesão de orgão-alvo e/ou

Diabetes Mellitus

• Quando tem causas específicas ( ±±±± 10% casos)���� Hipertensão secundária

• Quando NÃO tem causas específicas

ETIOLOGIA

• Quando NÃO tem causas específicas���� Hipertensão primária (ou essencial)

ATENÇÃOGeralmente

assintomática até a lesão do

órgão-alvo

ETIOLOGIA

CAUSAS ESPECÍFICAS

CONSTRIÇÃO DA ARTÉRIA RENAL

COARCTAÇÃO DA AORTA

CAUSAS INESPECÍFICAS

HERANÇA GENÉTICA

RAÇACOARCTAÇÃO DA AORTA

FEOCROMOCITOMA

ALDOSTERONISMO PRIMÁRIO

STRESS

Hábitos e costumes:dieta – álcool – tabagismo

psicológicos

CUSHING

PA = DC x RVPPA = DC x RVP

Contração x frequência Contração x frequência

�� Vol. Vol. circulantecirculante

PrecargaPrecarga

VASOCONSTRICÇÃO

ARTERIOLAR

VENOSA�� RVRV

CARGA DE CARGA DE SÓDIOSÓDIO

SIMPÁTICOSIMPÁTICO SRAASRAA MÚSC. LISO MÚSC. LISO VASCULARVASCULAR

REMODELAÇÃOREMODELAÇÃOCARDÍACA

RIMRIM

� OBJETIVO TERAPÊUTICO NA HIPERTENSÃO

1. � A PRESSÃO ARTERIAL 2. � MORBIDADE E MORTALIDADE2. � MORBIDADE E MORTALIDADE

1. Evitar o tabagismo

2. Evitar o álcool

���� DOS FATORES PREDISPONENTES

ABORDAGEM TERAPÊUTICA NÃO FARMACOLÓGICA

3. Fazer exercícios físicos

4. Reduzir o peso corporal

5. Dieta (redução do sal)

6. Diminuir o stress

ABORDAGEM TERAPÊUTICA

TRATAMENTO FARMACOLÓGICO

O arsenal de

estruturalmente 1. DIURÉTICOS

2. DROGAS QUE INTERFEREM COM FUNÇÃO SIMPÁTICA

- DROGAS DE ÁÇÃO CENTRALO arsenal de drogas AH é

variado

mecanismo de ação

- BLOQ. GANGLIONARES

- BLOQ. NEURONAIS

- B LOQ. DOS RECEPTORES αααα e/ou β

3. DROGAS QUE INTERFEREM COM SRAA

4. VASODILATADORES DE AÇVÃO DIRETA

Disparo de barorreceptor

Volume sanguíneo

Eliminação

A2

A2

A2

+

+

+

Agonista αααα2 ação central

Bloq. ganglionar

Bloq. β

Bloq. βBloq. A2

bloq. αααα1

Pressão aterial

Débito cardíaco

R V P Eliminação

de Na+

A1 angiotensinogênioA2

reninaECA+

-A2

A2

Aldosterona

NAdiuréticos

Vasodilatadores bloq. de cálcio

Antag. aldosterona

IECA

enalquireno

30

40

50

60

Diuretics

Ca++ Antagonist

%

Uso dos anti-hipertensivos nos USA

0

10

20

30

'82 '83 '84 '85 '86 '87 '88 '89 '90 '91 '92 '93

Ca++ Antagonist

ACEIs

ββββ - Blockers

OtherAntihypertensive

year

Diuréticos

� TIAZÍDICOS E ANÁLOGOS ( ++++ )�� ANTAGONISTAS DA ALDOSTERONA (

++ )++ )�� POUPADORES DE POTÁSSIO ( + )�� DIURÉTICOS DE ALÇA ( + )

ANTI-HIPERTENSIVOS LIGADOS A FUNÇÃO SIMPÁTICA

FÁRMACOS QUE ALTERAM FUNÇÃO SIMPÁTICA

1. NO TRATAMENTO DA HA MODERADA A GRAVE, OS ESQUEMA S FARMACO-LÓGICOS MAIS EFETIVOS INCLUEM PELO MENOS UM FÁRMACO QUE INTER-FERE COM A FUNÇÃO SIMPÁTICA

2. OS QUE ATUAM ���� A LIBERAÇÃO DE NOR PRODUZEM EFEITOS SEMELHANTES AOS OBSERVADOS NA SIMPATECTOMIA

3. ATENÇÃO: TODOS OS AGENTES QUE REDUZEM A PA POR ALTERAR A FUN -ÇÃO SIMPÁTICA PODEM PRODUZIR RESPOSTAS COMPENSATÓRI AS E PODEM CAUSAR RETENÇÃO RENAL DE SÓDIO E ���� DA VOLEMIA

4. SÃO MAIS EFETIVOS SE ASSOCIADOS A UM DIURÉTICO

PRNCIPAIS DROGAS QUE INTERFEREM COM A FUNÇÃO SIMPÁTICA

BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS1. BLOQ. ALFA :

- FENTOLAMINA – PRAZOSIN- FENOXIBENZAMINA

2. BLOQ. BETA NÃO SELETIVOS : - PROPRANOLOL - NADOLOL

AÇÃO CENTRAL

Metildopa, Clonidina

BLOQUEADORES GANGLIONARES

- PROPRANOLOL - NADOLOL- SOTALOL – PINDOLOL

3. BLOQ. BETA 1 SELETIVO- ACEBUTOL – ATENOLOL - ESMOLOL - METOPROLOL

4. BLOQ. αααα1 + BLOQ. β não seletivo- LABETALOL - CARVEDILOL

GANGLIONARES

- Mecamilamina, - Trimetafan

BLOQ. TERMINAIS ADRENÉRGICOS

- Reserpina, - Guanetidina

AGONISTAS αααα2

Essas duas drogas reduzem a atividade Essas duas drogas reduzem a atividade simpática por mecanismos diferentes.simpática por mecanismos diferentes.

• GUANFACINA e GUANABENZ atuam como a clonidina

1. EFEITO: REDUZEM O TONUS SIMPÁTICO DOS CENTROS VASOPRESSOR ES DO TRONCOENCEFÁLICO

- ���� da PA decorre principalmente da ���� RVP- ���� DC e ���� capacitância venosa contribuem menos- A ���� da secreção de renina não é importante para ação AH

Agonistas αααα2

2. ESSAS DROGAS NÃO INTERFEREM COM A SENSIBILIDA DE AO CONTROLE EXERCIDO PELOS BARORRECEPTORES

1. Vantagem

- o fluxo sanguíneo renal é mantido

- úteis em pacientes c/ insuficiência renal

- poucas queixas de hipotensão postural

2. Uso:

- útil na hipertensão de leve a moderadamente grave

3. Interação : se ocorrer retenção de sódio e H2O associar um diurético

FALAM A FAVOR DO MECANISMO DE AÇÃO CENTRAL...FALAM A FAVOR DO MECANISMO DE AÇÃO CENTRAL...

1. ADMINISTRAÇÃO DIRETA DE αααα-METILDOPA (ATRAVESSA A BHE) NAS ARTÉRIAS CEREBRAIS REDUZ A PA EM DOSES INEFICAZES POR VIA EV

2. αααα- METILDOPAMINA NÃO (NÃO ATRAVESSA A BHE)

3. A αααα- METILDOPA PRODUZ REDUÇÃO DA PRES.A ARTERIAL COM CO NCEN-TRAÇOES MUITO MENORES, QUANDO ADMINISTRADA DIRETAME NTE NOS VENTRÍCULOS CEREBRAIS, DO QUE QUANDO ADMINISTRADA PERIFERICAMENTE

4. INIBIÇÃO CENTRAL DA DOPA DESCARBOXILASE INIBE AÇÃ O DA METIL-DOPA ( PERIFERICAMENTE NÃO )

5. A ESTIMULAÇÀO ELÉTRICA DIRETA DOS NERVOS PRODUZ R ESPOSTAS SIMPÁTICAS QUE SE ASSEMELHAM ÀS OBSERVADAS EM ANIMA IS NÃO TRATADOS

6. O USO DE ANTAG. αααα- ADRENÉRGICOS (PRINCIPALMENTE ALFA 2) ADMI-NISTRADOS CENTRALMENTE BLOQUEIAM O EFEITO ANTI-HIPE RTENSIVO DA METILDOPA

MECANISMO DE AÇÃO DA ALFA-METILDOPA

MetildopaMetildopaSíntese de falso

transmissor

EFEITOS BIOLÓGICOSEFEITOS BIOLÓGICOS

ββββββββ

Difusão

Captação tecidual Captação tecidual extraextra--neuronalneuronal

ββββ+αααα2222-

NA

αααα1111 αααα2222

Captação Captação neuronalneuronal

* Trata* Trata--se de uma prodroga se de uma prodroga que atua como antique atua como anti--hipertenhiperten--sivo por meio de um metasivo por meio de um meta--bólito ativo... bólito ativo... (alfa(alfa--metilnoradrenalina)metilnoradrenalina)

* Sua propriedade anti* Sua propriedade anti--hiperhiper--tensiva resulta da tensiva resulta da �������� do tonus do tonus simpático pela açào da metilsimpático pela açào da metil --simpático pela açào da metilsimpático pela açào da metil --dopa ao nível do tronco ceredopa ao nível do tronco cere--bralbral

* METILDOPA MOSTRA* METILDOPA MOSTRA--SE ÚTIL NO SE ÚTIL NO Tto. DA HA DE LEVE A MODETto. DA HA DE LEVE A MODE--RADAMENTE GRAVERADAMENTE GRAVE

• ADMINISTRADA POR VO ( ABSORVIDA ATIVAMENTE)

• ATINGE PICO DE CONCENTRAÇÃO MX. EM 2-3 h

• POSSUI UMA ½ VIDA DE 2h

• EFEITOS MÁXIMOS EM 6-8 h E DURAM CERCA DE 24 h

FARMACOCINÉTICA DA METILDOPA

• ATRAVESSAM A BHE E ATUAM NO SNC

• EXCREÇÃO RENAL

- 60 – 70% conjugado com sulfato

- 25% - 28 % inalterado

- INSUFICIÊNCIA RENAL � sua ½ vida

1. SEDAÇÃO FRACA (principalm/. No início do tratamen to)

2. CANSAÇO MENTAL E ���� DA CONCENTRAÇÃO

3. DISTÚRBIOS DO SONO + PESADELOS

4. SINAIS EXTRAPIRAMIDAIS (raros)

5. ���� LIBIDO E IMPOTÊNCIA

6. DIARRÉIA6. DIARRÉIA

7. HIPERPROLACTINEMIA

8. ENTUPIMENTO NASAL

9. RETENÇÃO HÍDRICA

10. ANEMIA HEMOLÍTICA ( em < de 20 % dos pacientes )

11. Teste de Coombs positivo (Ele detecta anticorpos nas doenças autoimunes)

CLONIDINA

ESSE FÁRMACO ATUA COMO AGONISTA ALFA 2 SELETIVO.ESSE FÁRMACO ATUA COMO AGONISTA ALFA 2 SELETIVO.

•• NO SNC DIMINUI O TONUS SIMPÁTICONO SNC DIMINUI O TONUS SIMPÁTICO

•• NA PERIFERIA DIMINUI A LIBERAÇÃO DE NHA (ação préNA PERIFERIA DIMINUI A LIBERAÇÃO DE NHA (ação pré--sináptica)sináptica)sináptica)sináptica)

•• VC P/ AÇÃO EM RECEP. alfa pós sináptico (?)VC P/ AÇÃO EM RECEP. alfa pós sináptico (?)

INDICAÇÃO CLÍNICA:INDICAÇÃO CLÍNICA: IGUAL A DA METILDOPAIGUAL A DA METILDOPA

• ABSORÇÃO :

- BOA ABSORÇÃO POR VO

- ABSORÇÃO POR VIA TRANSDÉRMICA

• ½ VIDA: aproximadamente = 12h

FARMACOCINÉTICA DA CLONIDINA

- POR VO DEVE SER USADA 2x / DIA (iniciar c/ doses pequenas

e aumentar gradativamente)

- POR VIA TRANSDÉRMICA UMA VEZ / SEMANA

• DISTRIBUIÇÃO : POR SER LIPOSSOLÚVEL PASSA P/ O SNC

• EXCREÇÃO:

- Excretada pelo rim (conjugado)

1. Ressecamento das mucosas (xerostomia)

2. Sedaçào

3. Não deve ser empregada em pacientes com história de depressão

4. Os efeitos depressivos podem ser atenuados com an tidepres-sivos tricíclicos

5. EFEITO DOSE DEPENDETE: com doses muito elevadas p odem determinar crises hipertensivas (se ocorrer usar um bloq. Alfa + bloq. Beta)

Atenção : o tratamento com clonidina e outros agonistas alf a 2 centrais não pode ser interrompido abruptamente – po r conta da síndrome de abstinência que cursa com:

Cefaléia – apreensão – tremor – dor abdominal – sudores e -taquicardia e aumento da pressão arterial (rebote)

USO CLÍNICO DOS AGONISTAS ALFA 2 CENTRAIS

1. EMBORA EFICAZES NO TRATAMENTO DA HIPERTEN-SÃO, NÃO DEVEM SER EMPREGADOS ISOLADAMENTE (ASSOCIAR UM DIURÉTICO).

2. ATENÇÃO: POR SEUS EFEITOS CENTRAIS NÃO REPRE-2. ATENÇÃO: POR SEUS EFEITOS CENTRAIS NÃO REPRE-SENTAM A DROGA DE PRIMEIRA ESCOLHA NO TRATA-MENTO DA HIPERTENSÃO.

3. A CLONIDINA NO DIAGNÓSTICO FEOCROMOCITOMA - A FALTA DE SUPRESSÃO DA NOR PARA MENOS DE 500pg/ml EM 3 HORAS APÓS UMA DOSE ORAL DE 0,3 mg DE CLONIDINA SUGERE APRESENÇA DO TUMOR

INIBIDORES GANGLIONARES(local e mecanismo de ação)

Inibidor ganglionar

Neurônio pósNeurônio pós--ganglionarganglionar

Mecamilamina

trimetafan

AcetilcolinaAcetilcolina

Neurônio préNeurônio pré--ganglionarganglionar

Receptores nicotínicos da ACH

EFEITO:EFEITO: reduz a RVP e o retorno venosoreduz a RVP e o retorno venoso

INIBIDORES GANGLIONARESReações adversas

Simpatoplegia :

- Hipotensão ortostática excessiva

- disfunção sexual Princiapais

fatores Parassimpatoplegia :

- visão embaçada

- midríase (fotofobia - glaucoma)

- constipação

- retençào urinária

fatores responsáveis

pelo abandono do tratamento

BLOQ. PRÉ SINÁPTICOS

RESERPINA

inibidores dos terminais adrenérgicos

efetorefetor

RESERPINAGUANETIDINAGUANADRELMETIROSINA5 HIDRÓXI DOPAMINA

Alcalóide extraido das raízes

de uma trepadeira originária da

Reserpina

Rauwolfia (Indian Snake Root)

de uma trepadeira originária da Índia ( Rauwolfia serpentina)

Foi um dos primeiros fármacos utiliza-dos em grande escala no tratamento da

HA e no tratamento da esquizofrenia

Atualmente, embora, considerado um fármaco efetivo relativamente seguro

para o tratamento da HA de leve a moderada- É POUCO UTILIZADA

Reserpina

inibeinibe

1. A reserpina liga-se covalen-temente a membrana das vesículas por longos pe-ríodos de tempo (ação irreversível).

2. As vesículas perdem a capa-cidade de concentrar e ar-mazenar o NHA

3. Com a disfunção da mem-brana vesicular o NHA que brana vesicular o NHA que estravaza para o citoplasma é metabolizada pela MAO (depleção)

4. A recuperação da função simpática requer a produção de novas vesículas – um processo que pode levar dias ou semanas

Efeitos cardiovasculares:Efeitos cardiovasculares:

1.1. Reduz o débito cardíacoReduz o débito cardíaco

2.2. Reduz a RVPReduz a RVP

3.3. Diminui a PADiminui a PA

4.4. Com o uso prolongado Com o uso prolongado

teste controle reserpina

Oclusão carótida ∅∅∅∅

ADR

NOR4.4. Com o uso prolongado Com o uso prolongado pode desencadear pode desencadear hipotensão ortostáticahipotensão ortostática

5.5. Pode acontecer pseudo Pode acontecer pseudo tolerância devido a tolerância devido a retenção de sal e águaretenção de sal e água

NOR

IPA

Tiramina ∅∅∅∅Fenil-efrina

Reserpina: efeitos adversos

1. Sistema nervoso central� lassidão, sedação, pesadelos� depressão mental� doença de parkinson

Atenção : � qualquer sinal de depressão o tratamento deve ser � qualquer sinal de depressão o tratamento deve ser

interrompido. � A depressão psicótica mais grave aumenta os riscos de

suicídio� A reserpina é formalmente contraindicada para pacie ntes

com síndrome depressiva.

2. Gastrointestinal� Cólicas abdominais� Aumento da secreção de HCl ( gastrites e agrava úlc eras)� diarréia

FARMACOCINÉTICAFARMACOCINÉTICA ::

1.1. POUCO SE CONHECE A RESPEITO DA FARMACOCIPOUCO SE CONHECE A RESPEITO DA FARMACOCI--NÉTICA DA RESERPINANÉTICA DA RESERPINA

2.2. A reserpina que se liga irreversívelmente a A reserpina que se liga irreversívelmente a membrana das vesículas não pode ser remomembrana das vesículas não pode ser remo--vida por diálisevida por diálisevida por diálisevida por diálise

3.3. A concentração da reserpina no plasma não A concentração da reserpina no plasma não guarda relação com a sua concentração no guarda relação com a sua concentração no local de açãolocal de ação

4.4. É excretada totalmente metabolizadaÉ excretada totalmente metabolizada

AP

GUANETIDINA (GA)GUANETIDINA (GA)

GA

GA⊗⊗⊗⊗⊗⊗⊗⊗

Ca2+⊗⊗⊗⊗⊗⊗⊗⊗

Guanetidina

Mecanismo de ação :

� inibe a liberaçào de NHA pelas terminações nervosasnervosas

� desloca o NHA das vesículas� causa uma gradual depleção do NHA� exerce em altas doses uma ação estabilizadora

da membrana

Guanetidina

� produz uma condição conhecida c/ simpatectomiaquímica.- inibe ações de simpaticomiméticos de açào indireta- potencializa as ações dos agonistas de ação direta - potencializa as ações dos agonistas de ação direta

� é usada principalmente como antihipertensivo.

Propriedades farmacológicasPropriedades farmacológicas

1.1. Muito polar não atravessa a BHE (Não atua no SN C)Muito polar não atravessa a BHE (Não atua no SNC)

2.2. administrada por via EV pode deslocar o NHA das administrada por via EV pode deslocar o NHA das vesículas que liberado pode causar um aumento vesículas que liberado pode causar um aumento transitório da PA transitório da PA transitório da PA transitório da PA

3.3. Por via oral tal efeito não acontecePor via oral tal efeito não acontece

4.4. O reduzido retorno venoso contribui para a reduç ào do O reduzido retorno venoso contribui para a reduçào d o débito cardíaco e as arteríolas não respondem a que da débito cardíaco e as arteríolas não respondem a que da da PAda PA

5.5. Com o paciente deitado a PA não reduz significat iva Com o paciente deitado a PA não reduz significativa --mente mas, de pé pode acontecer hipotensão postura lmente mas, de pé pode acontecer hipotensão postura l

Guanetidina

Reações adversas :1. Hipotensão postural (agravada por álcool – ficar de

pé por tempos prolongados – exercício - calor2. Disfunção sexual (retardo na ejaculação e/ou 2. Disfunção sexual (retardo na ejaculação e/ou

ejaculação retrógrada3. Diarréia ( aumento da atividade parassimpática)4. Supersensibilidade aos simpaticomiméticos de açào

direta por desnervação5. A guanetidina é contra indicada para pacientes com

feocromocitoma

METIROSINAMETIROSINA

INIBE

���� SÍNTESE

4g / DIA 4g / DIA �������� DE 3DE 3--80% A SÍNTESE DE NOR EM PACIENTES 80% A SÍNTESE DE NOR EM PACIENTES COM FEOCROMOCITOMACOM FEOCROMOCITOMA

O EFEITO MÁXIMO SÓ ACONTECE APÓS VÁRIOS DIAS DE O EFEITO MÁXIMO SÓ ACONTECE APÓS VÁRIOS DIAS DE TRATAMENTOTRATAMENTO

A METIROSINA SÓ É EMPREGADA COMO COADJUVANTE NO A METIROSINA SÓ É EMPREGADA COMO COADJUVANTE NO TRATAMENTO DO FEOCROMOCITOMATRATAMENTO DO FEOCROMOCITOMA

REAÇÕES ADVERSASREAÇÕES ADVERSAS

1.1. CRISTALÚRIA ( conduta manter uma diurese de 2l/ dia)CRISTALÚRIA ( conduta manter uma diurese de 2l/dia)

2.2. Hipotensão ortostáticaHipotensão ortostática

3.3. Sedação Sedação

4.4. Sinais extraSinais extra--piramidaispiramidais

5.5. Distúrbios psíquicosDistúrbios psíquicos

6.6. diarréiadiarréia

DROGAS SELETIVAS BLOQ. ALFA – 1 )

���� Prazosin���� Terazosin���� Doxazosin���� Terazosin

Bloqueadores α - adrenérgicos

Produzem inibição da Produzem inibição da vasoconstricção induzida por vasoconstricção induzida por

catecolaminas endógenas catecolaminas endógenas sobre as arteríolassobre as arteríolas

���� Terazosin

DROGAS NÃO SELETIVAS(BLOQ. Alfa-1 + Alfa-2 )���� Fenoxibenzamina���� Fentolamina

�� A PÓSA PÓS--CARGACARGA�� A PRÉA PRÉ--CARGACARGA

• APRESENTA UMA AÇÃO IRREVERSÍVEL (ligação covalente)•• O EFEITO PODE DURAR DIAS POIS NECESSITA A SÍNTESE

DE NOVOS RECEPTORES.

FENOXIBENZAMINAFENOXIBENZAMINA

DE NOVOS RECEPTORES.•• O PRINCIPAL USO DA FENOXIBENZAMINA É NO CONTROLE

DA PA NO PERÍODO QUE ANTECEDE A CIRURGIA DO FEO-CROMOCITOMA

FENOXIBENZAMINA

• Não seletivo : bloqueia receptores alfa 1 e 2

- alfa 1: � RVP- alfa 2: � liberaçào do NHA- alfa 2: � liberaçào do NHA

• Bloqueia as respostas pressoras para catecolaminas exógenas

• Venodilatação – diminui pré-carga • Taquicardia reflexa• Retenção hídrica

FENOXIBENZAMINAFENOXIBENZAMINA

VIA DE ADMINISTRAÇÃOVIA DE ADMINISTRAÇÃO

1.1. ORAL: apresenta baixa biodisponibilidade (20ORAL: apresenta baixa biodisponibilidade (20--30%)30%)

2.2. Não é utilizada por via intramuscularNão é utilizada por via intramuscular

REAÇÕES ADVERSAS:REAÇÕES ADVERSAS:

•• HIPOTENSÃO POSTURALHIPOTENSÃO POSTURAL

•• CONGESTÃO NASALCONGESTÃO NASAL

•• TAQUICARDIA (importante)TAQUICARDIA (importante)

•• INIBE A EJACULAÇÀOINIBE A EJACULAÇÀO

Fentolamina

• Atua tanto nos receptores alfa 1 quanto nos alfa 2- alfa 1: � RVP- alfa 2: � liberaçào do NHA

• Efeitos cardiovasc.semelhantes aos da fenoxibenzamina• Efeitos cardiovasc.semelhantes aos da fenoxibenzamina

• Paralelamente apresenta um efeito parassimpaticomi-mético na musculatura lisa do tubo GI

• Indicação e reações adversas similares aos da fenoxi-benzamina

teste controle fentolamina

Oclusão carótida

adrenalina

noradrenalina

isoproterenol

fenilefrina

tiraminatiramina

• Efeitos anti-hipertensivos por bloqueio dos receptores alfa 1 nas arteríolas e nas vênulas

• Resultado: - dilatação dos vasos de resistência ( ���� pa)- venodilatação ����capacitância ( ���� retorno venoso)- venodilatação ����capacitância ( ���� retorno venoso)

• Ocorre retenção de sal e líquido quando administrados isoladamente - Mais eficazes quando utilizado em associação com um Beta-bloqueador ou um diurético

Efeitos da adrenalina na pressão arterial e frequên cia cardíaca

Doses de ADR usadas: 0.1 – 1 – 10 – 100 – 1000 µg/kg

Os efeitos da ADR na pressão arterial são dose-dependentes produz um efeito bifásico.

As doses pequenas exibem mais efeitos beta do que alfa e com doses maiores predominam os efeitos alfa.

alfa beta resposta bi-fásica

INFLUÊNCIA DO PRAZOSIN NOS EFEITOS DA ADRENALINA

Premedicação: prazosin (αααα1-bloqueador) na dose de 1000 µµµµg/kgDoses de adrenalina usadas: 0.1 – 1 – 10 – 100 – 1000 µµµµg/kg

Após administração de prazosin (pré-medicação), a ADR em baixas dose causou significativa queda da PA aumento da frequência cardíaca (β1, β2 receptores).

Na presença de prazosin aumento da PA com ADR só foi conseguido com doses elevadas que são capazes de reverter o bloqueio (competição) causado pelo antagonista utilizado.

Prazosin: farmacocinética

• BEM ABSORVIDO APÓS ADMINISTRAÇÃO VO• BIODISPONIBILIDADE DE 50 – 70%• MEIA VIDA DE 2-3 HORAS• CIRCULA ALTAMENTE LIGADA AS PROTEÍNAS DO

PLASMA • CIRCULA ALTAMENTE LIGADA AS PROTEÍNAS DO

PLASMA • ELIMINAÇÀO :

- INTENSO METABOLISMO HEPÁTICO- EXCREÇÃO RENAL

Prazosin: reações adversas

• A reação adversa mais comum é o fenômeno de primeira dose– caracteriza-se por marcada

hipotensão postural que ocorre dentro de 30-90min após sua ingesta

– Recomenda-se iniciar o tratamento à noitetratamento à noite

– Aumentar progressivamente a posologia

• Ao contrário dos demais bloqueadores alfa a taquicardia reflexa não representa uma reação importante

Prazosin: indicação clínica

1. Hipertensão (principal)2. feocromocitoma2. feocromocitoma3. Doenças vasoespástica periférica

i.e. Doença de Raynaud- aumentar perfusào

4. Hipertofia benigna da prostáta- o bloqueador alfa relaxa o esfincter

Com a classificação dos receptores adrenérgicos

em alfa e beta por em alfa e beta por Alquhist despertou

enorme interesse na busca de um bloqueador

beta seletivo

O primeiro bloqueador beta descoberto foi o DC I ( dicloroO primeiro bloqueador beta descoberto foi o DC I ( dicloro--isoproterenol) isoproterenol) por Powell e Slater em 1958por Powell e Slater em 1958

Beta Bloqueadores

• Clinicamente dividem-se em dois grupos:• NÃO SELETIVOS

• Bloqueiam os receptores beta 1 e beta 2

• SELETIVOS – Seletivos para Βeta 1• Em doses terapêuticas bloqueiam somente

receptores beta 1• Com doses maiores � a seletividade

GS

ATP AMPCATP AMPC

ACAC

5’-AMP5’-AMP

FOSFODIESTERASESFOSFODIESTERASES

PROPRANOLOLPROPRANOLOLPROPRANOLOLPROPRANOLOLAdrenalinaAdrenalinaAdrenalinaAdrenalina

Proteína QuinasesProteína Quinases

MLVMLVMLVMLV

5’-AMP5’-AMP

CONTRATILIDADECONTRATILIDADEE FREQÜÊNCIAE FREQÜÊNCIA

CARDÍACACARDÍACA

CONTRATILIDADECONTRATILIDADEE FREQÜÊNCIAE FREQÜÊNCIA

CARDÍACACARDÍACA

ββββ1111ββββ2222

ANTAGONISMO ANTAGONISMO COMPETITIVOCOMPETITIVO

Ef1/Ef

OS BETA-BLOQ. FORMAM UM GRUPO CONSTITUIDO POR INÚME ROS REPRESENTANTES COM PROPRIEDADES VARIADAS

dose 1/dose

PROPRANOLOL ( protótipo )

1. útil na redução da PA de leve à moderada2. Também é usado na HA grave associado com

os vasodilatadores3. Reduz o débito cardíaco (ação direta sobre 3. Reduz o débito cardíaco (ação direta sobre

receptor beta no coração) e inibe a estimulação da produção de renina pelos rins.

4. Atenção :Síndrome de Abstinência na retira-da abrupta

Efeitos Efeitos Cronotrópicos & Cronotrópicos & Inotrópicos Inotrópicos NegativosNegativos

-- �������� débito cardíacodébito cardíaco-- Inibem secreção de reninaInibem secreção de renina-- Atuam no SNCAtuam no SNC-- �������� retorno venosos e vol. retorno venosos e vol. plasmáticoplasmático-- �������� da RVPda RVP

BETA-BLOQUEADORES

Inibição da Inibição da Secreção Secreção deReninadeRenina

-- �������� da RVPda RVP-- Melhora a compliância vascularMelhora a compliância vascular-- Reajusta os níveis de responsividade Reajusta os níveis de responsividade dos barorreceptoresdos barorreceptores-- Atenua as respostas pressoras Atenua as respostas pressoras devidas ao devidas ao �������� atividade simpática p/ atividade simpática p/ stress e exercíciosstress e exercícios

Principais Indicações Clínicas

1. Hipertensão arterial

2. Angina pectoris

3. Infarto do miocárdio

4. Arritmias ventriculares

PACIENTES

QUE APRESENTAM MENOR RESPOSTA

ANTI-HIPERTENSIVA AOS BETA

BLOQUEADORES SÃO 4. Arritmias ventriculares

5. Profilaxia da enxaqueca

6. Falência cardíaca

7. Medicação pré-operatoria no feocromocitoma*

8. ANSIEDADE

9. * no feocromocitoma nunca usar isoladamente

BLOQUEADORES SÃO OS IDOSOS E AFRO-

DESCENDENTES

SIM: (ÚTIL)

1. PACIENTES JÓVENS

1. PACIENTES ANSIOSOS

2. PACIENTES COM ANGINA

3. PÓS INFARTO DO MIOCÁRDIO

UTILIDADE

No: (EVITAR)

1. PACIENTES COM DPOC

2. DIABÉTICOS INSULINO DEPENDENTES

3. PACIENTES C/ DOENCÁ VASCULAR PERIFÉRICA

( Síndrome de Raynaud)

4. PACIENTES C/ bloqueio AV 2o e 3o grau

5. PACIENTES “ENERGÉTICOS”

1. boa absorção VO

2. conc. plasmática máx. 1-3 hs

3. baixa biodisponibilidade (1a passagem)

4. absorção x extração hepática x indivíduo

FarmacocinéticaFarmacocinética: : PROPRANOLOLPROPRANOLOL

4. absorção x extração hepática x indivíduo

5. gde volume de distribuição

6. ½ vida: 3-6 hs

7. metabolização hepática x duração efeito

� EFEITOS ADVERSOS� BRONCOESPASMO (substituir não seletivo por beta-1 seletivo)� BRADICARDIA (CUIDADO C/ BLOQUEIO AV)� MASCARA E PROLONGA OS EFEITOS DA HIPOGLICEMIA� ABRUPTA SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA PODE PRECIPITAR IM� EXTREMIDADES FRIAS � CLAUDICAÇÃO INTERMITENTE� DIMINUI TOLERÂNCIA AO EXERCÍCIO (FADIGA)

beta - bloqueadores

� DIMINUI TOLERÂNCIA AO EXERCÍCIO (FADIGA)� DEPRESSÃO � IMPOTÊNCIA � SNC: DISTÚRBUIOS DO SONO,SONHOS VÍVIDOS,PESADELOS� EFEITOS NOS LIPÍDIOS DO PLASMA

ATENÇÃO: BETA BLOQ. NÃO SELETIVOS PODEM CAUSAR GRAVES CRIS ES HIPERTENSIVAS E BRADICARDIA SE ASSOCIADOS À AGONIST AS ALFA ADRENÉRGICOS OU EM PACIENTES C/ FEOCROMOCITOMA OU H IPOGLICEMIA

SISTEMA RENINA SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ANGIOTENSINA ANGIOTENSINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONAALDOSTERONA

Como podemos ver ang.II é um importante

regulador da PA

Bradicinina

calicreina

CININOGÊNIO

FÍGADO

Pâncreas

Angiotensina I

ANGIOTENSINOGÊNIO

ReninaRIM

CININASECININASE

Peptídeos inativos

Receptores Receptores da bradicininada bradicinina

ECAECA

���� PGLs VASODILA-TADORAS

Angiotensina II

ADRENALADRENAL

ACEIsACEIs

aldosterona rim ⇒⇒⇒⇒ retençãoNaCl/H2O

INIBIDORES DA ECA mecanismo anti-hipertensivo

� � angiotensina II circulante � Modula atividade simpática � � formação de endotelina� � formação de endotelina� � atividade da bradicinina (inibe metabolização)� � formação de PGLs vasodilatadoras� � retenção de sódio (� secreção de aldosterona)

PressãoArterial

Angiotensina II

+ ++

PRESSÃO INTRAGLOMERULARPRESSÃO INTRAGLOMERULAR

IECAs : prevenção da doença renal

20 mmHg

Bowman’scapsule

Arterial

+

+ ++

PRESSÃO GLOMERULAR EXCESSIVA

HIPERFILTRAÇÃOMICROALBUMINURIA

Arteríola aferente

Arteríola eferente

Os IECA são importantes no tto. de pacientes hipertensos e diabéticos e de outras enfermidades que aceleram

a degeneração glomerular

principais inibidores do sraa

CaptoprilEnalapril

Inibidores da ECA

Losartan

Antagonista da Angiot. II

Enalapril LisinoprilRamipril

INIBIDORES DO SRAAINIBIDORES DO SRAA

INDICAÇÕESINDICAÇÕES80’s - HIPERTENSÃO

90’s - FALÊNCIA CADÍACA

‘95 - DISFUNÇÃO VENTRICULAR ESQUERDA

‘95 - NEFROPATIA DIABÉTICA

‘96 - INFARTO AGUDO DO MIOCÁRDIO

REAÇÕES ADVERASREAÇÕES ADVERAS1. TOSSE

2. HIPOTENSÃO

3. HIPERCALEMIA (se associados com diuréticos poupad ores de K+

4. ANGIOEDEMA (embora raro é potencialmente fatal -suspender a medi -suspender a medi -

cação ao primeiro sinal)

5. INSUFICIÊNCIA RENAL ( pacientes com hipertensão por estenose bilateral da artéria renal pode causar r edução significativa da FILTRAÇÀO GLOMERULAR

6. INJÚRIA FETAL (2nd & 3rd trimestres)

7. AÇÕES ADVERSAS COM ALTAS DOSES DE CAPTOPRIL

- NEUTROPENIA, ALTERAÇÃO DO PALADAR, PROTEINÚRIA

� SIM: (UTILIZAR)

� PACIENTES JÓVENS

� PÓS INFARTO

� DISFUNÇÃO VENTRICULAR

ESQUERDA

UTILIDADE

NÃO: (EVITAR)

1. ESTENOSE DA ARTÉRIA RENAL

1. PACIENTES DESIDRATADOS

2. GRAVIDEZ (mulheres ESQUERDA

� PACIENTES COM ICC

� PACIENTES DIABÉTICOS

� NEFROPATIA NÃO DIABÉTICA

� DESORDENS METABÓLICAS

- HIPERLIPIDEMIAS - GOTA

2. GRAVIDEZ (mulheres sexualmente ativas devem ser alertadas para não engravidar)

3. MULHERES PRÉ-MENOPAUSA QUE ENGRAVIDAM

BLOQUEADORES DOS RECEPTORES DA

BLOQUEADORES DOS RECEPTORES DA RECEPTORES DA ANGIOTENSINA IIRECEPTORES DA ANGIOTENSINA II

Principais Antagonistas da Angiotensina II

Losartan (protótipo)

ValsartanIrbesartanIrbesartanCandesartanEprosartanTasosartanTelmisartan

� LOSARTAN ATUA C/ UM ANTAGONISTA SELETIVO E COMPETITIVO DOS RECEPTORES AT1 DA ANGIOTENSINA (NÃO INIBEM OS RECEPTORES AT2)

� EFEITOS MEDIADOS PELOS RECEPTORES AT1- VASOCONSTRICÇÃO- LIBERAÇÃO DE NOR- SECREÇÃO DE ALDOSTERONA- RETENÇÃO DE Na+ e DE H2O

BLOQ. DOS RECEPTORES DA ANG.II

- RETENÇÃO DE Na+ e DE H2O� OS RECEPTORES AT2 NÃO SÃO BLOQUEADOS PELO LOSARTANE

- SÃO ENCIONTRADOS EM ALTA DENSIDADE NOS TECIDOS FETAIS PORÉM MENOS ABUNDANTES NOS ADULTOS- ATUAM PROMOVENDO- DESENVOLVIMENTO DE TECIDOS FETAIS ( EX.: HIPERTROFIA CARDÍACA NA ICC SE DEVE PELO DESENVOLVIMENTO DE MIÓCITOS FETAIS) QUE SÃO RESPONSÁVEIS PELA REMODELAÇÀO CARDÍACA- APOPTOSE- VASODILATAÇÀO (parece sdepender do ON endotelial)

ANGIOTENSINA II CONTRIBUI P/ CONTROLE DA PA

���� RVPRápida resposta pressora

1. Vasoconstricção direta

2. ���� liberação de NHA

3. ���� discarga simpática por ação central

4. ���� liberação de catecolaminas p/ medula adrenal

FUNÇÃO RENAL

medula adrenal

1. ����reabsorçào de Na+

2. Etimula secreçào de aldosrona

3. Altera hemodinâmica renal:- vasoconstricção renal- ���� liberação do NHA nos rins- ���� o tonus simpático renal p/

ação central

resposta pressora

lenta

� TONTURAS - VERTIGENS� ANGIOEDEMA (raro)� HIPERCALEMIA, (comparável ao observados com

pacientes tratados com IECA)

bloqueadores dos receptores da Ang IIREAÇÕES ADVERSAS

pacientes tratados com IECA) � RISCO DE INJÚRIA FETAL OU MORTE DURANTE

O 2nd E 3rd TRIMESTRE DE GRAVIDEZ� RISCOS DE HIPOTENSÃO SINTOMÁTICA EM

PACIENTES HIPOVOLÊMICOS

VASODILATADORES PERIFÉRICOS

VASODILATADORES PERIFÉRICOSPERIFÉRICOSPERIFÉRICOS

O INTERESSE PELO ESTUDO DAS DROGAS QUE AFETAM A ATIVIDADE VASCULAR DIZ RESPEITO...

AO FATO DE QUE O � ou � DO TONUS VASCULAR AFETA SIGNIFICATIVAMENTE

1. ATIVIDADE CARDÍACA

2. DÉBITO CARDÍACO

3. PRESSÃO ARTERIAL

4. NUTRIÇÃO TISSULAR

8. ηηηη. L

R = -----------------

ππππ . R4

O estado contrátil MLV depende do equilíbrio

constricção dilatação

Fatores extrínsecos

neurais

humorais

Fatores intrínsecos

metabólitos

Horm. locais

miogênico

endotelial

arteríola

MLV

1. QUE AUMENTAM A RESISTÊNCIA VASCULAR

- AUMENTA A PRESSÃO ARTERIAL (reação adversa)

- IMPORTANTE NO TRATAMENTO DO CHOQUE

2. QUE DIMINUEM A RESISTÊNCIA VASCULAR

- DIMINUEM A PRESSÃO ARTERIAL ( reação adversa)

- IMPORTANTES NO TRATAMENTO :- IMPORTANTES NO TRATAMENTO :

HIPERTENSÃO – ANGINA - SÍNDROME DE RAYNAUD

INSUFICIÊNCIA CARDÍACA

3. QUE AUMENTAM A CAPACIÂNCIA VENOSA

- DIMINUI O RETORNO VENOSO

- IMPORTANTE NO TRATAMENTO: ANGINA - ICC

1. NA HIPERTENSÃO:

↓↓↓↓↓↓↓↓ resistência vascular periférica

2. NA INSUFIC. CARDÍACA :

AÇÃO BENÉFICA DOS VASODILATADORES VAI DEPENDER DA INDICAÇÀO CLÍNICA

2. NA INSUFIC. CARDÍACA :

↓↓↓↓↓↓↓↓ pré-carga ↓↓↓↓↓↓↓↓ pós-carga -↑↑↑↑↑↑↑↑ débito cardíaco

3. NA INSUFIC. CORONARIANA :

↓↓↓↓↓↓↓↓ reduzir a pré-carga e ↓↓↓↓↓↓↓↓ demanda metabólica

4. NA SÍNDROME DE RAYNAUD

↓↓↓↓↓↓↓↓ resistência vascular periférica das extremidades

HIPERTENSÃO ARTERIAL

1. representa a doença cardiovascular mais comumcomum

2. Estima-se que mais ou menos 25% da população tenha hipertensão arterial

HIPERTENSÃO ARTERIAL QUANDO PERSISTENTE

DANIFICA OS VASOS SANGUÍNEOS E É RESPONSÁVEL PRINCIPALMENTE POR

1. INSUFICIÊNCIA RENAL

2. INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CONGESTIVA

3. ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL

Ca++

α1 BLOQUEADORES

prazosin

ATIVADORES DA NO/guanilato ciclase

Hidralazina ?

Nitroprussiato

Nitroglicerina

BLOQ. CANAIS DE Ca2+

VerapamilVerapamil

DiltiazemDiltiazem

AmlodipinaAmlodipina

NifedipinaNifedipina

K+ANTAGONISTAS AT1

losartan

BLOQUEADORES CANAIS DE K+

Minoxidil

Diazóxido

Célula muscular lisa vascular

Hidralazina

1. FOI UM DOS PRIMEIROS ANTI-HIPERTESIVOS DE USO ORAL

2. NO INÍCIO ERA RARAMENTE UTILIZADA PORQUE CAUSAVA INTENSA ATIVIDADE SIMPÁTICA REFLEXA E PROVOCAVA INTENSA ATIVIDADE SIMPÁTICA REFLEXA E PROVOCAVA TAQUIFILAXIA

3. MAIOR SUCESSO ACONTECEU QUANDO FOI ASSOCIADA COM SIMPATICOLÍTICOS E DIURÉTICOS

MECANISMO DE AÇÃO

MECANISMO DE AÇÃO

DESCONHECIDO

Alguns sugerem que a hidralazina � a atividade do IP3 ( diminuindo assim liberação do cálcio pelo REP) ou que ativa a

ON guanilatociclase

PRODUZ VD PREDOMINANTEMENTE ARTERÍOLAR

PRINCIPALMENTE NOS VASOS

1. CORONARIANOS

2. RENAIS

Efeitos farmacológicos

3. ESPLÂNCNICOS

4. CEREBRAIS VASODILATAÇÃO MENORNA PELE

MÚSCULOS ESQUELÉTICOS

EFEITOS CARDIOVASCULARES

1. � a PA tanto em decúbito dorsal quanto na posição ortostática

2. A � da PAé acompanhada de � atividade 2. A � da PAé acompanhada de � atividade simpática reflexa que resulta...

- taquicardia

- aumento secreção renina

- retenção de líquidos

EFEITOS CARDIOVASCULARES

1. Devido a dilatação preferencial das arteríolas a hipotensão postural não representa um problema comum

2. Apesar de diminuir a resistência vascular pulmo-nar o aumento do DC pode causar hipertensão pulmonar leveaumento do DC pode causar hipertensão pulmonar leve

3. É difícil saber qual o paciente que vai responder dessa maneira mas o aumento do DC pode ser atenuado com um bloqueador beta adrenérgico

• Bem absorvida por via oral• Baixa biodisponibilidade(25%)• Efeito 1a. Passagem

• FARMACOCINÉTICA:

• Efeito 1a. Passagem• Principal rota de metabolização: acetilação no intestino

e/ou no fígado

Reacões Adversas da hidralazina

I. Induzidas pela vasodilatação:

- hipotensão - palpitação

- taquicardia - rubor

- cefaléia - retenção sódio e água

- tonteira - angina

Reacões Adversas da hidralazina

II. Mais raramente:

- ocasional neuropatia periférica acompanhada de febre. ( responsiva a piridoxina)

- nos pacientes que acetilam mal a hidralazina uma síndrome semelhante ao lúpus eritematoso( após 6 meses de tratamento)caracterizada por: mialgia – artralgia –erupções cutâneas que desaparece com a suspensão da medicação

- conduta: suspender o medicamento + corticóides

USO TERAPÊUTICO:

1. EM GERAL A HIDRALAZINA NÃO É USADA C/ FÁRMACO ISOLADO NO Tto. DA HA DEVIDO:

- TAQUIFILAXIA SECUNDÁRIA A RETENÇÃO DE SAL E ÁGUAÁGUA

2. DEVE SER USADA COM CUIDADO EM PACIEN-TES HIPERTENSOS CORONARIOPATAS

3. AS VEZES É EMPREGADA NO Tto. DE CRISE HIPERTENSIVA EM GESTANTES. (USAR COM CAUTELA NO INÍCIO DA GRAVIDEZ)

Ativadores dos Canais de Potássio

MINOXIDILMINOXIDILMINOXIDILMINOXIDIL

Descoberto em 1965 representou um importante avanço na terapia antihipertensiva.

Comporta-se como uma pró-droga.Comporta-se como uma pró-droga.

1. musculatura lisa dos vasos arteriolar

2. praticamente NÃO atuam nos vasos venosos

LOCAL DE AÇÃO

2. praticamente NÃO atuam nos vasos venosos

MECANISMO DE AÇÃO

1. ATIVA OS CANAIS DE POTÁSSIO

2. MEMBRANA FICA MAIS HIPERPOLARIZADA

3. O POTENCIAL DE MEM-BRANA EM REPOUSO FICA MAIS PRÓ XIMO DO POTEN-CIAL DE EQUILÍBRIO DO POTÁSSIO

Efeitos FarmacológicosEfeitos FarmacológicosEfeitos FarmacológicosEfeitos Farmacológicos

1. Produz vasodilatação arteriolar e não atua nos vasos VENOSOS ( Sob este aspecto assemelham-se a hidralazina)

2. ���� o fluxo de sangue para pele, rins, músculos, sistema digestivo (menos para o SNC )

3. O débito cardíaco pode aumentar de até 3- 4 vezes por conta de um 3. O débito cardíaco pode aumentar de até 3- 4 vezes por conta de um aumento do retorno venoso e potencializado pelo aumento reflexo da atividade cardíaca

4. A nível renal produz vasodilatação. Entretanto, algumas vezes a fluxo renal pode diminuir como consequência da queda da pressão arterial

5. Estimula secreção de renina de modo indireto

Farmacocinética

1. O minoxicidil é bem absorvido por via oral

2. O pico de concentração máxima ocorre em uma hora mas o efeito antihipertensivo ocorre em um tempo maior por conta efeito antihipertensivo ocorre em um tempo maior por conta da formaçào tardia do metabólito ativo

3. 20% é eliminado inalterado na urina e o restante por metabolismo hepático

4. Principal metabólito é a sua forma conjugada com o ác. Glicurônico.

Reações Adversas

1. EFEITOS CARDIOVASCULARES DECORRENTES DO � DA ATIVIDADE SIMPÁTICA REFLEXA QUE PODEM SER ATENUADOS COM UM BETA BLOQUEADOR.

2. O � DO DC PODE SER UMA REAÇÀO ADVERSA PARA PACIENTES COM HIPERTROFIA VENTRICULAR E DISFUNÇÃO DIASTÓLICA

3. A REDUZIDA COMPLASCÊNCIA VENTRICULAR PODE CONTRIBUIR PARA 3. A REDUZIDA COMPLASCÊNCIA VENTRICULAR PODE CONTRIBUIR PARA HIPERTENSÃO PULMONAR – INSUFICIÊNCIA CARDÍACA QUE PODE SER COMPLICADO PELA RETENÇÃO DE SÓDIO E ÁGUA.ISSO PODE SER MINIMIZADO MAS NÃO EVITADO COM DIURÉTICOS

4. UMA COMPLICAÇÃO RARA, PORÉM GRAVE, É O DERRAME PERICÁRDICO QUE REGRIDE COM A SUSPENSÀO DO TRATAMENTO

Reações Adversas ( cont. )

1. OCORRE HIPERTRICOSE EM TODOS OS PACIENTES QUE TOMAM MINOXIDIL

2. TAL EFEITO É PARTICULARMENTE 2. TAL EFEITO É PARTICULARMENTE DESAGRADÁVEL PARA AS MULHERES

Usos Terapêuticos

1. O minoxidil deve ser reservado para o tratamento da hipertensão grave que não respondem satisfatóriamente a outros medicamentos

2. Nunca deve ser usado isoladamente. Associar:2. Nunca deve ser usado isoladamente. Associar:

* diuréticos ( as vezes os tiazídicos não são eficientes o que requer o uso de um diurético de alça)

* bloqueadores beta adrenérgicos

3. Hoje o minoxidil também é indicado para uso tópico no tratamento da calvície

DIAZÓXIDODIAZÓXIDODIAZÓXIDODIAZÓXIDO

É INDICADO APENAS NAS EMERGÊNCIAS HIPERTENSIVAS SENDO QUE O NITROPRUSSIATO A

DROGA DE ESCOLHA PARA ESSA INDICAÇÀO

A utilização do diazóxido é reservada para os casos que não se dispõe de uma bomba de infusão contínua ou quando não

é possível fazermos uma monitorizaçào rigorosa da PA

Mecanismo de ação:

Ativa os canais de potássio sensíveisao ATP e ao ATP e hiperpolariza a membrana

FARMACOCINÉTICA

- Apesar de bem absorvida por via oral só é administrado por via EV por causa do efeito de primeira passagem.

- Quando administrada em bolus a PA diminui em 30 segundos e o efeito máximo em 3-5 min.

FARMACOCINÉTICA

- ELIMINAÇÃO

- 20 – 50% do diazóxido é eliminado inalterado pelos rins.

- o restante é metabolizado pelo fígado

Interação:

1. A administração prévia de um antagonista beta adrenérgico minimiza a taquicardia reflexa e potencializa o efeito hipotensor do diazóxido

2. Não se recomenda associações com diuréticos visto que pacientes com hipertensão maligna apresentam depleção de volume

Contra indicações:

• Hipertensão associada a

- coarctação da aorta

- derivações artériovenosas

- dissecção da aorta

- edema pulmonar agudo

- isquemia miocárdica

Reações adversas:

• Isquemia miocárdica ( mais comum)

• Retenção de sódio e água

• Hiperglicemia (ativa canal K e inibe a secreçào• Hiperglicemia (ativa canal K e inibe a secreçào

de insulina ). Isso representa um problema para

pacientes diabéticos não dependentes de insulina.

DROGA DESENVOLVIDA RECENTEMENTE MAS AINDA POUCO UTILIZADA.

Produz VD tanto arteriolar quanto venosa

Aplicação clínica do nicorandil

Ainda não foi bem estabelecida e permanece de uso em pacientes que não respondem bem ao tratamento em pacientes que não respondem bem ao tratamento

com outros fármacos ou que foram submetidos cirurgia / angioplastia

Contra-indicações do nicorandil

• infarto agudo do miocárdio

• bloqueio cardíaco• bloqueio cardíaco

• insuficiência cardíaca

• hipotensão

• gestação e lactação

N

Nitroprussiato de sódioNitroprussiato de sódio

Embora conhecido desde 1850 o reconhecimento de sua utilidade no controle a curto prazo da

hipertensão arterial grave só aconteceu em 1950

estrutura:

Nitroprussiato de sódio

estrutura:

complexo molecular formado por íon ferro (ferroso) no centro associado a 5

moléculas de cianeto

NITROPRUSSIATO MECANISMO DE AÇÃOCa

Ca

⊕CALMODULINA

ON sintetase

L-arginina

ON

L-citrolina

endotélio

Ca

É metabolizado liberando ON

guanilato ciclase

GTP GMPc

GMPc.PK

Ca

Ca⊕

CALMODULINA

miosina

⊕

Miosina. P⊕

actinacontração

∅ ∅K+

K+

⊕

+++++++ +++++++ hiperpolariza

MÚSCULO LISO

VASCULAR

efeito principal:produz vasodilatação não seletiva ( atua em vasos

arteriolares e de capacitância)

latência / duraçãolatência / duração

mínima (ação imediata) e curta duração (ação VD requer continua administração por via EV através da

bomba de infusão contínua para manter o efeito)

FARMACOCINÉTICA

1. VIA DE ADMINISTRAÇÃO

o nitroprussiato só é utilizado por via endovenosa e por infusão contínua

2. INÍCIO DA AÇÀO2. INÍCIO DA AÇÀO

- ocorre em 30 segundos e o efeito hipotensivo máximo em 2 minutos.

- suspendendo a medicaçào o efeito hipotensivo desaparece em 3 minutos

FARMACOCINÉTICA

3. ELIMINAÇÃO

- metabolizaçào pelo músculo liso por redução leva a formação de cianeto e posteriormente a óxido nítrico que responde pelo efeito terapêuticoque responde pelo efeito terapêutico

- o cianeto é metabolizado pela rodanase no fígado formando tiocianato que é eliminado pela urina

- meia vida de eliminação 3 dias e pode ser maior em pacientes com insuficiência renal

Cuidado especial

O nitroprussiato é uma droga de alta potência e que requer a monitorização contínua da PA com auxílio de requer a monitorização contínua da PA com auxílio de

um cateter intraraterial

EFEITOS CARDIOVASCULARES E RENAIS

1. EFEITO VASODILATADOR DIRETO DE VASOS ARTERIAIS E VENOSOS

2. A REDUÇÃO DA RVP E O AUMENTO DA CAPACITÂNCIA VENOSA PRODUZEM UMA RÁPIDA QUEDA DA PA

3. O EFEITO INOTRÓPICO E CRONOTRÓPICO POSITIVOS REPRESENTA UM EFEITO SECUNDÁRIO DESENCADEADA PELA REPRESENTA UM EFEITO SECUNDÁRIO DESENCADEADA PELA DIMINUIÇÃO DA PA E AUMENTO ATIVIDADE SIMPÁTICA

4. A REDUÇÃO DA PA E REDUÇÃO DO FLUXO SANGUÍNEO RENAL ESTIMULA A LIBERAÇÃO DE RENINA

5. NOS PACIENTES COM INSUFICIÊNCIUA CORONARIANA PODE OCORER SEQUESTRO DE SANGUE DAS ÁREAS ISQUÊMICAS PODENDO CAUSAR INFARTO E ARRITMIAS.

CIRCULAÇÃO CEREBRAL

1. AUMENTA O FLUXO SANGUÍNEO CEREBRAL PODENDO CAUSAR HIPERTENSÃO INTRACRANIANA

2. O AUMENTO DA PRESSÃO INTRACRANIANA É MAIS EVIDENTE QUANDO A PA DIMINUI MENOS DO QUE 30%

3. O NITROPRUSSIATO É CONTRAINDICADO PARA PACIENTES QUE SABIDAMENTE APRESENTAM UM INADEQUADO FLUXO SANGUÍNEO CEREBRAL

1. OCORRE VASOCONSTRICÇÃO

2. NITROPRUSSIATO E OUTROS VD CAUSAM

VASOS PULMONARES

2. NITROPRUSSIATO E OUTROS VD CAUSAM DIMINUIÇÃO DA PO2 O QUE DETERMINA UMA VASOCONSTRICÇÃO HIPÓXICA

PRINCIPAIS INDICAÇÕES CLÍNICAS

\1. HIPOTENSÃO CONTROLADA DURANTE A ANESTESIA E CIRURGIA QUANDO SE REQUER UMA PA MÉDIA REDUZIDA

* PRODUZ UMA HIPOTENSÃO RÁPIDA E PREVISÍVEL O QUE REDUZ SANGRAMENTOS.

* COM RELAÇÀO A OUTRAS DROGAS HIPOTENSORAS O NITROPRUSSIATO É A QUE MELHOR MANTÉM A PRESSÃO NO NÍVEL DESEJADO (50-60 mmHg) SEM QUE MELHOR MANTÉM A PRESSÃO NO NÍVEL DESEJADO (50-60 mmHg) SEM APARENTES COMPLICAÇÕES

2. TRATAMENTO DAS EMERGÊNCIAS HIPERTENSIVAS

3. REDUÇÃO DA PÓS CARGA PODE SER ÚTIL EM PACIENTES COM :

- INSUFIC. CARDÍACA CONGESTIVA DESCOMPENSADA - NA REGURGITAÇÃO ( INSUFICIÊNCIA AÓRTICA E MITRAL)- INFARTO AGUDO DO MIOCÁRDIO COM LESÃO VENTRIC. ESQUERDA

Principais indicações cirúrgicas

1. Cirurgia da aorta:

* diminuir a pressão arterial no aneurisma dissecante

* é importante associar um beta-bloqueador visto que a redução da PA pode aumentar a pressão aórtica em decorrência do aumento da contratilidade cardíaca podendoassimaumentar a dissecçào.cardíaca podendoassimaumentar a dissecçào.

2. No manejo da hipertensão pulmonar pós cirurgia para troca valvular

3. Ressecção tumoral no feocromocitoma

4. Cirurgias cardíacas que requerem circulação extra-corpórea.

PROCEDIMENTO

DISSOLVER O CONTEÚDO DE UM FRASCO ( 50 mg ) EM 250 - 1000 ml DE SORO GLICOSADO

A 5%

A MAIORIA DOS PACIENTES RESPONDEM A INFUSÃO NA ORDEM DE

0,25 – 1,5 ug/Kg/min

INDICAÇÃO NA INTOXICAÇÃO COM CIANETO

nitroprussiato

Óxido nitro

(5) cianeto

Reage com Fe do heme

Ferrocitocromo muito tóxico

Inibe a respiração

MORTE

utilidade

toxicidade

proteção

Óxido nitro importante para ação

vasodilatadora

Se liga a oxihemoglobina e forma metaHGB

Cianometa-hemoglobina

Menos tóxico

O tratamento será mais efetivo se

administrarmos tio-sulfato de sódio

Tiocianeto menos tóxico

Que é eliminado

pelos rins ou diálise

TOXICIDADE

1. A TOXICIDADE MAIS COMUM É A QUEDA DA PA QUE PODE SER MINIMIZADA PELA MONITORIZAÇÀO

2. ACÚMULO TÓXICO DE CIANETO

• Que pelo acúmulo de cianeto produz acidose láctica grave

• o cianeto ao ligar-se ao ferro do heme forma forma o ferrocito - cromo que inibe a respiração celular o que pode levar a morte

3. Por outro lado, o acúmulo de tiocioanto (em geral pode ocorrer depois de 24-48h de tratamento com nitroprussiato se caracteriza por: náuseas, vômitos, fadiga, desorientação e psicose tóxica.

Bloqueadores dos canais Bloqueadores dos canais Bloqueadores dos canais de cálcio

Bloqueadores dos canais de cálcio

Bloqueadores dos Canais de Cálciolocal e mecanismo de açào

PRODUZ EFEITOS INOTRÓPICOS EPRODUZ EFEITOS INOTRÓPICOS EPRODUZ VD ARTERIOLARPRODUZ VD ARTERIOLAR

BLOQUEIA O TRANSPORTE TRANSMEMBRÁNICO DO CÁLCIO PARA BLOQUEIA O TRANSPORTE TRANSMEMBRÁNICO DO CÁLCIO PARA O INTERIOR DA FIBRA MUSCULAR LISA DOS VASOS SANGUÍNEOS E O INTERIOR DA FIBRA MUSCULAR LISA DOS VASOS SANGUÍNEOS E DO MÚSCULO CARDÍACO DO MÚSCULO CARDÍACO –– INIBINDO A CONTRAÇÃOINIBINDO A CONTRAÇÃO

PRODUZ EFEITOS INOTRÓPICOS EPRODUZ EFEITOS INOTRÓPICOS ECRONOTRÓPICOS NEGATIVOSCRONOTRÓPICOS NEGATIVOS

PRODUZ VD ARTERIOLARPRODUZ VD ARTERIOLAR

REDUZ A RVPREDUZ A RVP

Verapamil + Diltiazen>NifedipinaNifedipina >Diltiazen +Verapamil

canais de Cacanais de Ca++++ tipotipo--LL

principais bloq. Canais de cálcioprincipais bloq. Canais de cálcio

� DIHIDROPIRIDINAS *� Amlodipina� Felodipina� Isradipina

� FENILALQUILAMINA� Verapamil� ISOPTIN

�� Isradipina� Nicardipina� Nimodipina� Nifedipina

� BENZOTIAZEPINAe� Diltiazem

• OS BLOQ. DE AÇÀO PROLONGADA OU FORMU-LAÇÕES DE LIBERAÇÃO LENTA SERIAM OS MAISINDICADOS NO TRATA MENTO DA HA

Efeitos farmacológicos dos bloqueadores dos canais de Ca++

EFEITOS Verapamil Diltiazem DihidropIridinas

Vasodilatação periférica

� � ��

bloqueadores canais de Ca++

Frequência cardíaca

�� � �

Contratilidade cardíaca

�� � 0 / �

Condução nodal SA / AV

� � 0

Fluxo sanguíneo coronariano

� � ��

1. OS DERIVADOS DAS DIHIDROPIRIDINAS

2. CEFALÉIA

BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIOBLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIOREAÇÕES ADVERSAS

O PADRÃO DAS REAÇÕES ADVERSA VARIA COM OS DIFERENTE S FÁRMACOS E SOMENTE UMA PEQUENA FRAÇÃO DOS PACIENTES

INTERROMPEM O TRATAMENTO

2. CEFALÉIA

3. TONTEIRA

4. EDEMA PERIFÉRICO (não resulta da retenção hidríca e sim do ����da pressão hidrostática nos membros inferiores)

5. CONSTIPAÇÃO

6. REFLUXO GASTROESOFAGEANO

7. BRADICARDIA (PODE EVOLUIR P/ BLOQUEIO DO NÓDULO SA E PRINCIPALMENTE SE ASSOCIADO A BETA-BLOQUEADORES.

UTILIDADE DOS BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIO

SIM : (INDICADOS)

1. PACIENTES IDOSOS

2. AFRO-DESCENDENTES

3. PACIENTES C/ DOENÇA

NÃO (EVITAR)

1. PACIENTES COM ICC

2. PACIENTES COM BLOQUEIO AV

3. PACIENTES EM USO DE BETA-

BLOQ.3. PACIENTES C/ DOENÇA

VASC. PERIFÉRICA

4. PACIENTES C/ DOENÇA CEREBROVASCULAR

5. PACIENTES C/ ANGINA PECTORIS

BLOQ.

4. DIHIDROPIRIDINAS DE AÇÃO CURTA

(ANLODIPINA – NIFEDIPINA)

5. ANGINA INSTÁVEL

6. INFARTO DO MIOCÁRDIO

fim

Combination Drugs in Hypertension

�� ACE Inhibitor + Diuretic

� Benazepril + HCTZ ( Lotensin HCT ® )� Captopril + HCTZ ( Capozide®)� Enalapril + HCTZ (Vaseretic ® )� Enalapril + HCTZ (Vaseretic ® )� Lisinopril + HCTZ ( Prinzide ®, Zestoretic ® )� Moexipril + HCTZ ( Uniretic ® )� Quinapril + HCTZ ( Accuretic ® )

� Ang II Receptor Antagonist + Diuretic� Losartan + HCTZ( Hyzaar ® )� Irbesartan +HCTZ( Avalide ® )� Valsartan + HCTZ ( Diovan HCT™ )

Combination Drugs in Hypertension

�� Beta-Blocker + Diuretic

� Atenolol + Chlorthalidone ( Tenoretic ®)� Bisoprolol + HCTZ ( Ziac™ )� Bisoprolol + HCTZ ( Ziac™ )�Metoprolol + HCTZ ( Lopressor ® HCT )� Propranolol + HCTZ ( Inderide ®, Inderide ® LA )� Timolol + HCTZ (Timolide ® )� Betaxolol + Chlorthalidone ( Kerledex ® )

� Labetalol + HCTZ ( Normozide ®, Trandate ® HCT )

�� ACE Inhibitor + Calcium Channel Blocker

� Amlodipine + Benazepril (Lotrel ® )� Enalapril + Diltiazem ( Teczem ® )� Felodipine + Enalapril ( Lexxel ® )

Combination Drugs in Hypertension

Combination Drugs in Hypertension

�� Alpha-1 Blocker + Diuretic

� Prazosin + Polythiazide ( Minizine ® )

� Alpha-2 Agonist + Diuretic� Alpha-2 Agonist + Diuretic�Clonidine + Chlorothalidone ( Combipress ® )� Methyl-dopa + HCTZ ( Aldoril ® )

� Neuronal Terminal Inhibitor + Diuretic�Reserpine + HCTZ ( Hydropress ® )�Reserpine + Chlorthalidone; Reserpine Demi-Regroton®,

Regroton®�Guatethidine + HCTZ ( Esimil ® )