Antidepressivos

Universidade Federal da Bahia Instituto de Ciências da Saúde

Departamento de Ciências da BiorregulaçãoDisciplina: FARMACOLOGIA

Coordenador: Rômulo Luiz de Castro Meira

INTRODUÇÃO: DEPRESSÃO• Doença psiquiátrica importante• Prevalência de 10%• Causa importante sofrimento e incapacitação• Elevados custos indiretos individuais e sociais

(queda de produtividade e ganhos)• Elevadas taxas de recaídas e recorrência – razão

para o tratamento prolongado após a resolução de um episódio agudo

• Boa tolerabilidade torna-se atributo indispensável para garantir o uso prolongado

10 a 14 milhões de pessoas sofrem de depressão nos EUA (anualmente)

Durante toda a vida, 1 em cada 8 pessoas necessitarão de tratamento para depressão maior

Em um ano, 1 de cada 10 pessoas com depressão tentará suicídio

Stahl. Essential Psychopharmacology. 1996HHS Depression Guideline for Depression in Primary Care. 1993

PREVALÊNCIA DA DEPRESSÃO MAIOR

Teoria Aminérgica da Depressão

Melancolia (depressão endógena) resulta

da queda da liberação de neurotransmissores

(noradrenalina, serotonina, dopamina) nas

sinapses do sistema nervoso central.

Enzima MAO catabolizando neurotransmissor Neurotransmissor

monoaminérgico

Receptor

Sinapse

Bomba de recaptação

BASES BIOLÓGICAS DA DEPRESSÃO: HIPÓTESE MONOAMINÉRGICA

Stahl. Essential Psychopharmacology. 1996

NoradrenalinaDopaminaSerotonina

Receptores pós-sinápticosanormalmente supra-regulados

BBASES BIOLÓGICAS DA DEPRESSÃO: HYPÓTESE DO RECEPTOR DE

NEUROTRANSMISSORES

Stahl. Essential Psychopharmacology. 1996

REGULAÇÃO DE DIFERENTES ASPECTOS DO HUMOR, COGNIÇÃO E COMPORTAMENTO PELOS

NEUROTRANSMISSORES

NORADRENALINADOPAMINA

SEROTONINA

ATENÇÃOMOTIVAÇÃO

PRAZERRECOMPENSA

ALERTAENERGIA

OBSESSÃO ECOMPULSÃO

HUMOR

ANSIEDADE

Stahl. Essential Psychopharmacology. 1996Foote. In: Bloom. Psychopharmacology. 1995

Correlação aceita da regulação do humor, cognição e comportamento plos NTs

• DOPAMINA– Redução da

capacidade de sentir prazer

– Redução da motivação

– Apatia– Redução da

atenção– Lentificação

cognitiva

• NORADRENALINA– Letargia– Redução do estado

de alerta

ANORMALIDADES DOS NEUROTRANSMISSORES RELACIONAM-SE

COM DIFERENTES SINTOMAS

• SEROTONINA– Sintomas

obsessivo-compulsivos

Stahl. Essential Psychopharmacology. 1996Foote. In: Bloom. Psychopharmacology. 1995

Efeitos Sinápticos(horas a dias)

Efeitos Colaterais(horas a dias)

Efeitos Terapêuticos(1 a 6 semanas)

Tempo de início do antidepressivo (em semanas)

0 2 4 6 8

INÍCIO DA AÇÃO DOS ANTIDEPRESSIVOS

Richelson. Mayo Clin Proc. 1994Stahl. Essential Psychopharmacology. 1996

Pro

gressio

n

Aguda(6-12 semanas)

Gra

vid

ade

Continuação(4-9 meses)

Manutenção(1 ou mais anos)

“Normalidade”

Resposta

Recaída

Recaída Recorrência

FASES DO TRATAMENTO DA DEPRESSÃO

to d

isord

er

Sinptomas

Doença

TempoAdapted from AHCPR. Depression in Primary Care. 1993

Classes de Antidepressivos

• Antidepressivos Tricíclicos (ADT)• Inibidores da Monoamino-oxidase (IMAO,

IRMA)• Inibidores seletivos da recaptação da

serotonina (ISRSs)• Atípicos (antidepressivos que atuam em

diferentes receptores (também conhecidos com ISRS de 3a, 4a ou até de 5a geração, NaSSA,(inibidores específicos da recaptação de noradrenalina e serotonina) IRSN, IRND)

MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTIDEPRESSIVOS

Bloqueador de Recaptação da NADesipraminaMaprotilinaReboxetina

Bloqueador da Recaptação da 5-HT FluoxetinaCitalopram

Bloqueador da Recaptação da NA e 5-HT

ADTVenlafaxinaNefazodonaMilnacipranoDuloxetina

Infrarregulação do Receptor 2 pré-sináptico

ADTIMAO

Bloqueio do Receptor 2 pré-sinápticoMirtazapina

Bloqueio dos Receptores 5-HTNefazodona (5-HT1A)Mirtazapina (5-HT2, 5-HT3)

Bloqueio de Receptores B-adrenérgicosPindolol

Química dos ADTs I

• Aminas Secundárias: – Desipramina, Nortriptilina, protriptilina

• Aminas Terciárias: – Imipramina, Amitriptilina, Doxepina,

Clomipramina

• Tetracíclicos: – Amoxapina– Maprotilina

Química dos ADTs II

• Dibenzazepinas– Nitrogênio no R3

• Dibenzoxapinas– Oxigênio no R1

• Dibenzoxazepinas– Nitrogênio no R3 e Oxigênio no R1

• Dibenzilcicloeptanos– Carbono em ambos

R1

R3

R2

Características dos ADTs I

• Dibenzazepinas– Imipramina (Tofranil®)– Bloqueia a recaptação de monoaminas

N

N

CH3

CH3

Características dos ADTs II

• Dibenzoxapinas– Doxepina (Adapin®)– Bloqueia a recaptação de monoaminas

O

N

CH3

CH3

Características dos ADTs III

• Dibenzocicloeptanos– Amitriptilina (Tryptanol®)– Bloqueia a recaptação de monoaminas

N

CH3

CH3

Características dos ADTs IV• Efeitos Terapêuticos

– Bloqueio dos transportadores da noradrenalina e serotonina

• Paralelamente, interagem com receptores de aminas acoplados à proteína G – origem dos seus efeitos colaterais– Receptores muscarínicos– Receptores histaminérgicos– Receptores adrenérgicos

ADTs• Aminas terciárias geralmente têm

mais efeitos na recaptação da 5-HT– Imipramina– Amitriptilina

• Aminas secundárias geralmente têm mais efeitos na recaptação da noradrenalina– Desipramina– NortriptilinaNH

CH3

N

CH3

CH3

FARMACOCINÉTICA DOS ADTs: ABSORÇÃO

• Boa absorção em geral• Metabolismo pré-sistêmico (ligação inespecífica intra-

hepática) reduz os níveis sangüíneos• Biodisponibilidade variável

– Doxepina, 27%– Imipramina, 47%– Nortriptilina, 51%– Desipramina, 68%– Protriptilina, 77-93%

FARMACOCINÉTICA DOS ADTs: Distribuição

• Ampla distribuição• Volume aparente de distribuição superior à

H2O corporal total, devido à elevada lipofilicidade

• Liga-se também, intensamente, à proteína plasmática (glicoproteína ácida 1)

• Atinge as concentrações mais elevadas no fígado, pulmões e cérebro

FARMACOCINÉTICA DOS ADTs: Metabolismo

• Três vias– N-desmetilação

• CYP 2C19• CYP 1A2

– Hidroxilação• CYP 2D6

– Glucuronidação

• Metabolismo quase que total– 1-2% excretados de forma inalterada

FARMACOCINÉTICA DOS ADTs: Meia-vida

Droga Meia-vida

Imipramina 9-24 h

Amitriptilina 31-46 h

Desipramina 14-76 h

Nortriptilina 18-93 h

Protriptilina 54-198 h

Doxepina 17 h

Trimipramina 2-26 h

• Meias-vidas determinadas pelo Vd e clearance

AFINIDADE DOS ADTs IRecaptação

da NARecaptação

da 5-HTRecaptação

da DADesipramina 0.83 18 3200

Imipramina 37 1.4 8300

Nortriptilina 4.4 18 1100

Amitriptilina 34 4.3 3200

Doxepina 29 67 12,000

Dados obtidos de Goodman & Gilman, 2001Affinidades (valores de Ki ) expressos em nM

AFINIDADE DOS ADTs IIReceptor

MuscarínicoReceptor H1

histaminérgicoReceptor 1 adrenérgico

Desipramina 200 110 130

Imipramina 91 11 91

Nortriptilina 150 10 59

Amitriptilina 18 1.1 27

Doxepina 83 0.24 24

Dados obtidos de Goodman & Gilman, 2001Affinidades (valores de Ki ) expressos em nM

EFEITOS COLATERAIS DOS ADTs I

• Efeitos no SNC– Sedação, potenciação de depressores do SNC

• Antagonismo H1

• Efeitos antimuscarínicos– Perturbação da memória (SNC)– Xerostomia– Aumento da pressão intraocular em pacientes

glaucomatosos– Prisão de ventre– Diminuição do suor– Visão turva

EFEITOS COLATERAIS DOS ADTs II

• Efeitos cardiovasculares– Taquicardia

• Elevação dos níveis de noradrenalina

– Hipotensão• Devido ao antagonismo 1

– Inotropismo negativo (diminuição da força de contração) combinado com hipotensão pode levar a insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio

– ADTs são contra-indicados para pacientes com IAM

EFEITOS COLATERAIS DOS ADTs III

• O uso dos ADTs deve ser limitado em pacientes com: – Insuficiência Cardíaca Congestiva– Hipotensão Ortostática– Doença cardiovascular avançada

EFEITOS COLATERAIS DOS ADTs IV

• Interação com receptor– Receptores H1 histaminérgicos

– Receptores muscarínicos

– Receptores 1-adrenérgicos

• Os idosos são mais suscetíveis

• Ocorre tolerância aos efeitos colaterais secundários ao bloqueio de receptores

EFEITOS COLATERAIS DOS ADTs V

• SEROTONÉRGICOS:– Disfunção sexual– Desconforto GI– Distúrbio do sono– Suppressão da neurotransmissão

dopaminérgica, que pode resultar em:• Redução da capacidade em ter prazer

• Apatia e queda da motivação

• Diminuição da atenção

• Lentificação cognitiva

• NORADRENÉRGICOS:– Tremor– Taquicardia

• DOPAMINÉRGICOS:– Ativação psicomotora– Agravamento de psicose

Richelson. Mayo Clin Proc. 1994Stahl. Essential Psychopharmacology. 1996Kapur. Am J Psychiatry. 1996

Overdose• Excitação e inquietação breves iniciais seguidas de

mioclonia, convulsões tônico-clônicas e coma• Outros sintomas associados ao bloqueio dos

receptores 1 e muscarínicos– Hipotensão, nistagmo– fala incompreensível, confusão– Alteração da consciência, delirium– Hiperpirexia, coma, insuficiência respiratória

• Cardiotoxicidade– Taquicardia e arritmias

• Pode ser tratada com fenitoína mas não com antiarrítmicos do grupo IA (quinidina, disopiramida, procainamida)

ADTs: GENERALIDADES

• Fatores que influenciam a atividade antidepressiva– Polimorfismo CYP 2D6

• Altera a hidroxilação• Impede a eliminação através da glucuronidação

ADTs: INTERAÇÕES I

• Diversas drogas inibem o metabolismo dos ADTs– Fenotiazinas– Haloperidol– Metilfenidato– Cimetidina– Anticoncepcionais orais– Quinidina– Fluvoxamina

ADTs: INTERAÇÕES II

• Poucas drotas acentuam o metabolismo dos ADTs– Barbitúricos– Etanol

• Interações farmacodinâmicas– Nitroglicerina– IMAO

• Hiperpirexia, elevação da PA e coma

ADTs: INTERAÇÕES III

• Os ADTs inibem a ação de outras drogas– Clonidina

• Um antagonista 2 adrenérgico usado no tratamento da hipertensão

– Guanetidina • Os ADTs bloqueiam a captação sináptica da guanetidina

entretanto esta já não está mais no mercado

– Efedrina• Também fora do mercado

Usos dos ADTs

– Depressão maior• Reduz as recaídas em 50%

– Enurese– Distúrbio do Pânico e Agorafobia– Transtorno de Ansiedade Generalizada– Transtorno Obsessivo-compulsivo– Dor crônica (neuropática)– Anorexia/Bulimia– Narcolepsia, sonambulismo, pesadelos

Antidepressivos Inibidores da Monoamino-Oxidase (IMAO)

• Os IMAO foram descobertos na década de 1950.• Atualmente são raramente prescritos, apenas

quando os demais antidepressivos não atuam.• Os IMAO podem interagir com uma imensa

variedade de drogas e alimentos.• Embora considerados por muitos psiquiatras como

as drogas mais eficazes dentre todas as classes de antidepressivos, os IMAO são pouco utilizados devido a baixa tolerabilidade e segurança.

IMAO

• Isocarboxazida• Nialamida• Fenelzina• Tranilcipromina• Moclobemida (IRMA)• Selegilina (IMAOB)

IMAO

N

CH3

CH3

Deprenyl

N

NH

O

O

Cl

Moclobemide

HN

NH2

Phenelzine

NH2

Tranylcypromine

IMAO

• Os mais importantes nessa categoria são:– Fenelzina (Nardil®) Tranilcipromina (Parnate®)

C8H12N2 C9H11N

mw: 136.19 mw:133.19

HN

NH2

H2N

IMAO: Mecanismo de ação

– IMAO aumentam os níveis de monoaminas

– Essa inibição é rápida (máxima em dias)

– Como os ADTs e ISRSs, os efeitos antidepressivos dos IMAO são observados após 10 – 20 dias do início do tratamento

• As MAO existem em duas formas, A e B codificadas por genes diferentes.

• Ambas formas de MAO são encontradas na membrana externa das mitocôndrias (flavoenzima) de neurônios e células da glia.

• 5-HT e NA – são metabolizadas pela MAO A

• DA é metabolizada por ambas as formas de MAO

• Os inibidores da MAO ligam-se ao sítio ativo através de interações com o FAD e a enzima

• Ligam-se ao co-fator FAD, flavina adenina dinucleotídio, através de ligação covalente (irreversível) à cisteína

IMAO

IMAO: Resposta Clínica

– A resposta clínica relaciona-se com inibição da MAOB plaquetária ≥ 85 %

• Útil na avaliação da eficácia

– Elevação do humor (timerético)– Supressão do sono REM

Monoamino-Oxidase

NH2HO

HO

OH

OHHO

HO

OH

Monoamine Oxidase

O

• Moclobemida inibe preferencialmente a MAO-A; na dose de 300 mg, a inibição da MAO-A é de aproximadamente 80%, enquanto que a da MAO-B é de 20 a 30%.

• A inibição da MAO-A é breve, (máximo 24 horas) e reversível, diferentemente dos IMAO clássicos que já vimos.

• É um derivado benzamídico que inibe a desaminação da serotonina, noradrenalina (e dopamina). Essa ação induz aumento das concentrações desses neurotransmissores, que são responsáveis pela atividade antidepressiva da moclobemida.

IRMAs – Inibidores Reversíveis da Monoamino-Oxidase

EFEITOS COLATERAIS DOS IMAOEFEITOS COLATERAIS DOS IMAO

– Cardiovasculares• Hipotensão ortostática• Hipertensão (reação do queijo – tiramina)

– Sistema nervoso periférico• Fenelzina pode produzir neuropatia periférica, que

pode ser tratada com vitamina B6

– Todos os IMAO apresentam intensa atividade anticolinérgica

• Impotência, boca seca e prisão de ventre

IMAO - interações

• Obrigatório: Dieta pobre em TIRAMINA: sem queijo, carnes defumadas ou envelhecidas, vinho, feijão, fígado

• Evite:• Descongestionantes nasais• Pílulas para dieta contendo efedrina• Agonistas DA (Bupropiona)• ISRSs, Venlafaxina, a maior parte dos ADTs• L-Triptófano• Antihipertensivos & Diuréticos• Opióides

IMAO: Interações

– Prolonga ou aumenta as ações no SNC de diversos agentes:

• Anestésicos gerais, sedativos e hipnóticos• Antihistamínicos, álcool e analgésicos• Anticolinérgicos e ADTs

– Se administrado conjuntamente com opióides (meperidina) os IMAO produzem hiperpirexia, coma e até morte

– IMAO em associação com ADTs produz febre alta, excitação cerebral e hipertensão

Inibidores da Recaptação

• ISRS (serotonina)– citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina

• IRSN (serotonina e noradrenalina)– venlafaxina, milnaciprano

• IRN (noradrenalina)– reboxetina

• IERNaS– mirtazapina, trazadona, nefazodona (antagonistas da 5-HT

e receptores alfa adrenérgicos)

• IRND– bupropiona

ISRSs

• Fluoxetina, Fluvoxamina, Paroxetina, Sertralina, Citaloprano– Clomipramina (ADT) também IRS– Sertralina: inibidor fraco ca recaptação da DA– Paroxetina: fraco anticolinérgico

• Potência 5-HT: parox>fluvox>sertr>fluox• Eficácia similar aos ADT, maior segurança

Indicações:Depressão maior

Bulimia

Depressão secundária

Agressividade

TOC

Transtorno de pânico

Depressão premenstrual

Fadiga crônica

Síndrome de estresse pós-traumático

ISRSs

ISRSs

• Contra-indicação absoluta em combinação com IMAO ou L-Triptófano (síndrome 5-HT)

• Fluoxetina tem a meia-vida mais longa: 9-11 dias, os demais, 20-24 h

• IRS boa absorção GI, metabolismo hepático– Prozac & Aropaxl p450 2D6; Luvox, Zoloft 3A4

ISRSs: EFEITOS COLATERAIS• Geralmente seguros & bem tolerados

– SNC• Nervosismo, tremores• Insônia / sedação, fadiga• Cefaléia

– GI• Náusea / Vômito 11-16%, Diarréia, Obstipação,

anorexia, boca seca• Cuidado em doença hepática

– Sexual 5-HT2 (25-50%) • retardo do orgasmo, libido, ereção/lubrificação

– Indução de Mania– Gravidez: Fluoxetina OK, outros ???

ANTIDEPRESSIVOS ATÍPICOS

• Venlafaxina (SNRI)

• Bupropiona (NDRI)

• Trazodona

• Nefazodona

• Mirtazapina

• Mianserina

• Buspirona

Venlafaxina (IRSN)

• Disponível nas apresentações XR & Regular (t1/2=5 h)

• Potente inibidor da recaptação da 5-HT e NA• Ligação Protéica 27%, pouca interação com

CYP450• Efeitos colaterais semelhantes aos IRS: N/V,

tontura, sedação• Posologia:

– 37.5 bid, dose ideal 175-225 mg/dia– XR 37.5 qd 5-7 d., 75 qd, 150 qd após 3 semanas– Monitorizar a PA

Bupropiona (IRND)

• Agonista Dopaminérgico• Esrutura similar à anfetamina

– diminui o sono & apetite, Tx TDAH

• Metabolismo hepático, excreção renal • t1/2: 8 -12 h (bid, tid)• Indicações: Depressão & TDAH• Risco de convulsões: 450-600 mg/d

– Doses <150, >4h intervalo– Dose Máxima 400 mg/d

Bupropiona: Efeitos Colaterais

• N, V, sono, inquietação, irritabilidade, agitação– Nenhum EC sexual

• Não pode ser associado com IMAO• Delirium, psicose, discinesias quando

combinado com agonistas dopaminérgicos (amantadina, L-dopa, bromocriptina)

• Risco de convulções • Contra-indicação: tumor intracraniano, limiar

convulsivante

Trazodona• Fraco IRS, bloqueia receptores α2, 5-HT2A;

produz sedação que pode ser vantajosa

• Bloqueia receptores 5-HT 2 & 1• Fraco inibidor da recaptação da 5-HT• Útil para o sono• Absorção GI, t1/2 3-9 h• Dose: 150 mg/dia bid, máximo 400 mg/dia• EC:

• Sedação, hipotensão ortostática ocasional• Raro: Priapismo (1 / 6,000) (bloqueio α1)

Nefazadona

• Similar à Trazodona• menos sedativo, não produz priapismo

• Antagonista 5-HT2: pouco EC sexual• Inibição leve da 5-HT e recaptação da NA• t1/2 18-24 h: (bid ou aou deitar EC)• Metabolismo p450 3A4:

– interação: alprazolam, cetoconazol, terfenadina, astemizol, cisaprida

Mirtazapina

• Bloqueio α2 pré-sinaptico– (bloqueia o feedback que liberação da NA e 5-

HT)

• Bloqueio 5-HT2 pós-sináptico: EC sexuais• Bloqueio 5-HT3 pós-sináptico: N,V,HA• Efeito antidepressivo 5-HT e 5-HT1• EC: Sedação, obstipação e ganho de peso

Mianserina

• Bloqeia receptores α2 adrenérgicos, 5-HT2A e H1 histaminérgicos;

• Produz sedação que pode ser vantajosa

• Monitorização hematológica necessária devido ao risco de agranulocitose

Buspirona

• Agonista parcial do receptor 5-HT1A• Poucos efeitos colaterais: tontura, cefaléia,

sonolência e náusea (<10%)• Usualmente prescrita para alívio de ansiedade

generalizada no TAG

NOVAS PERSPECTIVAS NA FISIOPATOLOGIA DOS DISTÚRBIOS DEPRESSIVOS I

• As drogas modernas não são mais eficazes do que as tradicionais, descobertas há mais de 40 anos

• O fato dos moduladores monoaminérgicos serem ativos no tratamento dos distúrbios depressivos não implica, necessáriamente, monoaminas na etiologia da doença

• Tratamentos com diferentes classes de antidepressivos parecem ter em comum a propriedade de aumentar a expressão de proteínas neuroprotetoras, importantes para a função e crescimento de neurônios

NOVAS PERSPECTIVAS NA FISIOPATOLOGIA DOS DISTÚRBIOS DEPRESSIVOS II

• Antidepressivos induzem aumento da liberação de monoaminas pré-sinápticas através de diversos mecanismos (inibição da MAO, bloqueio de recaptação, infraregulação de autoreceptores pré-sinápticos ou somatodendríticos), resultando na ativação de uma variedade de receptores pós-sinápticos acoplados a mecanismos de transdução por ‘segundos mensageiros’. Ativação desses sistemas enzimáticos resulta em última instância na fosforilação de fatores de transcrição que controlam a expressão gênica

• ‘Proteína de ligação do elemento de resposta do AMPc’ do Fator de transcrição (CREB).

NOVAS PERSPECTIVAS NA FISIOPATOLOGIA DOS DISTÚRBIOS DEPRESSIVOS II

• Propõe-se que o CREB ative genes que controlem a expressão de uma proteína neurotrófica chamada ‘fator neurotrófico derivado do cérebro’ (BDNF) e seus receptores, receptor da tropomiosina relacionado à cinase B (TrkB).

• De acordo com esta hipótese, eles demonstram aumento paralelo no BDNF e mRNA do TrkB no hipocampo de ratos cronicamente expostos a uma ampla variedade de antidepressivos.

NOVAS PERSPECTIVAS NA FISIOPATOLOGIA DOS DISTÚRBIOS DEPRESSIVOS II

• Ratos expostos a estresse de confinamento apresentam redução na expressão do BDNF no hipocampo, e esse efeito é revertido pelos antidepressivos (Smith et al, 1995)

• Infusão direta de BDNF no cérebro do rato tem efeitos antidepressivos em modelos animais experimentais de depressão (Siuciak et al, 1997).