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Antidepressivos
Universidade Federal da Bahia Instituto de Ciências da Saúde
Departamento de Ciências da BiorregulaçãoDisciplina: FARMACOLOGIA
Coordenador: Rômulo Luiz de Castro Meira
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INTRODUÇÃO: DEPRESSÃO• Doença psiquiátrica importante• Prevalência de 10%• Causa importante sofrimento e incapacitação• Elevados custos indiretos individuais e sociais
(queda de produtividade e ganhos)• Elevadas taxas de recaídas e recorrência – razão
para o tratamento prolongado após a resolução de um episódio agudo
• Boa tolerabilidade torna-se atributo indispensável para garantir o uso prolongado
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10 a 14 milhões de pessoas sofrem de depressão nos EUA (anualmente)
Durante toda a vida, 1 em cada 8 pessoas necessitarão de tratamento para depressão maior
Em um ano, 1 de cada 10 pessoas com depressão tentará suicídio
Stahl. Essential Psychopharmacology. 1996HHS Depression Guideline for Depression in Primary Care. 1993
PREVALÊNCIA DA DEPRESSÃO MAIOR
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Teoria Aminérgica da Depressão
Melancolia (depressão endógena) resulta
da queda da liberação de neurotransmissores
(noradrenalina, serotonina, dopamina) nas
sinapses do sistema nervoso central.
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Enzima MAO catabolizando neurotransmissor Neurotransmissor
monoaminérgico
Receptor
Sinapse
Bomba de recaptação
BASES BIOLÓGICAS DA DEPRESSÃO: HIPÓTESE MONOAMINÉRGICA
Stahl. Essential Psychopharmacology. 1996
NoradrenalinaDopaminaSerotonina
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Receptores pós-sinápticosanormalmente supra-regulados
BBASES BIOLÓGICAS DA DEPRESSÃO: HYPÓTESE DO RECEPTOR DE
NEUROTRANSMISSORES
Stahl. Essential Psychopharmacology. 1996
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REGULAÇÃO DE DIFERENTES ASPECTOS DO HUMOR, COGNIÇÃO E COMPORTAMENTO PELOS
NEUROTRANSMISSORES
NORADRENALINADOPAMINA
SEROTONINA
ATENÇÃOMOTIVAÇÃO
PRAZERRECOMPENSA
ALERTAENERGIA
OBSESSÃO ECOMPULSÃO
HUMOR
ANSIEDADE
Stahl. Essential Psychopharmacology. 1996Foote. In: Bloom. Psychopharmacology. 1995
Correlação aceita da regulação do humor, cognição e comportamento plos NTs
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• DOPAMINA– Redução da
capacidade de sentir prazer
– Redução da motivação
– Apatia– Redução da
atenção– Lentificação
cognitiva
• NORADRENALINA– Letargia– Redução do estado
de alerta
ANORMALIDADES DOS NEUROTRANSMISSORES RELACIONAM-SE
COM DIFERENTES SINTOMAS
• SEROTONINA– Sintomas
obsessivo-compulsivos
Stahl. Essential Psychopharmacology. 1996Foote. In: Bloom. Psychopharmacology. 1995
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Efeitos Sinápticos(horas a dias)
Efeitos Colaterais(horas a dias)
Efeitos Terapêuticos(1 a 6 semanas)
Tempo de início do antidepressivo (em semanas)
0 2 4 6 8
INÍCIO DA AÇÃO DOS ANTIDEPRESSIVOS
Richelson. Mayo Clin Proc. 1994Stahl. Essential Psychopharmacology. 1996
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Pro
gressio
n
Aguda(6-12 semanas)
Gra
vid
ade
Continuação(4-9 meses)
Manutenção(1 ou mais anos)
“Normalidade”
Resposta
Recaída
Recaída Recorrência
FASES DO TRATAMENTO DA DEPRESSÃO
to d
isord
er
Sinptomas
Doença
TempoAdapted from AHCPR. Depression in Primary Care. 1993
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Classes de Antidepressivos
• Antidepressivos Tricíclicos (ADT)• Inibidores da Monoamino-oxidase (IMAO,
IRMA)• Inibidores seletivos da recaptação da
serotonina (ISRSs)• Atípicos (antidepressivos que atuam em
diferentes receptores (também conhecidos com ISRS de 3a, 4a ou até de 5a geração, NaSSA,(inibidores específicos da recaptação de noradrenalina e serotonina) IRSN, IRND)
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MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTIDEPRESSIVOS
Bloqueador de Recaptação da NADesipraminaMaprotilinaReboxetina
Bloqueador da Recaptação da 5-HT FluoxetinaCitalopram
Bloqueador da Recaptação da NA e 5-HT
ADTVenlafaxinaNefazodonaMilnacipranoDuloxetina
Infrarregulação do Receptor 2 pré-sináptico
ADTIMAO
Bloqueio do Receptor 2 pré-sinápticoMirtazapina
Bloqueio dos Receptores 5-HTNefazodona (5-HT1A)Mirtazapina (5-HT2, 5-HT3)
Bloqueio de Receptores B-adrenérgicosPindolol
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Química dos ADTs I
• Aminas Secundárias: – Desipramina, Nortriptilina, protriptilina
• Aminas Terciárias: – Imipramina, Amitriptilina, Doxepina,
Clomipramina
• Tetracíclicos: – Amoxapina– Maprotilina
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Química dos ADTs II
• Dibenzazepinas– Nitrogênio no R3
• Dibenzoxapinas– Oxigênio no R1
• Dibenzoxazepinas– Nitrogênio no R3 e Oxigênio no R1
• Dibenzilcicloeptanos– Carbono em ambos
R1
R3
R2
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Características dos ADTs I
• Dibenzazepinas– Imipramina (Tofranil®)– Bloqueia a recaptação de monoaminas
N
N
CH3
CH3
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Características dos ADTs II
• Dibenzoxapinas– Doxepina (Adapin®)– Bloqueia a recaptação de monoaminas
O
N
CH3
CH3
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Características dos ADTs III
• Dibenzocicloeptanos– Amitriptilina (Tryptanol®)– Bloqueia a recaptação de monoaminas
N
CH3
CH3
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Características dos ADTs IV• Efeitos Terapêuticos
– Bloqueio dos transportadores da noradrenalina e serotonina
• Paralelamente, interagem com receptores de aminas acoplados à proteína G – origem dos seus efeitos colaterais– Receptores muscarínicos– Receptores histaminérgicos– Receptores adrenérgicos
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ADTs• Aminas terciárias geralmente têm
mais efeitos na recaptação da 5-HT– Imipramina– Amitriptilina
• Aminas secundárias geralmente têm mais efeitos na recaptação da noradrenalina– Desipramina– NortriptilinaNH
CH3
N
CH3
CH3
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FARMACOCINÉTICA DOS ADTs: ABSORÇÃO
• Boa absorção em geral• Metabolismo pré-sistêmico (ligação inespecífica intra-
hepática) reduz os níveis sangüíneos• Biodisponibilidade variável
– Doxepina, 27%– Imipramina, 47%– Nortriptilina, 51%– Desipramina, 68%– Protriptilina, 77-93%
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FARMACOCINÉTICA DOS ADTs: Distribuição
• Ampla distribuição• Volume aparente de distribuição superior à
H2O corporal total, devido à elevada lipofilicidade
• Liga-se também, intensamente, à proteína plasmática (glicoproteína ácida 1)
• Atinge as concentrações mais elevadas no fígado, pulmões e cérebro
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FARMACOCINÉTICA DOS ADTs: Metabolismo
• Três vias– N-desmetilação
• CYP 2C19• CYP 1A2
– Hidroxilação• CYP 2D6
– Glucuronidação
• Metabolismo quase que total– 1-2% excretados de forma inalterada
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FARMACOCINÉTICA DOS ADTs: Meia-vida
Droga Meia-vida
Imipramina 9-24 h
Amitriptilina 31-46 h
Desipramina 14-76 h
Nortriptilina 18-93 h
Protriptilina 54-198 h
Doxepina 17 h
Trimipramina 2-26 h
• Meias-vidas determinadas pelo Vd e clearance
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AFINIDADE DOS ADTs IRecaptação
da NARecaptação
da 5-HTRecaptação
da DADesipramina 0.83 18 3200
Imipramina 37 1.4 8300
Nortriptilina 4.4 18 1100
Amitriptilina 34 4.3 3200
Doxepina 29 67 12,000
Dados obtidos de Goodman & Gilman, 2001Affinidades (valores de Ki ) expressos em nM
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AFINIDADE DOS ADTs IIReceptor
MuscarínicoReceptor H1
histaminérgicoReceptor 1 adrenérgico
Desipramina 200 110 130
Imipramina 91 11 91
Nortriptilina 150 10 59
Amitriptilina 18 1.1 27
Doxepina 83 0.24 24
Dados obtidos de Goodman & Gilman, 2001Affinidades (valores de Ki ) expressos em nM
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EFEITOS COLATERAIS DOS ADTs I
• Efeitos no SNC– Sedação, potenciação de depressores do SNC
• Antagonismo H1
• Efeitos antimuscarínicos– Perturbação da memória (SNC)– Xerostomia– Aumento da pressão intraocular em pacientes
glaucomatosos– Prisão de ventre– Diminuição do suor– Visão turva
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EFEITOS COLATERAIS DOS ADTs II
• Efeitos cardiovasculares– Taquicardia
• Elevação dos níveis de noradrenalina
– Hipotensão• Devido ao antagonismo 1
– Inotropismo negativo (diminuição da força de contração) combinado com hipotensão pode levar a insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio
– ADTs são contra-indicados para pacientes com IAM
![Page 29: Antidepressivos-2007](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022042714/55721056497959fc0b8d0460/html5/thumbnails/29.jpg)
EFEITOS COLATERAIS DOS ADTs III
• O uso dos ADTs deve ser limitado em pacientes com: – Insuficiência Cardíaca Congestiva– Hipotensão Ortostática– Doença cardiovascular avançada
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EFEITOS COLATERAIS DOS ADTs IV
• Interação com receptor– Receptores H1 histaminérgicos
– Receptores muscarínicos
– Receptores 1-adrenérgicos
• Os idosos são mais suscetíveis
• Ocorre tolerância aos efeitos colaterais secundários ao bloqueio de receptores
![Page 31: Antidepressivos-2007](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022042714/55721056497959fc0b8d0460/html5/thumbnails/31.jpg)
EFEITOS COLATERAIS DOS ADTs V
• SEROTONÉRGICOS:– Disfunção sexual– Desconforto GI– Distúrbio do sono– Suppressão da neurotransmissão
dopaminérgica, que pode resultar em:• Redução da capacidade em ter prazer
• Apatia e queda da motivação
• Diminuição da atenção
• Lentificação cognitiva
• NORADRENÉRGICOS:– Tremor– Taquicardia
• DOPAMINÉRGICOS:– Ativação psicomotora– Agravamento de psicose
Richelson. Mayo Clin Proc. 1994Stahl. Essential Psychopharmacology. 1996Kapur. Am J Psychiatry. 1996
![Page 32: Antidepressivos-2007](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022042714/55721056497959fc0b8d0460/html5/thumbnails/32.jpg)
Overdose• Excitação e inquietação breves iniciais seguidas de
mioclonia, convulsões tônico-clônicas e coma• Outros sintomas associados ao bloqueio dos
receptores 1 e muscarínicos– Hipotensão, nistagmo– fala incompreensível, confusão– Alteração da consciência, delirium– Hiperpirexia, coma, insuficiência respiratória
• Cardiotoxicidade– Taquicardia e arritmias
• Pode ser tratada com fenitoína mas não com antiarrítmicos do grupo IA (quinidina, disopiramida, procainamida)
![Page 33: Antidepressivos-2007](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022042714/55721056497959fc0b8d0460/html5/thumbnails/33.jpg)
ADTs: GENERALIDADES
• Fatores que influenciam a atividade antidepressiva– Polimorfismo CYP 2D6
• Altera a hidroxilação• Impede a eliminação através da glucuronidação
![Page 34: Antidepressivos-2007](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022042714/55721056497959fc0b8d0460/html5/thumbnails/34.jpg)
ADTs: INTERAÇÕES I
• Diversas drogas inibem o metabolismo dos ADTs– Fenotiazinas– Haloperidol– Metilfenidato– Cimetidina– Anticoncepcionais orais– Quinidina– Fluvoxamina
![Page 35: Antidepressivos-2007](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022042714/55721056497959fc0b8d0460/html5/thumbnails/35.jpg)
ADTs: INTERAÇÕES II
• Poucas drotas acentuam o metabolismo dos ADTs– Barbitúricos– Etanol
• Interações farmacodinâmicas– Nitroglicerina– IMAO
• Hiperpirexia, elevação da PA e coma
![Page 36: Antidepressivos-2007](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022042714/55721056497959fc0b8d0460/html5/thumbnails/36.jpg)
ADTs: INTERAÇÕES III
• Os ADTs inibem a ação de outras drogas– Clonidina
• Um antagonista 2 adrenérgico usado no tratamento da hipertensão
– Guanetidina • Os ADTs bloqueiam a captação sináptica da guanetidina
entretanto esta já não está mais no mercado
– Efedrina• Também fora do mercado
![Page 37: Antidepressivos-2007](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022042714/55721056497959fc0b8d0460/html5/thumbnails/37.jpg)
Usos dos ADTs
– Depressão maior• Reduz as recaídas em 50%
– Enurese– Distúrbio do Pânico e Agorafobia– Transtorno de Ansiedade Generalizada– Transtorno Obsessivo-compulsivo– Dor crônica (neuropática)– Anorexia/Bulimia– Narcolepsia, sonambulismo, pesadelos
![Page 38: Antidepressivos-2007](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022042714/55721056497959fc0b8d0460/html5/thumbnails/38.jpg)
Antidepressivos Inibidores da Monoamino-Oxidase (IMAO)
• Os IMAO foram descobertos na década de 1950.• Atualmente são raramente prescritos, apenas
quando os demais antidepressivos não atuam.• Os IMAO podem interagir com uma imensa
variedade de drogas e alimentos.• Embora considerados por muitos psiquiatras como
as drogas mais eficazes dentre todas as classes de antidepressivos, os IMAO são pouco utilizados devido a baixa tolerabilidade e segurança.
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IMAO
• Isocarboxazida• Nialamida• Fenelzina• Tranilcipromina• Moclobemida (IRMA)• Selegilina (IMAOB)
![Page 40: Antidepressivos-2007](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022042714/55721056497959fc0b8d0460/html5/thumbnails/40.jpg)
IMAO
N
CH3
CH3
Deprenyl
N
NH
O
O
Cl
Moclobemide
HN
NH2
Phenelzine
NH2
Tranylcypromine
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IMAO
• Os mais importantes nessa categoria são:– Fenelzina (Nardil®) Tranilcipromina (Parnate®)
C8H12N2 C9H11N
mw: 136.19 mw:133.19
HN
NH2
H2N
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IMAO: Mecanismo de ação
– IMAO aumentam os níveis de monoaminas
– Essa inibição é rápida (máxima em dias)
– Como os ADTs e ISRSs, os efeitos antidepressivos dos IMAO são observados após 10 – 20 dias do início do tratamento
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• As MAO existem em duas formas, A e B codificadas por genes diferentes.
• Ambas formas de MAO são encontradas na membrana externa das mitocôndrias (flavoenzima) de neurônios e células da glia.
• 5-HT e NA – são metabolizadas pela MAO A
• DA é metabolizada por ambas as formas de MAO
• Os inibidores da MAO ligam-se ao sítio ativo através de interações com o FAD e a enzima
• Ligam-se ao co-fator FAD, flavina adenina dinucleotídio, através de ligação covalente (irreversível) à cisteína
IMAO
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IMAO: Resposta Clínica
– A resposta clínica relaciona-se com inibição da MAOB plaquetária ≥ 85 %
• Útil na avaliação da eficácia
– Elevação do humor (timerético)– Supressão do sono REM
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Monoamino-Oxidase
NH2HO
HO
OH
OHHO
HO
OH
Monoamine Oxidase
O
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• Moclobemida inibe preferencialmente a MAO-A; na dose de 300 mg, a inibição da MAO-A é de aproximadamente 80%, enquanto que a da MAO-B é de 20 a 30%.
• A inibição da MAO-A é breve, (máximo 24 horas) e reversível, diferentemente dos IMAO clássicos que já vimos.
• É um derivado benzamídico que inibe a desaminação da serotonina, noradrenalina (e dopamina). Essa ação induz aumento das concentrações desses neurotransmissores, que são responsáveis pela atividade antidepressiva da moclobemida.
IRMAs – Inibidores Reversíveis da Monoamino-Oxidase
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EFEITOS COLATERAIS DOS IMAOEFEITOS COLATERAIS DOS IMAO
– Cardiovasculares• Hipotensão ortostática• Hipertensão (reação do queijo – tiramina)
– Sistema nervoso periférico• Fenelzina pode produzir neuropatia periférica, que
pode ser tratada com vitamina B6
– Todos os IMAO apresentam intensa atividade anticolinérgica
• Impotência, boca seca e prisão de ventre
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IMAO - interações
• Obrigatório: Dieta pobre em TIRAMINA: sem queijo, carnes defumadas ou envelhecidas, vinho, feijão, fígado
• Evite:• Descongestionantes nasais• Pílulas para dieta contendo efedrina• Agonistas DA (Bupropiona)• ISRSs, Venlafaxina, a maior parte dos ADTs• L-Triptófano• Antihipertensivos & Diuréticos• Opióides
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IMAO: Interações
– Prolonga ou aumenta as ações no SNC de diversos agentes:
• Anestésicos gerais, sedativos e hipnóticos• Antihistamínicos, álcool e analgésicos• Anticolinérgicos e ADTs
– Se administrado conjuntamente com opióides (meperidina) os IMAO produzem hiperpirexia, coma e até morte
– IMAO em associação com ADTs produz febre alta, excitação cerebral e hipertensão
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Inibidores da Recaptação
• ISRS (serotonina)– citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina
• IRSN (serotonina e noradrenalina)– venlafaxina, milnaciprano
• IRN (noradrenalina)– reboxetina
• IERNaS– mirtazapina, trazadona, nefazodona (antagonistas da 5-HT
e receptores alfa adrenérgicos)
• IRND– bupropiona
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ISRSs
• Fluoxetina, Fluvoxamina, Paroxetina, Sertralina, Citaloprano– Clomipramina (ADT) também IRS– Sertralina: inibidor fraco ca recaptação da DA– Paroxetina: fraco anticolinérgico
• Potência 5-HT: parox>fluvox>sertr>fluox• Eficácia similar aos ADT, maior segurança
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Indicações:Depressão maior
Bulimia
Depressão secundária
Agressividade
TOC
Transtorno de pânico
Depressão premenstrual
Fadiga crônica
Síndrome de estresse pós-traumático
ISRSs
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ISRSs
• Contra-indicação absoluta em combinação com IMAO ou L-Triptófano (síndrome 5-HT)
• Fluoxetina tem a meia-vida mais longa: 9-11 dias, os demais, 20-24 h
• IRS boa absorção GI, metabolismo hepático– Prozac & Aropaxl p450 2D6; Luvox, Zoloft 3A4
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ISRSs: EFEITOS COLATERAIS• Geralmente seguros & bem tolerados
– SNC• Nervosismo, tremores• Insônia / sedação, fadiga• Cefaléia
– GI• Náusea / Vômito 11-16%, Diarréia, Obstipação,
anorexia, boca seca• Cuidado em doença hepática
– Sexual 5-HT2 (25-50%) • retardo do orgasmo, libido, ereção/lubrificação
– Indução de Mania– Gravidez: Fluoxetina OK, outros ???
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ANTIDEPRESSIVOS ATÍPICOS
• Venlafaxina (SNRI)
• Bupropiona (NDRI)
• Trazodona
• Nefazodona
• Mirtazapina
• Mianserina
• Buspirona
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Venlafaxina (IRSN)
• Disponível nas apresentações XR & Regular (t1/2=5 h)
• Potente inibidor da recaptação da 5-HT e NA• Ligação Protéica 27%, pouca interação com
CYP450• Efeitos colaterais semelhantes aos IRS: N/V,
tontura, sedação• Posologia:
– 37.5 bid, dose ideal 175-225 mg/dia– XR 37.5 qd 5-7 d., 75 qd, 150 qd após 3 semanas– Monitorizar a PA
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Bupropiona (IRND)
• Agonista Dopaminérgico• Esrutura similar à anfetamina
– diminui o sono & apetite, Tx TDAH
• Metabolismo hepático, excreção renal • t1/2: 8 -12 h (bid, tid)• Indicações: Depressão & TDAH• Risco de convulsões: 450-600 mg/d
– Doses <150, >4h intervalo– Dose Máxima 400 mg/d
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Bupropiona: Efeitos Colaterais
• N, V, sono, inquietação, irritabilidade, agitação– Nenhum EC sexual
• Não pode ser associado com IMAO• Delirium, psicose, discinesias quando
combinado com agonistas dopaminérgicos (amantadina, L-dopa, bromocriptina)
• Risco de convulções • Contra-indicação: tumor intracraniano, limiar
convulsivante
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Trazodona• Fraco IRS, bloqueia receptores α2, 5-HT2A;
produz sedação que pode ser vantajosa
• Bloqueia receptores 5-HT 2 & 1• Fraco inibidor da recaptação da 5-HT• Útil para o sono• Absorção GI, t1/2 3-9 h• Dose: 150 mg/dia bid, máximo 400 mg/dia• EC:
• Sedação, hipotensão ortostática ocasional• Raro: Priapismo (1 / 6,000) (bloqueio α1)
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Nefazadona
• Similar à Trazodona• menos sedativo, não produz priapismo
• Antagonista 5-HT2: pouco EC sexual• Inibição leve da 5-HT e recaptação da NA• t1/2 18-24 h: (bid ou aou deitar EC)• Metabolismo p450 3A4:
– interação: alprazolam, cetoconazol, terfenadina, astemizol, cisaprida
![Page 61: Antidepressivos-2007](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022042714/55721056497959fc0b8d0460/html5/thumbnails/61.jpg)
Mirtazapina
• Bloqueio α2 pré-sinaptico– (bloqueia o feedback que liberação da NA e 5-
HT)
• Bloqueio 5-HT2 pós-sináptico: EC sexuais• Bloqueio 5-HT3 pós-sináptico: N,V,HA• Efeito antidepressivo 5-HT e 5-HT1• EC: Sedação, obstipação e ganho de peso
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Mianserina
• Bloqeia receptores α2 adrenérgicos, 5-HT2A e H1 histaminérgicos;
• Produz sedação que pode ser vantajosa
• Monitorização hematológica necessária devido ao risco de agranulocitose
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Buspirona
• Agonista parcial do receptor 5-HT1A• Poucos efeitos colaterais: tontura, cefaléia,
sonolência e náusea (<10%)• Usualmente prescrita para alívio de ansiedade
generalizada no TAG
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NOVAS PERSPECTIVAS NA FISIOPATOLOGIA DOS DISTÚRBIOS DEPRESSIVOS I
• As drogas modernas não são mais eficazes do que as tradicionais, descobertas há mais de 40 anos
• O fato dos moduladores monoaminérgicos serem ativos no tratamento dos distúrbios depressivos não implica, necessáriamente, monoaminas na etiologia da doença
• Tratamentos com diferentes classes de antidepressivos parecem ter em comum a propriedade de aumentar a expressão de proteínas neuroprotetoras, importantes para a função e crescimento de neurônios
![Page 65: Antidepressivos-2007](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022042714/55721056497959fc0b8d0460/html5/thumbnails/65.jpg)
NOVAS PERSPECTIVAS NA FISIOPATOLOGIA DOS DISTÚRBIOS DEPRESSIVOS II
• Antidepressivos induzem aumento da liberação de monoaminas pré-sinápticas através de diversos mecanismos (inibição da MAO, bloqueio de recaptação, infraregulação de autoreceptores pré-sinápticos ou somatodendríticos), resultando na ativação de uma variedade de receptores pós-sinápticos acoplados a mecanismos de transdução por ‘segundos mensageiros’. Ativação desses sistemas enzimáticos resulta em última instância na fosforilação de fatores de transcrição que controlam a expressão gênica
• ‘Proteína de ligação do elemento de resposta do AMPc’ do Fator de transcrição (CREB).
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NOVAS PERSPECTIVAS NA FISIOPATOLOGIA DOS DISTÚRBIOS DEPRESSIVOS II
• Propõe-se que o CREB ative genes que controlem a expressão de uma proteína neurotrófica chamada ‘fator neurotrófico derivado do cérebro’ (BDNF) e seus receptores, receptor da tropomiosina relacionado à cinase B (TrkB).
• De acordo com esta hipótese, eles demonstram aumento paralelo no BDNF e mRNA do TrkB no hipocampo de ratos cronicamente expostos a uma ampla variedade de antidepressivos.
![Page 67: Antidepressivos-2007](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022042714/55721056497959fc0b8d0460/html5/thumbnails/67.jpg)
NOVAS PERSPECTIVAS NA FISIOPATOLOGIA DOS DISTÚRBIOS DEPRESSIVOS II
• Ratos expostos a estresse de confinamento apresentam redução na expressão do BDNF no hipocampo, e esse efeito é revertido pelos antidepressivos (Smith et al, 1995)
• Infusão direta de BDNF no cérebro do rato tem efeitos antidepressivos em modelos animais experimentais de depressão (Siuciak et al, 1997).