antibiotikakoncentrationsmätningar som vägledning till ... · etosuximide ciprofloxacin...

Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala

Antibiotikakoncentrationsmätningar som

vägledning till individanpassad dosering

Erik Eliasson, professor/överläkare, Klinisk Farmakologi

2018-10-23 Infektionsläkarföreningen


Definitioner

TDM = therapeutic drug monitoring

Begreppet att övervaka läkemedelsbehandling med laboratorieanalyser

som ett verktyg för individanpassad dosering.

PKPD = pharmacokinetics/pharmacodynamics

Sambandet mellan koncentration och den tillhörande effekten av

läkemedlet på receptorn eller receptorvävnaden.

TDM antibiotika 2018-10-23 [email protected]


Definitioner

TDM = therapeutic drug monitoring

Begreppet att övervaka läkemedelsbehandling med laboratorieanalyser

som ett verktyg för individanpassad dosering.

PKPD = pharmacokinetics/pharmacodynamics

Sambandet mellan koncentration och den tillhörande effekten av

läkemedlet på receptorn eller receptorvävnaden.

Mikrobiologisk

expertis



Dosbehov och PKPD – exempel på otillräckligt

studerade patientgrupper vid marknadsgodkännande

Intensivvård, ffa svår sepsis

Hemodialys,

o rationell dosregim vid intermittent HD

o dosbehov under perioder med IVA-dialys

Leversvikt, framskriden cirros

o ascites

o shuntar

Fetma

o dosbehov vid högt BMI

o absorption efter fetmakirurgi

Barn, i synnerhet < 2 år och neonatalperioden



Vanliga kriterier för att TDM kan bli aktuellt

Given dos avspeglar inte uppnådd exponeringsnivå

Exponeringsnivån påverkar effekt men denna kan inte lätt

utläsas kliniskt alternativt utvecklas relativt långsamt

Den systemiska (mätbara) koncentrationen relaterar till

koncentrationen där läkemedlet ska utöva effekt

Det finns analysmetodik med god mätsäkerhet

Tillgången till analys motsvarar de kliniska behoven



Risk för

otillräcklig effekt !

Daglig dos (mg)

Vorikonazol, förstahandsvalet mot Aspergillus

Risk för

leverpåverkan

eller neurotoxicitet

Målområde

6



Eliminering av läkemedel

Lever– Huvudsakligen metabolism

Individuell kapacitet svår/omöjlig att prediktera

Genetik och läkemedelsinteraktioner

Njure– Huvudsakligen filtration

Gemensam väg för många mindre/medelstora substanser

Dosråd i Fass kan saknas eller vara svagt underbyggda

Vanliga njurfunktionsmått är osäkra



Illustration hur nedsatt clearance med förlängd

halveringstid påverkar total exponeringsnivå

0

20

40

60

80

100

120

140

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Tid (dagar)

Pla

sm

ak

on

ce

ntr

ati

on

0

20

40

60

80

100

120

140

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Tid (dagar)P

las

ma

ko

nc

en

tra

tio

n

3 tim 15 tim

Pla

sm

akoncentr

ation

Tid (dagar) Tid (dagar)



Stor skillnad mellan friska och njursjuka i omsättningen

av aciklovir och dess metabolit CMMG

Helldén et al., 2017



0

10000

20000

30000

40000

50000

60000

70000

1970's 1980's 1990's 2000's 2010's

Imm.suppr.

Epilepsy

Infection

Psychiatry

Cardiovasc.

OtherAn

tal a

nal

yse

r p

er

år (

de

cen

nie

snit

t) 2017

1

0

Ökande efterfrågan på TDM



Aminoglykosider

Glykopeptider

80-tal 90-tal 00-tal 10-tal

TDM infektionsläkemedel



Aminoglykosider

Glykopeptider

Aminoglykosider

Glykopeptider


Anti-retroviraler

Anti-herpes




Aminoglykosider

Glykopeptider

Aminoglykosider

Glykopeptider


Aminoglykosider

Glykopeptider

Anti-retroviraler

Anti-herpes

Anti-retroviraler

Anti-herpes

Beta-laktamer

Anti-mykotika




Aminoglykosider

Glykopeptider

Aminoglykosider

Glykopeptider


Aminoglykosider

Glykopeptider

Aminoglykosider

Glykopeptider

Anti-retroviraler

Anti-herpes

Anti-retroviraler

Anti-herpes

Anti-retroviraler

Anti-herpes

Beta-laktamer Beta-laktamer

Anti-mykotika

Tuberkulostatika

Anti-mykotika




Antiepileptics Antibiotics Antidepressants Antipsycotics Cardiology

Carbamazepine Amikacin Rifampicin Amitriptyline Aripiprazole Apixaban

Clonazepam Cefotaxim Sulfamethoxazole Citalopram Flupentixole Dabigatran

Eslicarbazepine Ceftazidim Teicoplanin Clomipramine Haloperidol Digoxin

Etosuximide Ciprofloxacin Tobramycin Escitalopram Clozapine Disopyramid

Fenobarbital Cloxacillin Trimethoprim Fluoxetine Olanzapine Edoxaban

Fenytoin Ethambutol Vancomycin Mirtazapine Paliperidone Rivaroxaban

Free plasma

conc.Flucloxacillin Voriconazole Nortriptyline Perphenazine Oncology

Gabapentin Fluconazole Antivirals Paroxetine Quetiapine Fluorouracil

Lacosamide Flucytosine Acyclovir Sertraline Risperidone Methotrexate

Lamotrigin Gentamicin Atazanavir Venlafaxine Zuclopenthixol Imatinib

Levetiracetam Isoniazid Darunavir Vortioxetine Immunosuppr Tamoxifen

Oxcarbazepine Itraconazole Dolutegravir Opioids Ciclosporine Others

Perampanel Linezolid Efavirenz Buprenorphine Everolimus Atomoxetin

Pregabalin Meropenem Ganciclovir Codeine Mycophenolate Bensodiazepines

Rufinamide Piperacillin Lopinavir Methadone Sirolimus Caffeine

Topiramate Posaconazole Oseltamivir Morphine Tacrolimus Methylphenidate

Valproate Pyrazinamide Ribavirin Oxicodone Teriflunomide Theophylline

Zonisamide Rifabutin Ritonavir Tramadole Thiopurine-met Thiopental


Klin Farm, 2017 topp-13 TDM-infektion antal/år

Läkemedel 2013 2014 2015 2016 2017

Vankomycin 5650 5537 5721 5185 5591

Amikacin 639 981 986 940 817

Ganciklovir 732 866 884 869 766

Meropenem 496 526 564 622 551

Rifampicin 196 308 394 516 527

Linezolid 96 475 507

Aciklovir 277 223 364 300 396

Vorikonazol 234 188 181 355 352

Gentamicin 916 546 533 313 271

Tobramycin 689 568 397 327 256

Sulfametoxazol 194 268 231 281 239

Teikoplanin 288 394 410 387 236

Isoniazid 138 138 144 225 211



PKPD-samband

Ko

nce

ntr

atio

n

Dosintervall (tim)

MIC

Skillnader mellan olika antibiotika



PKPD-samband

Ko

nce

ntr

atio

n

Dosintervall (tim)

MIC


Cmax Cmax/MIC-ratio länge ansetts viktigast

för aminoglykosider



PKPD-samband

Ko

nce

ntr

atio

n

Dosintervall (tim)

MIC

T>MIC tex betalaktamer




PKPD-samband

Ko

nce

ntr

atio

n

Dosintervall (tim)

MIC


AUC AUC:MIC ratio tex triazoler,

vankomycin



Aminoglykosider: Höga Cmax ansetts viktigt för effekt

(men Cmax korrelerar till AUC)

Ko

nce

ntr

atio

n

Vid normal njurfunktion

dosintervall 24 tim

MIC

Cmax Cmax/MIC-ratio på 8-10 som mål

24 tim



Ko

nce

ntr

atio

n

Vid normal njurfunktion

dosintervall 24 tim

MIC

Cmax Cmax/MIC-ratio på 8-10 som mål

24 tim

När hela dygnsdosen ges vid ett och

samma tillfälle god chans nå anti-

mikrobiella koncentrationer.


Aminoglykosider: Höga Cmax ansetts viktigt för effekt

(men Cmax korrelerar till AUC)


Aminoglykosiders Cmax mäts alltmer sällan


2006 2008 2010 2012 2014 2016 2018

Seru

mkoncentr

atio

n m

g/L

Klin Farmakol Karolinska


Aminoglykosider: Viktigt med låga dalvärden för att

minska biverkningsrisk

Ko

nce

ntr

atio

n

Vid nedsatt njurfunktion

förlängt dosintervall 36-48 tim

MIC

Cmax

48 tim

Cmin



Ko

nce

ntr

atio

n



MIC

Cmax

48 tim

Cmin

Adekvat dosintervall för ’säkert’ dalvärde

bör bekräftas med koncentrationsmätning.





Ko

nce

ntr

atio

n



MIC

Cmax

48 tim

Cmin

Dalvärde ger minimal information om total

exponering och utrymmet för dosjustering.

Matematisk modellering inklusive AUC-

skattningar mär vägledande för prediktion

av optimal, individuell dos och dosintervall.





Aminoglykosiddosering vid intermittent hemodialysis

Nuvarande regim har ifrågasatts från ett PKPD-perspektiv (pga

suboptimala toppkoncar och oklar förekomst ototoxicitet)

Nya insikter om betydelsen av AUC/MIC även för aminoglykosider talar

mot förändrad rutin (liksom att många patienter är hemodynamiskt

instabila och kanske avbryter HD)

HD HD HD

1-2 mg/kg 1-2 mg/kg1-2 mg/kg

- 48 h -- 48 h -- 48 h -



PKPD-samband

Ko

nce

ntr

atio

n

Dosintervall (tim)

MIC


AUC AUC:MIC ratio tex triazoler,

vankomycin



Vankomycin

• In vivo-data från djur och patienter visat AUC/MIC-

beroende antibakteriell och klinisk effekt, där

AUC24/MIC ≥ 400 gav bättre utläkning bla vid

pneumoni respektive MRSA septikemi

• Farmakokinetisk simulering indikerat att minst 40

mg/kg/d skulle krävas vid normal njurfunktion för nå

AUC24/MIC ≥ 400 mot en ordinär stafylokock. Detta

AUC motsvarar ungefär dalvärden på 15-20 µg/mL

• Men vid MIC 2 µg/mL är det svårt att nå

AUC24/MIC≥ 400 även på denna högre dos.



Vankomycin

• In vivo-data från djur och patienter visat AUC/MIC-

beroende antibakteriell och klinisk effekt, där

AUC24/MIC ≥ 400 gav bättre utläkning bla vid

pneumoni respektive MRSA septikemi

• Farmakokinetisk simulering indikerat att minst 40

mg/kg/d skulle krävas vid normal njurfunktion för att nå

AUC24/MIC ≥ 400 mot en ordinär stafylokock. Detta

AUC motsvaras av dalvärden (2-3 doser per dag) på

ca 15-20 µg/mL

• Men vid MIC 2 µg/mL är det mycket svårt att nå

AUC24/MIC≥ 400 utan mega-doser



Vankomycin dos vid lågt och högt clearance

20

15

1500 mg 1500 mg 1500 mg500 mg 500 mg

24 tim

[email protected]

Koncentr

atio

n (

mg/L

)



Vankomycin-dosering med kontinuerlig infusion

förbättrar kontroll på AUC vid högt clearance

20

15

1500 mg 1500 mg 1500 mg24 tim

25

[email protected]

Koncentr

atio

n (

mg/L

)



Relativt osäker prediktion av vanko AUC från dalvärde

AUC-skattningar baserat på popPK = mer komplext

men bättre utfall

Kamel et al. 2017

Ther Drug Monitor

Elderly patients


Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antiviralaTDM antibiotika 2018-10-23 [email protected]


Systematisk review och meta-analys van Hal et al., AAC 2013

Vankomycinkoncentration och nefrotoxicitet



1. Vankomycin nefrotoxiskt även med dalvärden inom

målområdet. Risken ökar ytterligare vid dalvärden >20 µg/mL

2. Riskgrupper bör monitoreras map njurfunktion och/eller tätare

TDM än andra

– Andra samtidiga nefrotoxiska läkemedel

– Underliggande njursjukdom

– IVA-vård

3. Vid exceptionellt höga dygnsdoser pga högt clearance

kommer intermittent dosering ge höga Cmax och högre AUC

om dalvärdet fortsätter styras till 15-20 µg/mL

4. Vid dygnsdosbehov ≥ 4 g/d bör kontinuerlig infusion

övervägas för bättre terapikontroll

5. Vid kontinuerlig infusion är koncentrationsmålet 20-25 µg/mL

rimligt men ännu ofullständigt studerat


TDM infektionsläkemedel 2017-10-24 [email protected]


1. Vankomycin nefrotoxiskt även med dalvärden inom

målområdet. Risken ökar ytterligare vid dalvärden >20 µg/mL

2. Riskgrupper bör monitoreras map njurfunktion och/eller tätare

TDM än andra

– Andra samtidiga nefrotoxiska läkemedel

– Underliggande njursjukdom

– IVA-vård

3. Vid exceptionellt höga dygnsdoser pga högt clearance

kommer intermittent dosering ge höga Cmax och med stor

osäkerhet kring resulterande AUC

4. Vid dygnsdosbehov ≥ 4,5 g/d bör kontinuerlig infusion

övervägas för bättre koll på AUC och utan höga toppar,

alternativt annat antibiotikum


TDM infektionsläkemedel 2017-10-24 [email protected]


PKPD-samband

Ko

nce

ntr

atio

n

Dosintervall (tim)

MIC

T>MIC tex betalaktamer


Cmax



4

1

Acta Anaesthesiol Scand 2016



Betalaktam Andel pat med

konc >MIC

vid halva

dosintervallet

Andel pat med

konc >MIC

inför nästa dos,

dvs som dalvärde

Piperacillin 80% 40%

Meropenem 89% 42%

Otillräckliga koncentrationer vid standarddosering?

- Krävs i så fall fyrdos per dag, eller ännu tätare?

Petersson, Giske, Eliasson, 2016

4

2



Se även: Vardakas et al. Lancet Infect Dis 2018



Intensivvårdspatienter – stor

farmakokinetisk variabilitet

Dagliga förändringar i hjärtminutvolym och

njurfunktion

Ändrad vätskebalans och distributionsvolym för

läkemedel

Ibland hemodialys

Svårförutsägbart dosbehov av antibiotika vid

behandling av livshotande sepsis på IVA



Linezolidkoncentrationer i förhållande till kroppsvikt

-5,0

0,0

5,0

10,0

15,0

20,0

25,0

30,0

35,0

40,0

45,0

0,0 20,0 40,0 60,0 80,0 100,0 120,0 140,0 160,0 180,0 200,0

Koncentr

ation (

mg/L

)

Kroppsvikt (kg)

Linezolid, 600 mg x2



Akutanalyser antibiotika karolinska.se/lab

Aminoglykosider och vanko svar inom 2 tim om prover till

Farmlab senast kl 16 vardagar, (kl 14.30 lö, kl 13 sö)

Akutmärkta betalaktamer liksom linezolid och

aciklovir/ganciklovir svar samma dag om prov ankommit

innan kl 15, (helger kl 11)

Akutmärkt sulfametoxazol, trimetoprim, triazoler svar inom

24 tim

Klin Farm labläkare 08-58581660 eller via 08-51771999

OBS akuta analyser utanför akutsortimentet måste

förbeställas (ring ovan nummer för diskussion med labläk)

Externa beställare – viktigt utveckla lämpliga beställnings-

och svarsrutiner (men helst även lokala analyser)!TDM antibiotika 2018-10-23 [email protected]


Sammanfattning TDM infektionsläkemedel

Ett verktyg för individuell dosanpassning

Ökande efterfrågan på alltfler läkemedel men då sällan

TDM för alla som behandlas

Terapisvikt pga för låg exponering sannolikt en allt

viktigare indikation för TDM

Skilj mellan patienter som är stabila och normalstora från

patienter med mer svårvärderat dosbehov och/eller

instabila map på cirkulation och njurfunktion

Doseringsverktyg baserade på populations-PK kommer

bli användbara i särskilda problemfall, men kräver korrekt

patientdata liksom klinisk validering


antibiotikakoncentrationsmätningar som vägledning till ... · etosuximide ciprofloxacin...

Documents