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ANEXO I RESUMO DAS CARACTERêSTICAS DO MEDICAMENTO

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1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO CYSTAGON 50 mg 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada cápsula contém 147,24 mg de cysteamine bitartrate (mercaptamine bitartrate, INN), correspondente a 50 mg de cisteamina base livre. 3. FORMA FARMACÊUTICA Cápsula. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas CYSTAGON está indicado no tratamento da cistinose nefropática comprovada. A cisteamina reduz a acumulação de cistina em determinadas células (por exemplo leucócitos, músculo e hepatocitos) nos doentes com cistinose nefropática e, quando o tratamento é efectuado precocemente, atrasa o desenvolvimento da insuficiência renal. O tratamento com CYSTAGON deve ser iniciado sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento da cistinose. 4.2 Posologia e método de administração Este tratamento tem por objectivo manter os níveis de cistina leucocitária inferiores a 1 nmol/hemicistina/mg de proteína. As concentrações de cistina nos leucócitos devem ser por conseguinte monitorizadas, de forma a permitir o ajustamento da dose. Os níveis leucocitários devem ser medidos 5-6 horas após a administração e verificados frequentemente aquando do início do tratamento, (por exemplo mensalmente) e todos os 3-4 meses quando a dose é estável. • Em crianças até 12 anos de idade, a dose recomendada de CYSTAGON é de 1,30 g/m2/dia de base livre (aproximadamente 50 mg/kg/dia) dividido em 4 tomas diárias. O cálculo pode ser feito aproximativamente administrando CYSTAGON de acordo com a seguinte tabela baseada no peso e e tendo a superfície em consideração.

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Peso em kg

0 - 5 5 - 9

10 - 13 14 - 18 19 - 22 23 - 31 32 - 41 42 - 50 >50

mg de base livre de cisteamina (todas as 6 horas)

100 150 200 250 300 350 400 450 500

• Em doentes com idade superior a 12 anos e com peso superior a 50 kg, a dose recomendada de CYSTAGON é de 2 g/dia, distribuida em 4 tomas diárias. Para evitar a intolerância as doses iniciais deverão ser de 1/4 a 1/6 da dose de manutenção prevista, aumentando progressivamente durante 4 a 6 semanas. A dose deve ser aumentada se a tolerância for adequada e se o nível de cistina leucocitária se mantiver >1 nmol/hemicistina/mg de proteína. A dose máxima de CYSTAGON utilizada nos ensaios clínicos foi de 1,95 g/m2/dia. Em crianças em risco de aspiração, com idade igual ou inferior a 6 anos, as cápsulas devem ser abertas e o conteúdo misturado com os alimentos a uma temperatura adequada para a ingestão. A experiência sugere que os alimentos tais como o leite, as batatas e outros produtos à base de amido, parecem ser apropriados para misturar com o pó. Contudo, as bebidas ácidas, como por exemplo sumo de laranja devem ser, em geral, evitadas pois não se misturam de forma adequada ao pó podendo provocar a sua precipitação. Doentes em diálise ou pós-transplante: A experiência demonstrou que algumas formas de cisteamina são menos toleradas nos doentes em diálise. Recomenda-se uma monitorização rigorosa dos níveis leucocitários de cistina nestes doentes. Doentes com insuficiência hepática: Normalmente não são necessários ajustamentos da dose, contudo, os níveis de cistina leucocitária devem ser monitorizados. 4.3 Contra-indicações O uso CYSTAGON está contra-indicado durante o aleitamento. Normalmente não deve ser utilizado CYSTAGON durante a gravidez (ver a secção 4.6 Utilização durante a gravidez e aleitamento). O CYSTAGON está contra-indicado nos doentes que desenvolveram uma hipersensibilidade a este medicamento, à cisteamina ou à penicilamina. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Advertências especiais: O tratamento com CYSTAGON deve ser iniciado de imediato após confirmação do diagnóstico de cistinose nefropática, para proporcionar o máximo benefício.

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A cistinose nefropática deve ter sido diagnosticada através dos sinais clínicos e estudo bioquímico (medida da cistina leucocitária). Recomenda-se uma monitorização regular do número de glóbulos vermelhos. Observou-se que a administração da cisteamina por via oral não evita o depósito ocular de cristais de cisteamina. Por conseguinte, quando a solução oftálmica de cisteamina é usada com este propósito, a sua utilização deve prosseguir. Ao contrário da fosfocisteamina, CYSTAGON não contém fosfatos. A maioria dos doentes já estarão a receber suplementos de fosfato e a dose dos mesmos poderá necessitar alteração se a fosfocisteamina for substituída pelo CYSTAGON. Precauções especiais de utilização: Não devem ser administradas cápsulas inteiras de CYSTAGON às crianças com idade inferior a aproximadamente 6 anos, , devido ao risco de aspiração: (ver secção 4.2 Posologia e método de administração). 4.5 Interacções medicamentosas e outras Não foram estudadas as interacções medicamentosas. CYSTAGON pode ser administrado simultaneamente com suplementos de electrólitos e minerais necessários no tratamento do síndroma de Fanconi, assim como vitamina D e hormona tiroideia. Em alguns doentes utilizou-se simultaneamente CYSTAGON com indometacina. Em doentes submetidos a transplante renal, foram utilizados medicamentos anti-rejeição concomitantemente com a cisteamina. 4.6 Utilização durante a gravidez e aleitamento Ver 4.3 Contra-indicações Gravidez: Estudos sobre a reprodução mostraram a existência de efeitos embriofetotóxico (reabsorções e perdas pós-implante) em ratos com doses de 100 mg/kg/dia e em coelhos que receberam uma dose de cistiamina de 50 mg/kg/dia. Não foram relatados efeitos teratogénicos no rato e os estudos em coelhos não se revelaram conclusivos. Devido a uma maior sensibilidade dos últimos à cisteamina, não se exclui a eventualidade de efeitos teratogénicos. Foi observada uma redução da fertilidade nos ratos em doses de 375 mg/kg/dia, assim como um atraso ponderal significativo. Observou-se igualmente de maneira significativa um atraso ponderal e um aumento da mortalidade na progenitura no momento do desmame. Por conseguinte, devido à insuficiência dos dados e à falta de experiências com humanos, não se recomenda a utilização de CYSTAGON durante a gravidez. Desconhece-se também qual a consequência de uma cistinose não tratada durante a gravidez. Aleitamento: Nos estudos com animais verificou-se que as doses elevadas de cisteamina diminuem a capacidade das mães para aleitarem as crias. Doses únicas do medicamento inibem a secreção da prolactina nos animais. A administração da cisteamina em ratos recém-

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nascidos provoca cataratas. Desconhece-se se CYSTAGON é excretado no leite. Por conseguinte, o aleitamento está contra-indicado nas mulheres que tomam CYSTAGON. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. O CYSTAGON pode provocar sonolência. Quando se inicia o tratamento, os doentes não devem efectuar actividades potencialmente perigosas, até se conhecer melhor os efeitos do medicamento em cada indivíduo. 4.8 Efeitos indesejáveis O CYSTAGON pode provocar mau hálito e odor corporal desagradável. Os efeitos indesejáveis mais frequentes com CYSTAGON envolvem os sistemas gastrointestinal e nervoso central. Quando estes efeitos aparecem no início do tratamento com cisteamina a suspensão temporária do tratamento e a reiniciação progressiva da administração podem melhorar eficazmente a tolerância. As reacções adversas mais importantes assinaladas nos estudos clínicos com cisteamina são as seguintes: náusea/vómitos (35%), anorexia (31%), febre (22%), letargia (11%), e rash (7%). Assinalaram-se casos de: desidratação, hipertensão, dores abdominais, gastroenterite e raramente, úlceras gastrointestinais e hemorragias. Ocorreram efeitos no sistema nervoso central como sonolência, encefalopatia, dores de cabeça e, raramente, convulsões. Podem produzir-se manifestações psiquiátricas tais como nervosismo, depressão, e raramente, alucinações. Foram relatados raramente casos de urticária e de nefrite intersticial. O CYSTAGON pode causar anemia e leucopénia e um aumento das enzimas hepáticas. 4.9 Sobredosagem Foi relatado um caso de sobredosagem maciça. O doente vomitou imediatamente a droga e não desenvolveu nenhum sintoma. Se isto acontecer, o sistema respiratório e cardiovascular devem ser mantidos adequadamente. Não se conhece um antídoto específico. Desconhece-se se a cisteamina é eliminada através de hemodiálise. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Produto do tracto alimentar e do metabolismo, ATC código: A16AA04. Os indivíduos normais e os sujeitos heterozigóticos para a cistinose apresentam níveis leucocitários de cistina <0,2, e habitualmente inferiores a 1 nmol/ hemocistina/mg de proteína respectivamente. Os indivíduos com cistinose nefropática apresentam uma elevação da cistina leucocitária superior a 2 nmol/hemicistina/mg de proteína. A cisteamina reage com a cistina para formar um dissulfureto misto de cisteamina e cisteína. O dissulfureto misto é então removido dos lisosomas pelo sistema intacto de transporte de lisina. Num estudo clínico, a concentração basal de cistina leucocitária era

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de 3,73 (limites 0,13 a 19,8) nmol/hemi cistina/mg de proteína com doses de cisteamina compreendidas entre 1,3 a 1,95 g/m2/dia. Após a administração de cisteamina, as concentrações leucocitárias de cistina diminuíram, alcançando níveis mínimos no final de aproximadamente uma hora. Num estudo anterior trataram-se 94 crianças com cistinose nefropática, com doses crescentes de cisteamina de forma a atingir concentrações leucocitárias de cistina inferiores a 2 nmol/hemicistina/mg de proteína 5 a 6 horas após administração, comparando-se a sua evolução com um grupo de controlo histórico de 17 crianças tratadas com placebo. Os principais parâmetros de eficácia foram a creatinina plasmática e o cálculo da clearance de creatinina assim como o crescimento (altura). A concentração média da cistina leucocitária conseguida durante o tratamento foi de 1,7 ± 0,2 nmol/hemicistina/mg de proteína. A função glomerular manteve-se ao longo do tempo entre os doentes do grupo cisteamina. Inversamente, nos doentes do grupo placebo produziu-se um aumento progressivo da creatinina sérica. Doentes sujeitos ao tratamento mantiveram o crescimento comparativamente a doentes não tratados. No entanto, a velocidade de crescimento não aumentou o suficiente de forma a permitir que os doentes atingissem a norma relativa à idade. A função tubular renal não foi afectada pelo tratamento. Dois outros estudos apresentaram resultados similares. Em todos os estudos, observou-se que os doentes respondiam melhor quando o tratamento era iniciado numa idade precoce e com uma boa função renal. 5.2 Propriedades farmacocinéticas CYSTAGON é equivalente ao cloridrato de cisteamina/fosfocisteamina subsequente a uma dose oral única de 1,05 gramas de base livre de cada um. O pico de concentração plasmática do CYSTAGON é atingido aproximadamente após 1,5 horas, o pico de concentração plasmática médio é de aproximadamente 4 µg/ml e a semi-vida de aproximadamente 5 horas. Em 2 doentes, a ligação da cisteamina às proteínas plasmáticas era da ordem de 10 a 18% da cisteamina plasmática total. Absorção, distribuição, metabolismo e excreção (ADME): Não foram realizados estudos formais de ADME com bitartrato de cisteamina. Num estudo com cloridrato de cisteamina observou-se que a maior parte da cisteamina era eliminada na urina sob a forma de sulfato. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Não foram efectuados estudos de segurança pré-clínica com o CYSTAGON (bitartrato de cisteamina) exceptuando estudos de reprodução em ratos e coelhos (segmento II). Os dados clínicos disponíveis referem-se principalmente ao cloridrato de cisteamina. Doses elevadas de cisteamina, tanto por via oral como parentérica, produzem úlceras duodenais em ratos e ratinhos mas não em macacos. A administração experimental do fármaco provoca uma deplecção de somatostatina em diversas espécies animais e inibe a secreção de prolactina. Desconhecem-se as suas consequências no uso clínico do fármaco.

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Em diversos testes in vitro demonstrou-se que a cisteamina é mutagénica, incluindo células de mamíferos (aberrações cromossómicas). Não existem dados que permitam avaliar exaustivamente o potencial genotóxico do CYSTAGON. Não foram conduzidos estudos carcinogénicos com o CYSTAGON. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Celulose microcristalina, amido prégelatinizado, estearato de magnésio/laurilsulfato sódico/dióxido de sílica coloidal, croscarmelose sódica, gelatina, dióxido de titânio, corante preto nas cápsulas (E172, E132, E129, E133, E104). 6.2 Incompatibilidades Não aplicável. 6.3. Prazo de validade 2 anos. 6.4 Precauções especiais de conservação Conservar entre 15-25°C. Proteger da luz e da humidade. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Frascos HDPE com 100 e 500 cápsulas brancas opacas com CYSTAGON 50 no corpo e MYLAN na tampa. Dentro do frasco encontra-se uma unidade excicante contendo carvão preto activado e grão de gel de sílica. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Orphan Europe SARL Immeuble "Le Guillaumet" 60, Avenue du Président Wilson 92046 Paris La Défense França 8. NÚMEROS NO REGISTO COMUNITÁRIO DE MEDICAMENTOS 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA

AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

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10. DATA DE REVISÃO DO TEXTO

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1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO CYSTAGON 150 mg 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada cápsula contém 441,72 mg de cysteamine bitartrate (mercaptamine bitartrate, INN), correspondente a 150 mg de cisteamina base livre. 3. FORMA FARMACÊUTICA Cápsula. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas CYSTAGON está indicado no tratamento da cistinose nefropática comprovada. A cisteamina reduz a acumulação de cistina em determinadas células (por exemplo leucócitos, músculo e hepatocitos) nos doentes com cistinose nefropática e, quando o tratamento é efectuado precocemente, atrasa o desenvolvimento da insuficiência renal. O tratamento com CYSTAGON deve ser iniciado sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento da cistinose. 4.2 Posologia e método de administração Este tratamento tem por objectivo manter os níveis de cistina leucocitária inferiores a 1 nmol/hemicistina/mg de proteína. As concentrações de cistina nos leucócitos devem ser por conseguinte monitorizadas, de forma a permitir o ajustamento da dose. Os níveis leucocitários devem ser medidos 5-6 horas após a administração e verificados frequentemente aquando do início do tratamento, (por exemplo mensalmente) e todos os 3-4 meses quando a dose é estável. • Em crianças até 12 anos de idade, a dose recomendada de CYSTAGON é de 1,30 g/m2/dia de base livre (aproximadamente 50 mg/kg/dia) dividido em 4 tomas diárias. O cálculo pode ser feito aproximativamente administrando CYSTAGON de acordo com a seguinte tabela baseada no peso e tendo a superfície em consideração.

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Peso em kg

0 - 5 5 - 9

10 - 13 14 - 18 19 - 22 23 - 31 32 - 41 42 - 50 >50

mg de base livre de cisteamina (todas as 6 horas)

100 150 200 250 300 350 400 450 500

• Em doentes com idade superior a 12 anos e com peso superior a 50 kg, a dose recomendada de CYSTAGON é de 2 g/dia, distribuida em 4 tomas diárias. Para evitar a intolerância as doses iniciais deverão ser de 1/4 a 1/6 da dose de manutenção prevista, aumentando progressivamente durante 4 a 6 semanas. A dose deve ser aumentada se a tolerância for adequada e se o nível de cistina leucocitária se mantiver >1 nmol/hemicistina/mg de proteína. A dose máxima de CYSTAGON utilizada nos ensaios clínicos foi de 1,95 g/m2/dia. Em crianças em risco de aspiração, com idade igual ou inferior a 6 anos, as cápsulas devem ser abertas e o conteúdo misturado com os alimentos a uma temperatura adequada para a ingestão. A experiência sugere que os alimentos tais como o leite, as batatas e outros produtos à base de amido, parecem ser apropriados para misturar com o pó. Contudo, bebidas ácidas, como por exemplo sumo de laranja devem ser, em geral, evitadas pois não se misturam de forma adequada ao pó podendo provocar a sua precipitação. Doentes em diálise ou pós-transplante: A experiência demonstrou que algumas formas de cisteamina são menos toleradas nos doentes em diálise. Recomenda-se uma monitorização rigorosa dos níveis leucocitários de cistina nestes doentes. Doentes com insuficiência hepática: Normalmente não são necessários ajustamentos da dose, contudo, os níveis de cistina leucocitária devem ser monitorizados. 4.3 Contra-indicações O uso de CYSTAGON está contra-indicado durante o aleitamento. Normalmente, não deve ser utilizado CYSTAGON durante a gravidez (ver a secção 4.6 Utilização durante a gravidez e aleitamento). O CYSTAGON está contra-indicado nos doentes que desenvolveram uma hipersensibilidade a este medicamento, à cisteamina ou à penicilamina. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Advertências especiais: O tratamento com CYSTAGON deve ser iniciado de imediato após confirmação do diagnóstico de cistinose nefropática, para proporcionar o máximo benefício.

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A cistinose nefropática deve ter sido diagnosticada através dos sinais clínicos e estudo bioquímico (medida da cistina leucocitária). Recomenda-se uma monitorização regular do número de glóbulos vermelhos. Observou-se que a administração da cisteamina por via oral não evita o depósito ocular de cristais de cisteamina. Por conseguinte, quando a solução oftálmica de cisteamina é usada com este propósito, a sua utilização deve prosseguir. Ao contrário da fosfocisteamina, CYSTAGON não contém fosfatos. A maioria dos doentes já estarão a receber suplementos de fosfato e a dose dos mesmos poderá necessitar alteração se a fosfocisteamina for substituída pelo CYSTAGON. Precauções especiais de utilização: Não devem ser administradas cápsulas inteiras de CYSTAGON às crianças com idade inferior a aproximadamente 6 anos, devido ao risco de aspiração: (ver secção 4.2 Posologia e método de administração). 4.5 Interacções medicamentosas e outras Não foram estudadas as interacções medicamentosas. CYSTAGON pode ser administrado simultaneamente com suplementos de electrólitos e minerais necessários no tratamento do síndroma de Fanconi, assim como vitamina D e hormona tiroideia. Em alguns doentes utilizou-se simultaneamente CYSTAGON com indometacina. Em doentes submetidos a transplante renal, foram utilizados medicamentos anti-rejeição concomitantemente com a cisteamina. 4.6 Utilização durante a gravidez e aleitamento Ver 4.3 Contra-indicações Gravidez: Estudos sobre a reprodução mostraram a existência de efeitos embriofetotóxicos (reabsorções e perdas pós-implante) em ratos, com doses de 100 mg/kg/dia e em coelhos que receberam uma dose de cistiamina de 50 mg/kg/dia. Não foram relatados efeitos teratogénicos no rato e os estudos em coelhos não se revelaram conclusivos. Devido a uma maior sensibilidade dos últimos à cisteamina, não se exclui a eventualidade de efeitos teratogénicos. Foi observada uma redução da fertilidade nos ratos em doses de 375 mg/kg/dia, assim como um atraso ponderal significativo. Observou-se igualmente de maneira significativa um atraso ponderal e um aumento da mortalidade na progenitura no momento do desmame. Por conseguinte, devido à insuficiência dos dados e à falta de experiências com humanos, não se recomenda a utilização de CYSTAGON durante a gravidez. Desconhece-se também qual a consequência de uma cistinose não tratada durante a gravidez. Aleitamento: Nos estudos com animais verificou-se que as doses elevadas de cisteamina diminuem a capacidade das mães para aleitarem as crias. Doses únicas do medicamento inibem a secreção da prolactina nos animais. A administração da cisteamina em ratos recém-nascidos provoca cataratas. Desconhece-se se CYSTAGON é excretado no leite. Por conseguinte, o aleitamento está contra-indicado nas mulheres que tomam CYSTAGON.

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4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. O CYSTAGON pode provocar sonolência. Quando se inicia o tratamento, os doentes não devem efectuar actividades potencialmente perigosas, até se conhecerem melhor os efeitos do medicamento em cada indivíduo. 4.8 Efeitos indesejáveis O CYSTAGON pode provocar mau hálito e odor corporal desagradável. Os efeitos indesejáveis mais frequentes com CYSTAGON envolvem os sistemas gastrointestinal e nervoso central. Quando estes efeitos aparecem no início do tratamento com cisteamina a suspensão temporária do tratamento e a reiniciação progressiva da administração podem melhorar eficazmente a tolerância. As reacções adversas mais importantes assinaladas nos estudos clínicos com cisteamina são as seguintes: náusea/vómitos (35%), anorexia (31%), febre (22%), letargia (11%), e rash (7%). Assinalaram-se casos de: desidratação, hipertensão, dores abdominais, gastroenterite e raramente, úlceras gastrointestinais e hemorragias. Ocorreram efeitos no sistema nervoso central como sonolência, encefalopatia, dores de cabeça e, raramente, convulsões. Podem produzir-se manifestações psiquiátricas tais como nervosismo, depressão, e raramente, alucinações. Foram relatados raramente casos de urticária e de nefrite intersticial. O CYSTAGON pode causar anemia e leucopénia e um aumento das enzimas hepáticas. 4.9 Sobredosagem Foi relatado um caso de sobredosagem maciça. O doente vomitou imediatamente a droga e não desenvolveu nenhum sintoma. Se isto acontecer, o sistema respiratório e cardiovascular devem ser mantidos adequadamente. Não se conhece um antídoto específico. Desconhece-se se a cisteamina é eliminada através de hemodiálise. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Produto do tracto alimentar e do metabolismo, ATC código: A16AA04.

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Os indivíduos normais e os sujeitos heterozigóticos para a cistinose apresentam níveis leucocitários de cistina <0,2, e habitualmente inferiores a 1 nmol/ hemocistina/mg de proteína, respectivamente. Os indivíduos com cistinose nefropática apresentam uma elevação da cistina leucocitária superior a 2 nmol/hemicistina/mg de proteína. A cisteamina reage com a cistina para formar um dissulfureto misto de cisteamina e cisteína. O dissulfureto misto é então removido dos lisosomas pelo sistema intacto de transporte de lisina. Num estudo clínico, a concentração basal de cistina leucocitária era de 3,73 (limites 0,13 a 19,8) nmol/hemi cistina/mg de proteína com doses de cisteamina compreendidas entre 1,3 a 1,95 g/m2/dia. Após a administração de cisteamina, as concentrações leucocitárias de cistina diminuíram, alcançando níveis mínimos no final de aproximadamente uma hora. Num estudo anterior trataram-se 94 crianças com cistinose nefropática, com doses crescentes de cisteamina de forma a atingir concentrações leucocitárias de cistina inferiores a 2 nmol/hemicistina/mg de proteína 5 a 6 horas após administração, comparando-se a sua evolução com um grupo de controlo histórico de 17 crianças tratadas com placebo. Os principais parâmetros de eficácia foram a creatinina plasmática, o cálculo da clearance de creatinina e o crescimento (altura). A concentração média da cistina leucocitária conseguida durante o tratamento foi de 1,7 + 0,2 nmol/hemicistina/mg de proteína. A função glomerular manteve-se ao longo do tempo entre os doentes do grupo cisteamina. Inversamente, nos doentes do grupo placebo produziu-se um aumento progressivo da creatinina sérica. Doentes sujeitos ao tratamento mantiveram o crescimento comparativamente a doentes não tratados. No entanto, a velocidade de crescimento não aumentou o suficiente de forma a permitir que os doentes atingissem a norma relativa à idade. A função tubular renal não foi afectada pelo tratamento. Dois outros estudos apresentaram resultados similares. Em todos os estudos, observou-se que os doentes respondiam melhor quando o tratamento era iniciado numa idade precoce e com uma boa função renal. 5.2 Propriedades farmacocinéticas CYSTAGON é equivalente ao cloridrato de cisteamina/fosfocisteamina subsequente a uma dose oral única de 1,05 gramas de base livre de cada um. O pico de concentração plasmática do CYSTAGON é atingido aproximadamente após 1,5 horas, o pico de concentração plasmática médio é de aproximadamente 4 µg/ml e a semi-vida de aproximadamente 5 horas. Em 2 doentes, a ligação da cisteamina às proteínas plasmáticas era da ordem de 10 a 18% da cisteamina plasmática total. Absorção, distribuição, metabolismo e excreção (ADME): Não foram realizados estudos formais de ADME com bitartrato de cisteamina. Num estudo com cloridrato de cisteamina observou-se que a maior parte da cisteamina era eliminada na urina sob a forma de sulfato. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Não foram efectuados estudos de segurança pré-clínica com o CYSTAGON (bitartrato de cisteamina) exceptuando estudos de reprodução em ratos e coelhos (segmento II). Os dados clínicos disponíveis referem-se principalmente ao cloridrato de cisteamina.

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Doses elevadas de cisteamina, tanto por via oral como parentérica, produzem úlceras duodenais em ratos e ratinhos mas não em macacos. A administração experimental do fármaco provoca uma deplecção de somatostatina em diversas espécies animais e inibe a secreção de prolactina. Desconhecem-se as suas consequências no uso clínico do fármaco. Em diversos testes in vitro demonstrou-se que a cisteamina é mutagénica, incluindo células de mamíferos (aberrações cromossómicas). Não existem dados que permitam avaliar exaustivamente o potencial genotóxico do CYSTAGON. Não foram conduzidos estudos carcinogénicos com o CYSTAGON. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Celulose microcristalina, amido prégelatinizado, estearato de magnésio/laurilsulfato sódico/dióxido de sílica coloidal, croscarmelose sódica, gelatina, dióxido de titânio, corante preto nas cápsulas (E172, E132, E129, E133, E104). 6.2 Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade 2 anos. 6.4 Precauções especiais de conservação Conservar entre 15-25°C. Proteger da luz e da humidade. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Frascos HDPE com 100 e 500 cápsulas brancas opacas com CYSTAGON 150 no corpo e MYLAN na tampa. Dentro do frasco encontra-se uma unidade excicante contendo carvão preto activado e grão de gel de sílica. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Orphan Europe SARL Immeuble "Le Guillaumet" 60, Avenue du Président Wilson 92046 Paris La Défense França 8. NÚMEROS NO REGISTO COMUNITÁRIO DE MEDICAMENTOS

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9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA

AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 10. DATA DA REVISÃO (PARCIAL) DO TEXTO

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ANEXO II TITULAR DA AUTORIZA‚ÌO DE FABRICO RESPONSÁVEL PELA IMPORTA‚ÌO E

LIBERTA‚ÌO DO LOTE, CONDI‚ÍES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO E OBRIGAÇÕES ESPECÍFICAS A CUMPRIR

PELO TITULAR DA AUTORIZA‚ÌO DE INTRODU‚ÌO NO MERCADO

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A. TITULAR DA AUTORIZA‚ÌO DE FABRICO Fabricante respons‡vel pela importa�‹o e liberta�‹o do lote no Espa�o Econ—mico Europeu Packpharm Ldd, 7 Charles Street, Ruddington, Nottingham, NG 11 6HH, Reino Unido. Autoriza�‹o de fabrico emitida em 12 de Novembro de 1993 por Medicines Control Agency (Market Towers, 1 Nine Elms Lane, Vauxhall, London SW8 5NQ, Reino Unido). B. CONDI‚ÍES OU RESTRI‚ÍES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E UTILIZA‚ÌO Medicamento de receita mŽdica restrita n‹o renov‡vel. C. OBRIGAÇÕES ESPECÍFICAS O Titular da Autorização de Introdução no Mercado deverá executar o programa de ensaios abaixo referido dentro dos prazos indicados; os resultados desses ensaios estarão na base da reavaliação anual do perfil risco/benefício (carta datada de 19 de Fevereiro de 1997). Aspectos toxicol—gicos e farmacol—gicos 1. ORPHAN EUROPE levar‡ a cabo estudos para determinar a mutagenicidade e a

genotoxicidade (i. e. teste de Ames e teste do micronúcleo no ratinho). Os relatórios desses estudos ser‹o apresentados até 31 de Maio de 1997 e os resultados dos mesmos até 30 de Novembro de 1997.

Aspectos cl’nicos 1. ORPHAN EUROPE apresentar‡ resultados de um estudo farmacocinético baseado em

doentes dos EUA, assim que o mesmo tiver sido concluido. O relatório ser‡ apresentado até 1 de Maio de 1997 e os resultados até 1 de Setembro de 1998.

2. ORPHAN EUROPE apresentar‡ um relatório sobre as informações clínicas obtidas, de 6

em 6 meses, utilizando para o efeito, os Formulários de Registo Clínico aprovados, conjuntamente com o Relatório Periódico de Actualização da Segurança.

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ANEXO III ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO

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A. ROTULAGEM

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EMBALAGEM EXTERIOR

CYSTAGON 50 mg Mercaptamine bitartrate (cysteamine bitartrate) Cápsula Mercaptamine bitartrate (cysteamine bitartrate) 147,24 mg correspondente a cisteamina base livre 50 mg 500 cápsulas (com uma unidade excicante no frasco). Administração por via oral. Manter fora do alcance das crianças. Prazo de validade Conservar a 15-25°C Proteger da luz e da humidade Orphan Europe SARL Immeuble "Le Guillaumet" 60 Avenue du Président Wilson 92046 Paris La Défense França Número da Autorização Comercial Número de lote Só pode vender-se mediante receita médica Ver o folheto informativo para as informações de prescrição.

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EMBALAGEM EXTERIOR

CYSTAGON 50 mg Mercaptamine bitartrate (cysteamine bitartrate) Cápsula Mercaptamine bitartrate (cysteamine bitartrate) 147,24 mg correspondente a cisteamina base livre 50 mg 100 cápsulas (com uma unidade excicante no frasco). Administração por via oral. Manter fora do alcance das crianças. Prazo de validade Conservar a 15-25°C Proteger da luz e da humidade Orphan Europe SARL Immeuble "Le Guillaumet" 60 Avenue du Président Wilson 92046 Paris La Défense França Número da Autorização Comercial Número de lote Só pode vender-se mediante receita médica Ver o folheto informativo para as informações de prescrição.

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EMBALAGEM INTERIOR

CYSTAGON 50 mg Mercaptamine bitartrate (cysteamine bitartrate) Cápsula Mercaptamine bitartrate (cysteamine bitartrate) 147,24 mg correspondente a cisteamina base livre 50 mg 500 cápsulas (com uma unidade excicante no frasco). Administração por via oral. Conservar a 15-25°C Proteger da luz e da humidade. Prazo de validade Orphan Europe SARL Immeuble "Le Guillaumet" 60 Avenue du Président Wilson 92046 Paris La Défense França Número da Autorização Comercial Número de lote Só pode vender-se mediante receita médica Manter fora do alcance das crianças.

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EMBALAGEM INTERIOR

CYSTAGON 50 mg Mercaptamine bitartrate (cysteamine bitartrate) Cápsula Mercaptamine bitartrate (cysteamine bitartrate) 147,24 mg correspondente a cisteamina base livre 50 mg 100 cápsulas (com uma unidade excicante no frasco). Administração por via oral. Conservar a 15-25°C Proteger da luz e da humidade. Prazo de validade Orphan Europe SARL Immeuble "Le Guillaumet" 60 Avenue du Président Wilson 92046 Paris La Défense França Número da Autorização Comercial Número de lote Só pode vender-se mediante receita médica Manter fora do alcance das crianças.

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EMBALAGEM EXTERIOR

CYSTAGON 150 mg Mercaptamine bitartrate (cysteamine bitartrate) Cápsula Mercaptamine bitartrate (cysteamine bitartrate) 441,72 mg correspondente a cisteamina base livre 150 mg 500 cápsulas (com uma unidade excicante no frasco). Administração por via oral. Manter fora do alcance das crianças. Prazo de validade Conservar a 15-25°C Proteger da luz e da humidade Orphan Europe SARL Immeuble "Le Guillaumet" 60 Avenue du Président Wilson 92046 Paris La Défense França Número da Autorização Comercial Número de lote Só pode vender-se mediante receita médica Ver o folheto informativo para as informações de prescrição.

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EMBALAGEM EXTERIOR

CYSTAGON 150 mg Mercaptamine bitartrate (cysteamine bitartrate) Cápsula Mercaptamine bitartrate (cysteamine bitartrate) 441,72 mg correspondente a cisteamina base livre 150 mg 100 cápsulas (com uma unidade excicante no frasco). Administração por via oral. Manter fora do alcance das crianças. Prazo de validade: Conservar a 15-25°C Proteger da luz e da humidade Orphan Europe SARL Immeuble "Le Guillaumet" 60 Avenue du Président Wilson 92046 Paris La Défense França Número da Autorização Comercial Número de lote Só pode vender-se mediante receita médica Ver o folheto informativo para as informações de prescrição.

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EMBALAGEM INTERIOR

CYSTAGON 150 mg Mercaptamine bitartrate (cysteamine bitartrate) Cápsula Mercaptamine bitartrate (cysteamine bitartrate) 441,72 mg correspondente a cisteamina base livre 150 mg 500 cápsulas (com uma unidade excicante no frasco). Administração por via oral. Conservar a 15-25°C Proteger da luz e da humidade. Prazo de validade : Orphan Europe SARL Immeuble "Le Guillaumet" 60 Avenue du Président Wilson 92046 Paris La Défense França Número da Autorização Comercial Número de lote Só pode vender-se mediante receita médica Manter fora do alcance das crianças.

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EMBALAGEM INTERIOR

CYSTAGON 150 mg Mercaptamine bitartrate (cysteamine bitartrate) Cápsula Mercaptamine bitartrate (cysteamine bitartrate) 441,72 mg correspondente a cisteamina base livre 150 mg 100 cápsulas (com uma unidade excicante no frasco). Administração por via oral. Conservar a 15-25°C Proteger da luz e da humidade. Prazo de validade : Orphan Europe SARL Immeuble "Le Guillaumet" 60 Avenue du Président Wilson 92046 Paris La Défense França Número da Autorização Comercial Número de lote Só pode vender-se mediante receita médica Manter fora do alcance das crianças.

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B. FOLHETO INFORMATIVO

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FOLHETO INFORMATIVO

Este folheto fornece um resumo da informação disponível relativa ao CYSTAGON. Deve ser conservado até que o medicamento se esgote;pode necessitar lê-lo novamente. Este folheto não contém todas as informações existentes sobre o CYSTAGON e não pretende substituir as instruções do seu médico. Se pretender mais informações sobre este medicamento pergunte ao seu médico ou ao médico do seu filho. DESCRIÇÃO DO MEDICAMENTO O CYSTAGON 50 mg contém 147,24 mg de bitrartrato de cisteamina (bitartarato mercaptamina), correspondendo a 50 mg de cisteamina base livre. O CYSTAGON contém ainda os seguintes excipientes: Celulose microcristalina, amido pregelatinizado, estearato de magnésio/laurilsulfato de sódio, dióxido de sílica coloidal, croscarmelose sódica, gelatina, dióxido de titânio, corante preto nas cápsulas (E172, E132, E129, E133, E104). CYSTAGON 50 mg apresenta-se sob a forma de frascos de 100 e 500 cápsulas com uma unidade excicante no interior. Titular da autorização de introdução no mercado Orphan Europe SARL Immeuble "Le Guillaumet" 60 Avenue du Président Wilson 92046 Paris La Défense França Fabricante Packpharm Ltd. 7 Charles Street Ruddington Nottingham NG11 6HH, Reino Unido EM QUE CASOS SE DEVE ADMINISTRAR O CYSTAGON O CYSTAGON está indicado no tratamento da cistinose nefropática, uma doença rara hereditária caracterizada pelo aumento de cistina em alguns orgãos, tais como os rins. O aumento de cistina provoca danos nos rins e a excreção de quantidades excessivas de glicose, proteínas e electrólitos. O CYSTAGON é um medicamento que reage com a cistina de forma a baixar o seu nível nas células. CASOS EM QUE NÃO SE DEVE ADMINISTRAR CYSTAGON O CYSTAGON não deve ser administrado em pacientes com hipersensibilidade (alergia) a este medicamento ou à cisteamina ou à penicilamina.

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O CYSTAGON não deve ser administrado durante o aleitamento. Não deve utilizar CYSTAGON se estiver grávida. SE TIVER DÚVIDAS, ACONSELHE-SE COM O SEU MÉDICO OU O SEU FARMACÊUTICO. PRECAUÇÕES ESPECIAIS E PRECAUÇÕES DE UTILIZAÇÃO Este medicamento só foi prescrito a si ou ao seu filho. Não faculte este medicamento a outras pessoas que apresentem sintomas similares. Não o use por nenhum outro motivo. Não se demonstrou que o CYSTAGON evite a acumulação de cristais de cisteína nos olhos. Se se tiverem utilizado soluções oftálmicas de cisteamina para esta finalidade, a sua utilização deve prosseguir. Ao contrário da fosfocisteamina, CYSTAGON não contém fosfato. Se estiver já a tomar suplementos de fosfato, pode ser necessário modificar a dose dos mesmos ao substituir o CYSTAGON pela fosfocisteamina. O CYSTAGON pode causar uma certa sonolência. No início do tratamento, você ou o seu filho não devem efectuar actividades apresentando um risco potencial antes de se conhecerem bem os efeitos do medicamento. SE TIVER ALGUMA DÚVIDA SOBRE A UTILIZAÇÃO DESTE MEDICAMENTO, ACONSELHE-SE COM O SEU MÉDICO OU O SEU FARMACÊUTICO. MANTER FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS INTERACÇÕES MEDICAMENTOSAS E OUTRAS PARA EVITAR AS INTERACÇÕES POSSÍVEIS ENTRE CYSTAGON E OUTROS MEDICAMENTOS, DEVE INFORMAR SEMPRE O SEU MÉDICO ASSISTENTE OU O SEU FARMACÊUTICO SOBRE QUALQUER TRATAMENTO EM CURSO. GRAVIDEZ E ALEITAMENTO O CYSTAGON não deve ser utilizado durante o aleitamento. Não deve utilizar o CYSTAGONse estiver grávida. Deve consultar o seu médico caso pense engravidar. COMO SE DEVE TOMAR O CYSTAGON? A dose de CYSTAGON prescrita para si ou para a sua criança deve basear-se no seu peso ou no peso da sua criança e deve ser aproximadamente de 50 mg/kg/dia. O CYSTAGON deve ser utilizado por via oral e exactamente segundo as prescrições do seu médico. Para que o CYSTAGON possa actuar correctamente, deve proceder da seguinte maneira:

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• O CYSTAGON deve ser tomado 4 vezes por dia, cada 6 horas. É importante tomar as doses à hora exacta ou o mais próximo possível. • Siga os conselhos do seu médico com exactidão. Não aumente nem diminua a dose do medicamento sem autorização do médico. • Se falhar uma dose de medicamento, esta deve ser tomada o mais cedo possível. Contudo, se só faltarem 2 horas para a próxima toma, deve saltar a dose esquecida e voltar à dose regular. Não tome dose dupla. • As cápsulas não devem ser dadas a crianças com idade inferior a aproximadamente 6 anos, porque podem não ser capazes de as engolir e podem engasgar-se. Para crianças com idade inferior a 6 anos, a cápsula pode ser aberta e o conteúdo polvilhado nos alimentos (por exemplo no leite, batatas ou alimentos à base de amido) ou misturada ao leite em pó. Não misturar com bebidas ácidas como por exemplo sumo de laranja. Consulte o médico para informações mais detalhadas. • O seu tratamento ou o do seu filho podem incluir para além de CYSTAGON um ou mais suplementos para substituir electrólitos importantes perdidos através dos rins. É importante tomar ou dar estes suplementos exactamente como indicado. Se falhar várias doses de suplemento ou se apresentar sintomas de enfraquecimento ou de sonolência, consulte o médico. • Para determinar a dose correcta de CYSTAGON é necessário realizar análises sanguíneas regularmente para medir a quantidade de cistina no interior dos leucócitos. O seu médico ou o médico do seu filho encarregar-se-ão do necessário para a realização das análises de sangue. Também é necessário realizar regularmente análises de sangue e de urina para medir as concentrações dos electrólitos importantes do organismo, para permitir que o seu médico ou o médico do seu filho ajustem correctamente as doses dos suplementos. O tratamento com CYSTAGON deve continuar indefinidamente, como recomendado pelo seu médico. SIGA SEMPRE EXACTAMENTE A PRESCRIÇÃO DO MÉDICO. Sobredosagem Se ingerir uma quantidade mais elevada de medicamento do que a que prescrita, ou se se produzir letargia ou vómitos persistentes, deve contactar imediatamente o seu médico ou o médico do seu filho, ou chamar o serviço de urgências do hospital. QUAIS SÃO OS EVENTUAIS EFEITOS INDESEJÁVEIS (EFEITOS SECUNDÁRIOS) O CYSTAGON pode provocar em algumas pessoas sonolência ou diminuição da vigilância. Assegure-se como reage, ou como reage o seu filho (o doente) em relação a este medicamento antes de começar seja o que for que apresente riscos se a vigilância diminuir.

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Os efeitos secundários mais comuns com CYSTAGON incluem: náuseas, vómitos, perda de apetite, febre, diarreia, sonolência, rash, mau hálito, desidratação, pressão arterial alta, dores de estômago, gastroenterite, efeitos no sistema nervoso (cefaleias, nervosismo, depressão e raramente ataques de epilepsia ou alucinações), erupção cutânea do tipo alérgico e efeitos nos rins. Verificaram-se raramente casos de úlceras e hemorragia do aparelho digestivo com a utilização deste medicamento. Uma vez que estes efeitos secundários são graves, peça ao seu médico ou ao médico do seu filho para lhe explicar os sinais aparentes destes efeitos. NO CASO DE OCORREREM EFEITOS INDESEJÁVEIS NÃO MENCIONADOS NESTA LISTA, DEVE REFERI-LOS DE IMEDIATO AO SEU MÉDICO OU AO SEU FARMACÊUTICO. CONSERVAÇÃO Conservar a 15-25°C e proteger da luz e da humidade Se verificar qualquer sinal de deterioração do frasco de cápsulas, devolva o frasco ao farmacêutico. PRAZO DE VALIDADE NÃO UTILIZAR ESTE MEDICAMENTE APÓS O PRAZO DE VALIDADE INDICADO CLARAMENTE NA EMBALAGEM DATA DA ÚLTIMA REVISÃO DO FOLHETO INFORMATIVO OUTRAS INFORMAÇÕES O CYSTAGON só pode ser vendido mediante prescrição do seu médico ou do médico da sua criança. Para todas as informações relativas a este medicamento, contacte por favor o representante local do Titular da Autorização de Introdução no Mercado.

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Para a Bélgica, França, Grécia, Itália, Luxemburgo, Holanda, Portugal e Espanha: Orphan Europe SARL Immeuble "Le Guillemet" 60 Avenue du Président Wilson 92046 Paris La Défense França Tel.: 01 4773 6458 Para o Reino Unido e a Irlanda Orphan Europe (UK) Ltd. 32 Bell Street Henley-on Thames Oxfordshire RG9 2BH Reino Unido Tel.: 01491 414333 Para a Áustria e a Alemanha: Orphan Europe Germany Kaiser Friedrich Promenade 2 61348 Bad Homburg Alemanha Tel.: 06172 983 560 Para a Suécia: Swedish Orphan AB Drottninggatan 98 111 60 Stockholm Suécia Tel: 08 402 83 30 Para a Finlândia: Oy Orphan Finland Ab ElectroCity Tykistökatu 4D 20520 Turku Finlândia Tel: 02 410 17 54 Para a Dinamarca: Orphan Denmark A/S Wilders Plads Bygning V 1403 København K Dinamarca Tel.: 32 96 68 69

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FOLHETO INFORMATIVO

Este folheto fornece um resumo da informação disponível relativa ao CYSTAGON. Deve ser conservado até que o medicamento se esgote;pode necessitar lê-lo novamente. Este folheto não contém todas as informações existentes sobre o CYSTAGON e não pretende substituir as instruções do seu médico. Se pretender mais informações sobre este medicamento pergunte ao seu médico ou ao médico do seu filho. DESCRIÇÃO DO MEDICAMENTO O CYSTAGON 150 mg contém 441,72 mg de bitrartrato de cisteamina (bitartarato mercaptamina), correspondendo a 150 mg de cisteamina base livre. O CYSTAGON contém ainda os seguintes excipientes: Celulose microcristalina, amido pregelatinizado, estearato de magnésio/laurilsulfato de sódio, dióxido de sílica coloidal, croscarmelose sódica, gelatina, dióxido de titânio, corante preto nas cápsulas (E172, E132, E129, E133, E104). CYSTAGON 150 mg apresenta-se sob a forma de frascos de 100 e 500 cápsulas com uma unidade excicante no interior. Titular da autorização de introdução no mercado Orphan Europe SARL Immeuble "Le Guillaumet" 60 Avenue du Président Wilson 92046 Paris La Défense França Fabricante Packpharm Ltd. 7 Charles Street Ruddington Nottingham NG11 6HH, Reino Unido EM QUE CASOS SE DEVE ADMINISTRAR O CYSTAGON? O CYSTAGON está indicado no tratamento da cistinose nefropática, uma doença rara hereditária caracterizada pelo aumento de cistina em alguns orgãos, tais como os rins. O aumento de cistina provoca danos nos rins e a excreção de quantidades excessivas de glicose, proteínas e electrólitos. O CYSTAGON é um medicamento que reage com a cistina de forma a baixar o seu nível nas células. CASOS EM QUE NÃO SE DEVE ADMINISTRAR CYSTAGON O CYSTAGON não deve ser administrado em pacientes com hipersensibilidade (alergia) a este medicamento ou à cisteamina ou à penicilamina.

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O CYSTAGON não deve ser administrado durante o aleitamento. Não deve utilizar CYSTAGON se estiver grávida. SE TIVER DÚVIDAS, ACONSELHE-SE COM O SEU MÉDICO OU O SEU FARMACÊUTICO. PRECAUÇÕES ESPECIAIS E PRECAUÇÕES DE UTILIZAÇÃO Este medicamento só foi prescrito a si ou ao seu filho. Não faculte este medicamento a outras pessoas que apresentem sintomas similares. Não o use por nenhum outro motivo. Não se demonstrou que o CYSTAGON evite a acumulação de cristais de cisteína nos olhos. Se se tiverem utilizado soluções oftálmicas de cisteamina para esta finalidade, a sua utilização deve prosseguir. Ao contrário da fosfocisteamina, CYSTAGON não contém fosfato. Se estiver já a tomar suplementos de fosfato, pode ser necessário modificar a dose dos mesmos ao substituir o CYSTAGON pela fosfocisteamina. O CYSTAGON pode causar uma certa sonolência. No início do tratamento, você ou o seu filho não devem efectuar actividades apresentando um risco potencial antes de se conhecerem bem os efeitos do medicamento. SE TIVER ALGUMA DÚVIDA SOBRE A UTILIZAÇÃO DESTE MEDICAMENTO, ACONSELHE-SE COM O SEU MÉDICO OU O SEU FARMACÊUTICO. MANTER FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS INTERACÇÕES MEDICAMENTOSAS E OUTRAS PARA EVITAR AS INTERACÇÕES POSSÍVEIS ENTRE CYSTAGON E OUTROS MEDICAMENTOS, DEVE INFORMAR SEMPRE O SEU MÉDICO ASSISTENTE OU O SEU FARMACÊUTICO SOBRE QUALQUER TRATAMENTO EM CURSO. GRAVIDEZ E ALEITAMENTO O CYSTAGON não deve ser utilizado durante o aleitamento. Não deve utilizar o CYSTAGONse estiver grávida. Deve consultar o seu médico caso pense engravidar. COMO SE DEVE TOMAR O CYSTAGON A dose de CYSTAGON prescrita para si ou para a sua criança deve basear-se no seu peso ou no peso da sua criança e deve ser aproximadamente de 50 mg/kg/dia. O CYSTAGON deve ser utilizado por via oral e exactamente segundo as prescrições do seu médico. Para que o CYSTAGON possa actuar correctamente, deve proceder da seguinte maneira:

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• O CYSTAGON deve ser tomado 4 vezes por dia, cada 6 horas. É importante tomar as doses à hora exacta ou o mais próximo possível. • Siga os conselhos do seu médico com exactidão. Não aumente nem diminua a dose do medicamento sem autorização do médico. • Se falhar uma dose de medicamento, esta deve ser tomada o mais cedo possível. Contudo, se só faltarem 2 horas para a próxima toma, deve saltar a dose esquecida e voltar à dose regular. Não tome dose dupla. • As cápsulas não devem ser dadas a crianças com idade inferior a aproximadamente 6 anos, porque podem não ser capazes de as engolir e podem engasgar-se. Para crianças com idade inferior a 6 anos, a cápsula pode ser aberta e o conteúdo polvilhado nos alimentos (por exemplo no leite, batatas ou alimentos à base de amido) ou misturada ao leite em pó. Não misturar com bebidas ácidas como por exemplo sumo de laranja. Consulte o médico para informações mais detalhadas. • O seu tratamento ou o do seu filho podem incluir para além de CYSTAGON um ou mais suplementos para substituir electrólitos importantes perdidos através dos rins. É importante tomar ou dar estes suplementos exactamente como indicado. Se falhar várias doses de suplemento ou se apresentar sintomas de enfraquecimento ou de sonolência, consulte o médico. • Para determinar a dose correcta de CYSTAGON é necessário realizar análises sanguíneas regularmente para medir a quantidade de cistina no interior dos leucócitos. O seu médico ou o médico do seu filho encarregar-se-ão do necessário para a realização das análises de sangue. Também é necessário realizar regularmente análises de sangue e de urina para medir as concentrações dos electrólitos importantes do organismo, para permitir que o seu médico ou o médico do seu filho ajustem correctamente as doses dos suplementos. O tratamento com CYSTAGON deve continuar indefinidamente, como recomendado pelo seu médico. SIGA SEMPRE EXACTAMENTE A PRESCRIÇÃO DO MÉDICO. Sobredosagem Se ingerir uma quantidade mais elevada de medicamento do que a prescrita, ou se se produzir letargia ou vómitos persistentes, deve contactar imediatamente o seu médico ou o médico do seu filho, ou chamar o serviço de urgências do hospital. QUAIS SÃO OS EVENTUAIS EFEITOS INDESEJÁVEIS (EFEITOS SECUNDÁRIOS) O CYSTAGON pode provocar em algumas pessoas sonolência ou diminuição da vigilância. Assegure-se como reage ou como reage o seu filho (o doente) em relação a este medicamento antes de começar seja o que for que apresente riscos se a vigilância diminuir.

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Os efeitos secundários mais comuns com CYSTAGON incluem: náuseas, vómitos, perda de apetite, febre, diarreia, sonolência, rash, mau hálito, desidratação, pressão arterial alta, dores de estômago, gastroenterite, efeitos no sistema nervoso (cefaleias, nervosismo, depressão e raramente ataques de epilepsia ou alucinações), erupção cutânea do tipo alérgico e efeitos nos rins. Verificaram-se raramente casos de úlceras e hemorragia do aparelho digestivo com a utilização deste medicamento. Uma vez que estes efeitos secundários são graves, peça ao seu médico ou ao médico do seu filho para lhe explicar os sinais aparentes destes efeitos. NO CASO DE OCORREREM EFEITOS INDESEJÁVEIS NÃO MENCIONADOS NESTA LISTA, DEVE REFERI-LOS DE IMEDIATO AO SEU MÉDICO OU AO SEU FARMACÊUTICO. CONSERVAÇÃO Conservar a 15-25°C e proteger da luz e da humidade Se verificar qualquer sinal de deterioração do frasco de cápsulas, devolva o frasco ao farmacêutico. PRAZO DE VALIDADE NÃO UTILIZAR ESTE MEDICAMENTE APÓS O PRAZO DE VALIDADE INDICADO CLARAMENTE NA EMBALAGEM DATA DA ÚLTIMA REVISÃO DO FOLHETO INFORMATIVO OUTRAS INFORMAÇÕES O CYSTAGON só pode ser vendido mediante prescrição do seu médico ou do médico da sua criança. Para todas as informações relativas a este medicamento, contacte por favor o representante local do Titular da Autorização de Introdução no Mercado.

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Para a Bélgica, França, Grécia, Itália, Luxemburgo, Holanda, Portugal e Espanha: Orphan Europe SARL Immeuble "Le Guillaumet" 60 Avenue du Président Wilson 92046 Paris La Défense França Tel.: 01 4773 6458 Para o Reino Unido e a Irlanda Orphan Europe (UK) Ltd. 32 Bell Street Henley-on Thames Oxfordshire RG9 2BH Reino Unido Tel.: 01491 414333 Para a Áustria e a Alemanha: Orphan Europe Germany Kaiser Friedrich Promenade 2 61348 Bad Homburg Alemanha Tel.: 06172 983 560 Para a Suécia: Swedish Orphan AB Drottninggatan 98 111 60 Stockholm Suécia Tel: 08 402 83 30 Para a Finlândia: Oy Orphan Finland Ab ElectroCity Tykistökatu 4D 20520 Turku Finlândia Tel: 02 410 17 54 Para a Dinamarca: Orphan Denmark A/S Wilders Plads Bygning V 1403 København K Dinamarca Tel.: 32 96 68 69