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ANEXO I

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

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1. NOME DO MEDICAMENTO Kalydeco 150 mg comprimidos revestidos por película 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada comprimido revestido por película contém 150 mg de ivacaftor. Excipiente com efeito conhecido: cada comprimido revestido por película contém 167,2 mg de lactose (como mono-hidrato) Lista completa de excipientes, ver secção 6.1. 3. FORMA FARMACÊUTICA Comprimido revestido por película (comprimido) Comprimidos em forma de cápsula, azuis claros, com a impressão “V 150” em tinta preta num lado e lisos no outro lado (16,5 mm x 8,4 mm em forma de cápsula modificada). 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Kalydeco é indicado para o tratamento da fibrose quística (FQ) em doentes com 6 ou mais anos de idade que têm uma mutação G551D no gene CFTR (ver secções 4.4 e 5.1). 4.2 Posologia e modo de administração Kalydeco só deve ser prescrito por médicos com experiência no tratamento da fibrose quística. Caso se desconheça o genótipo do doente, deve efetuar-se um método de genotipagem exato e validado para confirmar a presença da mutação G551D em pelo menos um alelo do gene CFTR, antes de se iniciar o tratamento. Posologia Adultos, adolescentes e crianças com 6 ou mais anos de idade A dose recomendada é de 150 mg tomada por via oral em intervalos de 12 horas (dose total diária de 300 mg). Kalydeco deve ser tomado com alimentos contendo gorduras. As refeições normais e refeições ligeiras recomendadas nas normas sobre FQ ou as refeições recomendadas nas normas nutricionais padrão contêm as quantidades adequadas de gordura. Exemplos de refeições que contêm gorduras são aquelas preparadas com manteiga ou com óleos ou as que contêm ovos, queijos, frutos de casca dura, leite gordo ou carnes. Os alimentos que contenham toranja ou laranjas de Sevilha devem ser evitados durante o tratamento com Kalydeco (ver secção 4.5). Populações especiais Idosos A eficácia e segurança de Kalydeco em doentes com 65 ou mais anos de idade não foram avaliadas.

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Compromisso renal Não são necessários ajustes posológicos em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado. Recomenda-se precaução durante a utilização de ivacaftor em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina inferior ou igual a 30 ml/min) ou com doença renal em fase terminal. (Ver secções 4.4 e 5.2) Compromisso hepático Não são necessários ajustes posológicos em doentes com compromisso hepático ligeiro (Classe A de Child-Pugh). Recomenda-se a administração de uma dose reduzida de 150 mg uma vez por dia em doentes com compromisso hepático moderado (Classe B de Child-Pugh). Não existe experiência com a utilização de Kalydeco em doentes com compromisso hepático grave. A utilização de Kalydeco nestes doentes não é, assim, recomendada a não ser que os benefícios superem os riscos. Neste caso, a dose inicial deve ser de 150 mg em dias alternados. Os intervalos de dosagem devem ser modificados de acordo com a resposta clínica e a tolerabilidade (ver secções 4.4 e 5.2). Utilização concomitante de inibidores da CYP3A Quando co-administrado com inibidores potentes da CYP3A (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicina e claritromicina), Kalydeco deve ser administrado numa dose de 150 mg duas vezes por semana (ver secções 4.4 e 4.5). Quando co-administrado com inibidores moderados da CYP3A (por exemplo, fluconazol, eritromicina), Kalydeco deve ser administrado numa dose diária única de 150 mg (ver secções 4.4 e 4.5).

População pediátrica

A segurança e eficácia de Kalydeco em crianças com idade inferior a 6 anos não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis. Modo de administração Via oral. Os doentes devem ser instruídos a engolirem os comprimidos inteiros (p. ex., os doentes não devem mastigar, dividir ou dissolver o comprimido). 4.3 Contraindicações Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Apenas os doentes com FQ que tinham uma mutação G551D em pelo menos um alelo do gene CFTR foram incluídos nos estudos 1 e 2 (ver secção 5.1). Estão disponíveis dados limitados em doentes com percentagem de FEV1 (volume expiratório forçado exalado no primeiro segundo) previsto inferior a 40% (4 doentes tratados durante 96 semanas e 8 doentes tratados durante 48 semanas). A duração máxima de tratamento foi de 96 semanas em doentes tratados com ivacaftor; os dados de segurança para um prazo mais longo não estão atualmente disponíveis. Doentes com FQ que não têm uma mutação G551D no gene CFTR Os resultados de eficácia de um estudo de Fase 2 em doentes com FQ que são homozigotos para a mutação F508del no gene CFTR não apresentaram uma diferença estatisticamente significativa no FEV1 durante 16 semanas de tratamento com ivacaftor em comparação com o placebo (ver secção 5.1). O ivacaftor não foi estudado noutras populações de doentes com FQ. Por conseguinte, a utilização de Kalydeco nestes doentes não é recomendada. Efeito nos testes da função hepática Elevações moderadas das transaminases [alanina transaminase (ALT) ou aspartato transaminase] são comuns em indivíduos com FQ. No global, a incidência e características clínicas das elevações nas transaminases nos ensaios clínicos foi semelhante entre indivíduos nos grupos a tomar ivacaftor e

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placebo (ver secção 4.8). No subconjunto de doentes com antecedentes de transaminases elevadas, foram relatadas ALT ou AST aumentadas com maior frequência em doentes a receberem ivacaftor em comparação com o placebo. Por conseguinte, recomenda-se a realização de provas da função hepática antes de se iniciar ivacaftor, de 3 em 3 meses durante o primeiro ano de tratamento e, depois, anualmente. Os doentes que desenvolvam níveis inexplicavelmente elevados das transaminases durante o tratamento devem ser monitorizados com frequência até à resolução das anomalias e deve ser ponderada a continuação do tratamento após avaliação dos benefícios e riscos numa base individual. Compromisso renal Recomenda-se precaução durante a utilização de Kalydeco em doentes com compromisso renal grave ou com doença renal em fase terminal (ver secções 4.2 e 5.2). Compromisso hepático A utilização de Kalydeco não é recomendada em doentes com compromisso hepático grave a não ser que os benefícios esperados superem os riscos de sobreexposição. Nesta circunstância, o intervalo de dose inicial deve ser 150 mg de Kalydeco em dias alternados (ver secções 4.2 e 5.2). Doentes após transplantação de órgãos Kalydeco não foi estudado em doentes com FQ que foram submetidos a transplantação de órgãos. Desta forma, a utilização em doentes transplantados não é recomendada. Ver a secção 4.5 para interações com ciclosporina ou tacrolímus. Interações medicamentosas O ivacaftor é um substrato das isoenzimas CYP3A4 e CYP3A5. Os medicamentos que inibem ou induzem a atividade das CYP3A, podem ter um impacto na farmacocinética do ivacaftor (ver secção 4.5). O ivacaftor é um inibidor fraco das CYP3A e pode modificar a farmacocinética de medicamentos metabolizados através do sistema das CYP3A. Estudos in vitro indicaram que o ivacaftor tem o potencial de inibir a glicoproteína-P (P-gp) e a CYP2C9. A dose de Kalydeco tem de ser ajustada quando concomitantemente utilizada com inibidores potentes e moderados das CYP3A. A exposição ao ivacaftor é reduzida pela utilização concomitante de indutores das CYP3A, o que pode, potencialmente, conduzir a uma perda de eficácia de Kalydeco (ver secção 4.2 e 4.5). Lactose Kalydeco contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento. 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação O ivacaftor é um substrato da CYP3A4 e da CYP3A5. É um inibidor fraco das CYP3A e um inibidor potencial da P-gp e da CYP2C9. Medicamentos que afetam a farmacocinética do ivacaftor: Inibidores das CYP3A O ivacaftor é um substrato sensível das CYP3A. A coadministração com cetoconazol, um inibidor potente das CYP3A, aumentou 8,5 vezes a exposição ao ivacaftor [determinada como a área sob a curva (AUC)] e 1,7 vezes a exposição ao hidroximetil-ivacaftor (M1). Recomenda-se uma diminuição da dose de Kalydeco para 150 mg duas vezes por semana durante a coadministração com inibidores potentes das CYP3A, como o cetoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicina e claritromicina. A coadministração com fluconazol, um inibidor moderado das CYP3A, triplicou a exposição ao ivacaftor e aumentou 1,9 vezes a exposição ao M1. Recomenda-se uma diminuição da dose de Kalydeco para 150 mg uma vez por dia em doentes medicados concomitantemente com inibidores moderados das CYP3A, como o fluconazol e a eritromicina.

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A coadministração de Kalydeco com toranja, que contém um ou mais componentes que inibem de forma moderada as CYP3A, pode aumentar a exposição ao ivacaftor. Os alimentos que contenham toranja ou laranjas de Sevilha devem ser evitados durante o tratamento com Kalydeco. Indutores das CYP3A A coadministração de ivacaftor com rifampicina, um indutor potente da CYP3A, diminuiu a exposição ao ivacaftor (AUC) em 89% e a exposição ao M1 em 75%. A coadministração com indutores potentes das CYP3A, como a rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína e hipericão (Hypericum perforatum) não é recomendada. A utilização concomitante de indutores fracos a moderados da CYP3A (por exemplo, dexametasona, doses elevadas de prednisona) pode diminuir a exposição ao ivacaftor e, consequentemente, reduzir a eficácia de Kalydeco. Medicamentos que são afetados pelo ivacaftor: Substratos das CYP3A, P-gp ou CYP2C9 O ivacaftor e o seu metabolito M1 têm o potencial de inibir as CYP3A e a P-gp. A coadministração com midazolam (oral), um substrato sensível das CYP3A, aumentou 1,5 vezes a exposição ao midazolam, o que é consistente com a inibição fraca das CYP3A pelo ivacaftor. A administração de Kalydeco pode aumentar a exposição sistémica de medicamentos que são substratos das CYP3A e/ou da P-gp, o que pode aumentar ou prolongar o seu efeito terapêutico e as reações adversas. Utilizar com precaução e monitorizar quanto aos efeitos secundários relacionados com as benzodiazepinas durante a utilização concomitante com midazolam, alprazolam, diazepam ou triazolam. Utilizar com precaução e monitorizar de forma apropriada durante a utilização concomitante com digoxina, ciclosporina ou tacrolímus. O ivacaftor pode inibir a CYP2C9. Por conseguinte, recomenda-se a monitorização da INR (Razão Normalizada Internacional) durante a coadministração com varfarina. Outras recomendações O ivacaftor foi estudado com um contracetivo oral à base de estrogénio/progesterona e verificou-se que não tinha efeito significativo nas exposições do contracetivo oral. Não se prevê que o ivacaftor modifique a eficácia dos contracetivos orais. Consequentemente, não são necessários ajustes posológicos dos contracetivos orais. O ivacaftor foi estudado com o substrato da CYP2C8, rosiglitazona. Não se detetou nenhum efeito significativo na exposição da rosiglitazona. Consequentemente, não são necessários ajustes posológicos de substratos da CYP2C8 como a rosiglitazona. O ivacaftor foi estudado com o substrato da CYP2D6, desipramina. Não se detetou nenhum efeito significativo na exposição da desipramina. Consequentemente, não são necessários ajustes posológicos de substratos da CYP2D6 como a desipramina. Os estudos de interação só foram realizados em adultos. 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento Gravidez Não foram realizados estudos adequados e bem controlados de Kalydeco em mulheres grávidas. Estudos de toxicidade do desenvolvimento foram realizados em ratos e coelhos em doses diárias até 5 vezes a dose diária humana e não revelaram indícios de efeitos nocivos para o feto resultantes do ivacaftor (ver secção 5.3). Como os estudos de reprodução em animais não são sempre preditivos da resposta humana, Kalydeco deve ser utilizado durante a gravidez apenas se claramente necessário. Amamentação Desconhece-se se o ivacaftor e/ou os seus metabolitos são excretados no leite humano. Demonstrou-se que o ivacaftor é excretado no leite de ratos fêmea lactantes. A utilização segura de Kalydeco durante

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a amamentação não foi estabelecida. Kalydeco deve ser utilizado durante a amamentação apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial. Fertilidade O ivacaftor afetou os índices de fertilidade e de atividade reprodutiva em ratos macho e fêmea na dose de 200 mg/kg/dia (cerca de 5 e 6 vezes, respetivamente, a dose humana máxima recomendada (DHMR) com base na soma das AUCs do ivacaftor e dos seus metabolitos) quando foi administrado às mães antes da gestação e na fase inicial da gestação (ver secção 5.3). Não se observaram efeitos sobre os índices de fertilidade e de atividade reprodutiva em machos ou fêmeas em doses ≤100 mg/kg/dia (aproximadamente 3 vezes a DHMR com base na soma das AUCs do ivacaftor e dos seus metabolitos). 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Foram notificadas tonturas em doentes medicados com Kalydeco, as quais podem ter efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas (ver secção 4.8). Doentes que tenham tonturas devem ser aconselhados a não conduzir ou utilizar máquinas até os sintomas diminuírem. 4.8 Efeitos indesejáveis Resumo do perfil de segurança O perfil de segurança de Kalydeco baseia-se em dados agrupados de estudos clínicos de Fase 3 controlados por placebo, realizados em 109 doentes medicados com ivacaftor e em 104 doentes medicados com placebo durante um período até 48 semanas. As reações adversas mais frequentemente notificadas por doentes que receberam ivacaftor nos estudos de Fase 3 agrupados, controlados por placebo, foram dor abdominal (15,6% vs.12,5% com placebo), diarreia (12,8% vs. 9,6% com placebo), tonturas (9,2% vs. 1,0% com placebo), erupção cutânea (12,8% vs. 6,7% com placebo), reações nas vias respiratórias superiores (incluindo infeção das vias respiratórias superiores, congestão nasal, eritema faríngeo, dor orofaríngea, rinite, congestão dos seios nasais, e nasofaringite) (63,3% vs. 50,0% com placebo), cefaleias (23,9% vs. 16.3% com placebo) e bactérias na expetoração (7,3% vs. 3,8% com placebo). Dois doentes no grupo de ivacaftor . comunicaram uma reação adversa grave: dor abdominal. Lista tabelada de reações adversas As reações adversas identificadas em doentes que tinham uma mutação G551D em pelo menos um alelo com 6 ou mais anos de idade (estudos de Fase 3 agrupados), são apresentadas na Tabela 1 e são indicadas por classe de sistemas de órgãos, termo preferido e frequência. As reações adversas são ordenadas de acordo com a classificação de frequências do MedDRA: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100 a <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muito raras (<1/10.000); e desconhecido (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis). Tabela 1. Reações adversas em doentes tratados com Kalydeco com a mutação G551D no gene CFTR Classe de sistemas de órgãos

Categoria de frequência

Reações Adversas (termo preferido)

Kalydeco N=109

Infeções e infestações Muito frequentes Nasofaringite Muito frequentes Infeção das vias respiratórias

superiores Frequentes Rinite

Doenças do sistema nervoso Muito frequentes Cefaleias Frequentes Tonturas

Afeções do ouvido e do labirinto Frequentes Desconforto no ouvido Frequentes Dor no ouvido

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Tabela 1. Reações adversas em doentes tratados com Kalydeco com a mutação G551D no gene CFTR Classe de sistemas de órgãos

Categoria de frequência

Reações Adversas (termo preferido)

Kalydeco N=109

Frequentes Acufeno Frequentes Hiperemia timpânica pouco frequentes Congestão do ouvido pouco frequentes Perturbação vestibular

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Muito frequentes Congestão nasal Muito frequentes Dor orofaríngea Frequentes Eritema faríngeo Frequentes Congestão dos seios nasais

Doenças gastrointestinais Muito frequentes Dor abdominal

Muito frequentes Diarreia

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Muito frequentes Erupção cutânea

Doenças dos órgãos genitais e da mama

pouco frequentes Inflamação da mama pouco frequentes Massa na mama pouco frequentes Ginecomastia pouco frequentes Afeções dos mamilos pouco frequentes Dor nos mamilos

Exames complementares de diagnóstico

Frequentes Bactérias na expetoração

Descrição de reações adversas selecionadas Erupção cutânea Durante os estudos clínicos controlados com placebo de 48 semanas, a incidência de erupção cutânea foi de 12,8% em doentes tratados com Kalydeco. Estes acontecimentos foram descritos com gravidade ligeira a moderada, nenhum foi grave e nenhum doente descontinuou o tratamento devido a erupção cutânea. Afeções do ouvido e do labirinto Durante estudos clínicos de 48 semanas controlados por placebo, a incidência de afeções do ouvido e do labirinto foi de 9,2% nos doentes tratados com Kalydeco. A maioria dos episódios foram descritos como ligeiros a moderados em termos de severidade; 1 episódio de dor de ouvido foi descrito como intenso; nenhum foi considerado grave e nenhum doente descontinuou o tratamento por causa de erupção cutânea, afeções do ouvido e do labirinto. Doenças do sistema nervoso Cefaleias Durante estudos clínicos de 48 semanas controlados por placebo, a incidência de cefaleias foi de 23,9% nos doentes tratados com Kalydeco. Estes acontecimentos foram descritos como ligeiros a moderados em termos de intensidade, nenhum foi considerado grave e nenhum doente descontinuou o tratamento por causa de cefaleias. Tonturas Durante estudos clínicos de 48 semanas controlados por placebo, a incidência de tonturas foi de 9,2% nos doentes tratados com Kalydeco. Estes acontecimentos foram descritos como ligeiros a moderados em termos de intensidade, nenhum foi considerado grave e nenhum doente descontinuou o tratamento por causa de tonturas.

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Reacções nas vias respiratórias superiores Durante estudos clínicos de 48 semanas controlados por placebo, a incidência de reacções nas vias respiratórias superiores (infeção das vias respiratórias superiores, congestão nasal, eritema faríngeo, dor orofaríngea, rinite, congestão dos seios nasais e nasofaringite) foi de 63,3% nos doentes tratados com Kalydeco. A maioria dos acontecimentos foram descritos como ligeiros a moderados em termos de intensidade; 1 acontecimento de infeção do trato respiratório superior e 1 acontecimento de congestão nasal foram considerados como severos; nenhum foi considerado grave e nenhum doente descontinuou o tratamento por causa de reacções nas vias respiratórias superiores. Anomalias laboratoriais Elevações das transaminases Durante os estudos clínicos controlados com placebo de 48 semanas, a incidência de valores máximos das transaminases (ALT ou AST) >8, >5 ou >3 x LSN foi, respetivamente, de 1,8%, 2,7% e 6,3% em doentes tratados com Kalydeco e de 1,5%, 2,3% e 8,4% em doentes tratados com placebo. Três doentes, 2 (1,5%) com placebo e 1 (0,5%) com Kalydeco descontinuaram permanentemente o tratamento devido a transaminases elevadas, todas >8 x LSN. Nenhum doente tratado com Kalydeco teve uma elevação das transaminases >3 x LSN associada a uma elevação da bilirrubina total >1,5 x LSN. Nos doentes tratados com Kalydeco, a maior parte das elevações das transaminases até 5 x LSN resolveu-se sem interrupção do tratamento. A administração de Kalydeco foi interrompida na maioria dos doentes com elevações das transaminases >5 x LSN. Em todos os casos em que a administração foi interrompida devido a transaminases elevadas, a administração de Kalydeco pôde ser reiniciada (ver secção 4.4). População pediátrica A Tabela 2 lista as reações adversas por classe de sistemas de órgãos, termo preferido e frequência em doentes pediátricos tratados com Kalydeco com idades entre 6 e 17 anos nos estudos de Fase 3 de 48 semanas em doentes com FQ com uma mutação G551D. O dados de segurança estão limitados a 23 doentes entre 6 e 11 anos de idade, e 22 doentes entre 12 e 17 anos de idade. As reações adversas estão ordenadas de acordo com a classificação de frequências do MedDRA: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100 a <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muito raras (<1/10.000); e desconhecido (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis).

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Tabela 2. Reações adversas medicamentosas em doentes tratados com Kalydeco com idade entre 6 e 17 anos com a mutação G551D no gene CFTR Classe de sistemas de órgãos

Categoria de frequência Reações Adversas Kalydeco

(termo preferido)

6 a 11 Anos N=23

12 a 17 Anos N=22

Infeções e infestações muito frequentes muito frequentes Nasofaringite muito frequentes muito frequentes Infeção das vias respiratórias

superiores Frequentes muito frequentes Rinite

Doenças do sistema nervoso

muito frequentes muito frequentes Cefaleias não observadas muito frequentes Tonturas

Afeções do ouvido e do labirinto

Frequentes frequentes Dor no ouvido Frequentes não observadas Hiperemia timpânica

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

muito frequentes muito frequentes Congestão nasal muito frequentes muito frequentes Dor orofaríngea Frequentes não observadas Eritema faríngeo

Doenças gastrointestinais muito frequentes muito frequentes Dor abdominal

muito frequentes não observadas Diarreia

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Frequentes muito frequentes Erupção cutânea

Exames complementares de diagnóstico

Frequentes muito frequentes Bactérias na expetoração

4.9 Sobredosagem Não existe um antídoto específico para a sobredosagem com Kalydeco. O tratamento da sobredosagem consiste em medidas gerais de suporte incluindo monitorização dos sinais vitais, testes da função hepática e observação do estado clínico do doente. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Outros medicamentos para o sistema respiratório Código ATC: ainda não atribuído Mecanismo de ação O ivacaftor é um potenciador seletivo da proteína CFTR, ou seja, o ivacaftor aumenta in vitro a regulação dos canais iónicos da CFTR melhorando o transporte de cloreto. Contudo, o mecanismo exato que leva o ivacaftor a prolongar a atividade de regulação de algumas formas mutantes do CFTR ainda não foi completamente elucidado. Efeitos farmacodinâmicos Em ensaios clínicos (Estudos 1 e 2) em doentes com a mutação G551D num alelo do gene CFTR, o ivacaftor causou uma diminuição rápida (15 dias), substancial [a alteração média do cloreto do suor desde o início até à semana 24 foi de -48 mmol/l (IC 95%: -51; -45) e de -54 mmol/L (IC 95%: -62; -47) respetivamente] e sustida (durante 48 semanas) da concentração de cloreto no suor. Eficácia e segurança clínicas A eficácia de Kalydeco foi avaliada em dois estudos de Fase 3, aleatorizados, com dupla ocultação, controlados com placebo, multicêntricos, em doentes clinicamente estáveis com FQ que tinham a mutação G551D no gene CFTR em pelo menos um alelo e tinham um FEV1 previsto ≥40%.

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Os doentes dos dois estudos foram aleatorizados 1:1 para receberem 150 mg de Kalydeco ou placebo em intervalos de 12 horas com alimentos contendo gorduras, durante 48 semanas, além das terapêuticas prescritas para a FQ (p. ex., tobramicina, dornase alfa). A utilização de solução salina hipertónica inalada não foi permitida. O estudo 1 avaliou 161 doentes que tinham 12 ou mais anos de idade: 122 (75,8%) dos doentes apresentavam a mutação F508del no segundo alelo. No início do estudo, os doentes no grupo do placebo utilizaram algumas medicações com uma frequência mais elevada do que o grupo do ivacaftor. Estas medicações incluíram a dornase alfa (73,1% vs. 65,1%), salbutamol (53,8% vs. 42,2%), tobramicina (44,9% vs. 33,7%) e salmeterol/fluticasona (41,0% vs. 27,7%). Na linha de base, o FEV1 previsto médio foi de 63,6% (intervalo: 31,6% a 98,2%), e a idade média foi de 26 anos (intervalo: 12 a 53 anos). O estudo 2 avaliou 52 doentes que tinham 6 a 11 anos de idade no rastreio; a média (SD) de peso corporal era de 30,9 (8,63) kg;, 42 (80,8%) dos doentes apresentavam a mutação F508del no segundo alelo. No início, o FEV1 previsto médio foi de 84,2% (intervalo: 44,0% a 133,8%), e a idade média foi de 9 anos (intervalo: 6 a 12 anos); 8 (30,8%) dos doentes no grupo do placebo e 4 (15,4%) dos doentes no grupo do ivacaftor apresentavam um FEV1 inferior a 70% previsto na linha de base. O critério de avaliação primário da eficácia nos dois estudos consistiu na alteração absoluta média desde o início do FEV1 previsto em percentagem, durante 24 semanas de tratamento. A diferença entre os tratamentos com ivacaftor e com placebo no que respeita à alteração absoluta média (IC 95%) do FEV1 previsto em percentagem desde o início até à Semana 24 foi de 10,6 pontos percentuais (8,6; 12,6) no estudo 1 e 12,5 pontos percentuais (6,6; 18,3) no estudo 2. A diferença entre tratamentos com ivacaftor e com placebo no que respeita à alteração relativa média (IC 95%) do FEV1 previsto em percentagem desde o início até à Semana 24 foi de 17,1% (13,9; 20,2) no estudo 1 e de 15,8% (8,4; 23,2) no estudo 2. A alteração média desde o início até à Semana 24 do FEV1 (l) foi de 0,37 l no grupo do ivacaftor e de 0,01 l no grupo do placebo no estudo 1 e de 0,30 l no grupo do ivacaftor e de 0,07 l no grupo do placebo no estudo 2. Nos dois estudos, as melhorias do FEV1 tiveram um início rápido (Dia 15) e durabilidade durante as 48 semanas. A diferença de tratamento entre ivacaftor e placebo relativamente à alteração absoluta média (IC de 95%) da percentagem de FEV1 previsto desde a linha basal até à semana 24 em doentes com 12 a 17 anos de idade no estudo 1 foi de 11,9 pontos percentuais (5,9; 17,9). A diferença de tratamento entre ivacaftor e placebo relativamente à alteração absoluta média (IC de 95%) da percentagem de FEV1 previsto desde a linha basal até à semana 24 em doentes com um FEV1 previsto na linha de base superior a 90% no estudo 2 foi de 6,9 pontos percentuais (-3,8; 17,6). Os resultados relativamente aos critérios de avaliação de eficácia secundários clinicamente relevantes estão indicados na Tabela 3.

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Estudo 3: estudo em doentes com FQ com a mutação F508del no gene CFTR O Estudo 3 (Parte A) consistiu num estudo de Fase 2, em grupos paralelos, controlado com placebo, com dupla ocultação, com aleatorização de 4:1, durante 16 semanas, com ivacaftor (150 mg em intervalos de 12 horas) em 140 doentes com FQ com 12 ou mais anos de idade que eram homozigotos para a mutação F508del no gene CFTR e que tinham um FEV1 previsto ≥40%.

Tabela 3. Efeito do ivacaftor sobre outros critérios de avaliação da eficácia nos estudos 1 e 2

Estudo 1 Estudo 2

Critério de avaliação

Diferença entre tratamentosa

(IC 95%) Valor de p

Diferença entre tratamentosa

(IC 95%) Valor de p Alteração absoluta média da pontuação do domínio respiratório pelo CFQ-Rb (pontos)c desde o início Até à Semana 24 8,1

(4,7; 11,4) <0,0001 6,1

(-1,4; 13,5) 0,1092

Até à Semana 48 8,6 (5,3; 11,9)

<0,0001 5,1 (-1,6; 11,8)

0,1354

Alteração absoluta média do cloreto no suor (mmol/l) desde o início Até à Semana 24 -47,9

(-51,3; -44,5) <0,0001 -54,3

(-61,8; -46,8) <0,0001

Até à Semana 48 -48,1 (-51,5; -44,7)

<0,0001 -53,5 (-60,9; -46,0)

<0,0001

Risco relativo de exacerbação pulmonar Até à Semana 24 0,40d 0,0016 NA NA Até à Semana 48 0,46d 0,0012 NA NA Alteração absoluta média do peso corporal (kg) desde o início Na Semana 24 2,8

(1,8; 3,7) <0,0001 1,9

(0,9; 2,9) 0,0004

Na Semana 48 2,7 (1,3; 4,1)

0,0001 2,8 (1,3; 4,2)

0,0002

Alteração absoluta média do IMC (kg/m2) desde o início

Na Semana 24 0,94 (0,62; 1,26)

<0,0001 0,81 (0,34; 1,28)

0,0008

Na Semana 48 0,93 (0,48; 1,38)

<0,0001 1,09 (0,51; 1,67)

0,0003

Alteração média a partir da linha de base nas classificações-z

Peso em relação à idade classificação-z na Semana 48e

0,33 (0,04; 0,62)

0,0260 0,39 (0,24; 0,53)

<0,0001

IMC em relação à idade classificação-z na Semana 48e

0,33 (0,002; 0,65)

0,0490 0,45 (0,26; 0,65)

<0,0001

IC: intervalo de confiança; NA: não analisado devido a uma incidência baixa de acontecimentos a Diferença entre tratamentos = efeito do ivacaftor – efeito do placebo b CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (Questionário da fibrose quística – revisto) é uma

medida da qualidade de vida na FQ específica da doença e relacionada com parâmetros de saúde c Os dados do Estudo 1 foram agrupados a partir do CFQ-R para adultos/adolescentes e do CFQ-R

para crianças com 12 a 13 anos de idade; Os dados do Estudo 2 foram obtidos a partir do CFQ-R para crianças com 6 a 11 anos de idade.

d Razão de risco relativa ao tempo até à exacerbação pulmonar e Em indivíduos com menos de 20 anos de idade (tabelas de crescimento CDC – Centers for Disease Control)

12

A alteração absoluta média desde o início até à Semana 16 do FEV1 previsto em percentagem (critério de avaliação primário) foi de 1,5 pontos percentuais no grupo do ivacaftor e de -0,2 pontos percentuais no grupo do placebo. A diferença entre tratamentos estimada para o ivacaftor versus placebo foi de 1,7 pontos percentuais (IC 95%: -0,6; 4,1); esta diferença não foi estatisticamente significativa (P = 0,15). Estudo 4: estudo de prolongamento aberto O Estudo 4 é um estudo em curso, de prolongamento aberto para avaliar a eficácia e segurança do tratamento a longo prazo com ivacaftor administrado por via oral (150 mg em intervalos de 12 horas) em doentes que continuaram dos estudos 1 e 2. O intervalo do FEV1 previsto em percentagem no início do estudo 4 foi de 29,1% a 126,7%. A utilização de solução salina hipertónica inalada foi permitida. Uma análise preliminar pré-especificada foi realizada no estudo 4, após todos os doentes do estudo 1 terem sido submetidos durante 48 semanas a tratamento com ivacaftor e todos os doentes do estudo 2 terem sido submetidos durante 24 semanas a tratamento com ivacaftor. Nos doentes tratados com placebo no estudo 1, 48 semanas de tratamento com ivacaftor no estudo 4 (63 doentes) resultaram numa melhoria da alteração absoluta média do FEV1 previsto em percentagem até à Semana 48 de 9,4 pontos percentuais, semelhante à que foi observada nos doentes tratados com ivacaftor no estudo 1 controlado com placebo. Nos doentes tratados com ivacaftor no estudo 1, 48 semanas de tratamento com ivacaftor no estudo 4 (73 doentes) resultaram numa melhoria da alteração absoluta média do FEV1 previsto a partir do valor da linha de base no estudo 1 em percentagem até à semana 96 de 9,5 pontos percentuais, semelhante à que foi observada à semana 48 (10,5 pontos percentuais) no estudo 1. Nos doentes tratados com placebo no estudo 2, 24 semanas de tratamento com ivacaftor no estudo 4 (22 doentes) resultaram numa melhoria da alteração absoluta média do FEV1 previsto em percentagem até à Semana 24 de 8,1 pontos percentuais semelhante à que foi observada nos doentes tratados com ivacaftor no estudo 2 controlado com placebo. Nos doentes tratados com ivacaftor no estudo 2, 24 semanas de tratamento com ivacaftor no estudo 4 (26 doentes) resultaram numa melhoria da alteração absoluta média do FEV1 previsto a partir do valor da linha de base no estudo 2 em percentagem até à semana 72 de 10,1 pontos percentuais, semelhante à que foi observada na semana 48 (10,0 pontos percentuais) no estudo 2. População pediátrica A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de submissão dos resultados dos estudos com Kalydeco em um ou mais sub-grupos da população pediátrica na fibrose quística. Ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica. 5.2 Propriedades farmacocinéticas A farmacocinética de ivacaftor é semelhante entre voluntários adultos saudáveis e doentes com FQ. Após administração oral de uma dose única de 150 mg a voluntários saudáveis em estado pós-prandial, as médias (±DP) da AUC e da Cmax foram, respetivamente, de 10.600 (5.260) ng*h/ml e de 768 (233) ng/ml. Após administração em intervalos de 12 horas, foram atingidas concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio de ivacaftor nos dias 3 a 5, com uma razão de acumulação que variou entre 2,2 e 2,9. Absorção Após administrações múltiplas de doses orais de ivacaftor, a exposição do ivacaftor aumentou de um modo geral com a dose, desde 25 mg em intervalos de 12 horas até 450 mg em intervalos de 12 horas. A exposição de ivacaftor aumentou aproximadamente 2 a 4 vezes quando administrado com alimentos contendo gorduras. Portanto, o ivacaftor deve ser administrado com alimentos contendo gorduras. O tmax mediano (intervalo) é de aproximadamente 4,0 (3,0; 6,0) horas no estado pós-prandial.

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Distribuição A ligação de ivacaftor às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 99%, principalmente à glicoproteína ácida alfa 1 e à albumina. O ivacaftor não se liga aos eritrócitos humanos. O volume de distribuição aparente (Vz/F) de ivacaftor após uma dose única de 275 mg no estado pós-prandial foi semelhante em indivíduos saudáveis e em doentes com FQ. Após administração oral de 150 mg em intervalos de 12 horas durante 7 dias em voluntários saudáveis no estado pós-prandial, a média (±DP) do volume de distribuição aparente foi de 353 (122) l. Biotransformação O ivacaftor é extensamente metabolizado no ser humano. Os dados in vitro e in vivo indicam que o ivacaftor é metabolizado principalmente pelas CYP3A. M1 e M6 são os dois metabolitos principais do ivacaftor no ser humano. M1 tem aproximadamente um sexto da potência do ivacaftor e é considerado farmacologicamente ativo. M6 tem menos de um quinquagésimo da potência do ivacaftor e não é considerado farmacologicamente ativo. Eliminação Após administração oral, a maior parte do ivacaftor (87,8%) é eliminado nas fezes após conversão metabólica. Os principais metabolitos M1 e M6 são responsáveis por aproximadamente 65% da dose total eliminada, com 22% na forma de M1 e 43% na forma de M6. Verificou-se que a excreção urinária de ivacaftor na forma inalterada do composto de origem é insignificante. A semivida terminal aparente foi aproximadamente de 12 horas após uma dose única no estado pós-prandial. A depuração aparente (CL/F) de ivacaftor foi semelhante em indivíduos saudáveis e em doentes com FQ. A média (±DP) da CL/F para a dose de 150 mg foi de 17,3 (8,4) l/h em indivíduos saudáveis no estado de equilíbrio. Proporcionalidade dose/tempo A farmacocinética do ivacaftor é geralmente linear no que respeita ao tempo ou ao intervalo de doses de 25 mg a 250 mg. Relações farmacocinética/farmacodinâmica Com base em dados agrupados dos estudos de Fase 2a e de Fase 3 em doentes com uma mutação G551D, a análise de farmacocinética/farmacodinâmica populacional demonstrou uma relação entre o FEV1 e a exposição ao ivacaftor num modelo de Emax com uma EC50 de 45 ng/mL e uma EC90 correspondente de 405 ng/mL. Desta forma, a Cmin mediana para a EC90 foi escolhida como o parâmetro farmacocinético alvo de eficácia. Compromisso hepático Após uma dose única de 150 mg de ivacaftor, indivíduos com compromisso hepático moderado (Classe B de Child-Pugh, pontuação de 7 a 9) tiveram uma Cmax de ivacaftor semelhante (média (±DP) de 735 (331) ng/mL), mas um aumento aproximadamente duplo da AUC0-∞ de ivacaftor (média (±DP) de 16800 (6140) ng*hr/mL) em comparação com indivíduos saudáveis com demografia correspondente. Simulações efetuadas para prever a exposição em estado estacionário ao ivacaftor demonstraram que ao reduzir a dosagem de 150 mg cada 12 h para 150 mg uma vez ao dia, os indivíduos com compromisso hepático moderado teriam valores de estado estacionário de Cmin comparáveis aos obtidos com uma dose de 150 mg duas vezes por dia em indivíduos com FQ. Desta forma, recomenda-se uma dose menor de 150 mg uma vez por dia em doentes com compromisso hepático moderado. O impacto do compromisso hepático ligeiro (Classe A de Child-Pugh, pontuação de 5 a 6) sobre a farmacocinética do ivacaftor não foi estudado, mas prevê-se que o aumento da AUC0-

∞ de ivacaftor seja menos do dobro. Portanto, não são necessários ajustes posológicos em doentes com compromisso hepático ligeiro. A utilização de Kalydeco em doentes com compromisso hepático grave não é, desta forma, recomendada a não ser que os benefícios superem os riscos. Neste caso, a dose inicial deve ser de 150 mg em dias alternados. Os intervalos de administração da dose devem ser modificados de acordo com a resposta clínica e a tolerabilidade (ver secções 4.2 e 4.4).

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Compromisso renal Não foram realizados estudos farmacocinéticos com ivacaftor em doentes com compromisso renal. Num estudo farmacocinético humano, observou-se uma eliminação mínima de ivacaftor e dos seus metabolitos na urina (apenas 6,6% da radioatividade total foi recuperada na urina). Verificou-se que a excreção urinária de ivacaftor na forma inalterada do composto de origem é insignificante (menos de 0,01% após uma dose oral única de 500 mg). Portanto, não se recomendam ajustes posológicos em doentes com compromisso renal ligeiro e moderado. Contudo, recomenda-se precaução quando se administra ivacaftor a doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina inferior ou igual a 30 ml/min) ou com doença renal em fase terminal (ver secções 4.2 e 4.4). População pediátrica Com base na análise farmacocinética populacional, a absorção em crianças (2,99 h para absorção de ordem zero e 0,546 h-1 para a constante cinética de absorção, ka) não é diferente da dos adultos. No entanto, a depuração corporal total prevista foi mais baixa nas crianças (por exemplo, 10 l/h para uma criança do sexo masculino com 20 kg) do que em adultos (por exemplo, 18,9 l/h para um adulto do sexo masculino com 70 kg), o que resultou numa AUC mais elevada com base na exposição determinada a partir dos dados observados nas crianças em relação aos adutos. Com base na exposição determinada a partir dos dados observados nos estudos de Fase 2 e 3 o regime de uma dose de 150 mg duas vezes ao dia resultou numa mediana e média (DP) para a Cmin. do ivacaftor de 752 e 1180 (854) ng/ml para indivíduos com 6-11 anos de idade, 492 e 556 (356) ng/ml para indivíduos com 12-17 anos de idade e 690 e 774 (468) ng/ml para indivíduos adultos. Os valores correspondentes para a AUC mediana e média foram de 16560 e 18200 (6547) ng/ml.h para crianças entre os 6 e os 11 anos de idade, 8122 e 8536 (3064) ng/ml.h para adolescentes com 12 a 17 anos de idade e 8770 e 9508 (3763) ng/ml.h para adultos. Idosos Os estudos clínicos de ivacaftor não incluíram doentes idosos com 65 ou mais anos de idade. Portanto, a eficácia e segurança de ivacaftor em doentes idosos não foram estabelecidas. Sexo O efeito do sexo na farmacocinética do ivacaftor foi avaliado utilizando os dados da farmacocinética populacional obtidos nos estudos clínicos de ivacaftor. Não são necessários ajustes posológicos com base no sexo. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Apenas se observaram efeitos não clínicos a partir de níveis de exposição considerados suficientemente excessivos em relação ao nível máximo de exposição humana, pelo que se revelam pouco pertinentes para a utilização clínica. O ivacaftor produziu um efeito inibidor dependente da concentração sobre as correntes de cauda do hERG (gene relacionado com o ether-à-go-go humano), com um IC15 de 5,5 µM, o que é comparável à Cmax (5,0 µM) para o ivacaftor na dosagem terapêutica. No entanto, não foi observado qualquer prolongamento induzido pelo ivacaftor no intervalo QT num estudo por telemetria no cão com doses únicas de até 60 mg/kg, ou em medições do ECG em estudos de dose repetida com até 1 ano de duração no nível de dose de 60 mg/kg/dia em cães (Cmax após 365 dias = 36,2 a 47,6 μM). Ivacaftor produziu um aumento relacionado com a dose, mas transitório, dos parâmetros da pressão arterial em cães em doses orais únicas de até 60 mg/kg. O ivacaftor não causou toxicidade do sistema reprodutivo em ratos macho e fêmea respetivamente nas doses de 200 e 100 mg/kg/dia. Nas fêmeas, dosagens superiores a esta foram associadas a uma diminuição do índice de fertilidade global, do número de gravidezes, do número de corpos amarelos e de locais de implantação, assim como alterações do ciclo estral. Em machos, observaram-se diminuições ligeiras dos pesos das vesículas seminais. O ivacaftor não foi teratogénico quando administrado por via oral a ratos e coelhos gestantes durante a fase de organogénese do desenvolvimento fetal em doses aproximadamente 12 vezes a exposição no

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ser humano na dose terapêutica. Em doses tóxicas maternas em ratos, o ivacaftor produziu diminuições do peso corporal fetal, um aumento da incidência de costelas cervicais, costelas hipoplásicas, costelas onduladas e irregularidades do esterno, incluindo fusões. Desconhece-se qual a importância destas observações para o ser humano. O ivacaftor não causou defeitos do desenvolvimento na descendência de ratos gestantes aos quais se administrou por via oral doses de 100 mg/kg/dia desde a gestação até ao parto e desmame. Doses superiores a esta produziram uma diminuição de 92% e 98% respetivamente dos índices de sobrevida e lactação, além de diminuições dos pesos corporais das crias. Estudos de dois anos em ratinhos e ratos para avaliar o potencial carcinogénico do ivacaftor demonstraram que o ivacaftor não foi carcinogénico nestas espécies. As exposições plasmáticas ao ivacaftor em ratinhos na dose não carcinogénica (200 mg/kg/dia, a dose mais elevada testada) foram aproximadamente 4 a 7 vezes mais elevadas do que os níveis plasmáticos determinados no ser humano após terapêutica com ivacaftor. As exposições plasmáticas ao ivacaftor em ratos na dose não carcinogénica (50 mg/kg/dia, a dose mais elevada testada) foram aproximadamente 17 a 31 vezes mais elevadas do que os níveis plasmáticos determinados no ser humano após terapêutica com ivacaftor. A genotoxicidade do ivacaftor foi negativa numa bateria padrão de ensaios in vitro e in vivo. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Núcleo do comprimido Celulose microcristalina Lactose mono-hidratada Acetato sucinato de hipromelose Croscarmelose sódica Laurilsulfato de sódio Dióxido de silício coloidal Estearato de magnésio Revestimento por película do comprimido Álcool de polivinilo Dióxido de titânio (E171) Macrogol Talco Laca de alumínio de indigotina (E132) Cera de carnaúba Tinta de impressão Goma-laca Óxido de ferro preto (E172) Propilenoglicol Hidróxido de amónio 6.2 Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade 30 meses

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6.4 Precauções especiais de conservação Conservar a temperatura inferior a 30°C. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Os comprimidos de Kalydeco são acondicionados num blister termoformado (policlorotrifluoroetileno (PCTFE)/folha de alumínio) ou num frasco de polietileno de alta densidade (HDPE) com um selo de fecho de indução de propileno revestido a folha de alumínio e exsicante com peneiras moleculares. Estão disponíveis as seguintes apresentações: − Embalagem blister contendo 56 comprimidos revestidos por película − Frasco contendo 56 comprimidos revestidos por película É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6 Precauções especiais de eliminação Não existem requisitos especiais para a eliminação. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Vertex Pharmaceuticals (U.K.) Limited Cardinal Point Park Road Rickmansworth Herts WD3 1RE Reino Unido Tel: +44 (0) 1923 437672 Fax: +44 (0)1923 432870 8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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ANEXO II A. FABRICANTE(S) RESPONSÁVEL(VEIS) PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE B. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E

UTILIZAÇÃO C. OUTRAS CONDIÇÕES E REQUISITOS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO

MERCADO

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A. FABRICANTE(S) RESPONSÁVEL(VEIS) PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE Nome e endereço do(s) fabricante(s) responsável(veis) pela libertação do lote Almac Pharma Services Ltd. Seagoe Industrial Estate Craigavon Co. Armagh BT63 5UA Reino Unido B. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO Medicamento de receita médica restrita, de utilização reservada a certos meios especializados (ver Anexo I: Resumo das Características do Medicamento, secção 4.2). C. OUTRAS CONDIÇÕES E REQUISITOS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO

MERCADO Sistema de farmacovigilância O Titular da AIM tem de assegurar que o sistema de farmacovigilância apresentado no Módulo 1.8.1. da Autorização de Introdução no Mercado está implementado e em funcionamento antes e enquanto o medicamento estiver no mercado. Plano de Gestão do Risco (PGR) O Titular da AIM deve efetuar as atividades de farmacovigilância detalhadas no Plano de Farmacovigilância, de acordo com o PGR apresentado no Módulo 1.8.2. da Autorização de Introdução no Mercado, e quaisquer atualizações subsequentes do PGR adotadas pelo Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP). De acordo com a Norma Orientadora do CHMP sobre Sistemas de Gestão do Risco para medicamentos de uso humano, a atualização do PGR deve ser apresentada ao mesmo tempo que o próximo Relatório Periódico de Segurança (RPS). Além disso, deve ser apresentado um PGR atualizado • Quando for recebida nova informação que possa ter impacto nas atuais Especificações de

Segurança, no Plano de Farmacovigilância ou nas atividades de minimização do risco • No período de 60 dias após ter sido atingido um objetivo importante (farmacovigilância ou

minimização do risco) • A pedido da Agência Europeia de Medicamentos

• CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS À UTILIZAÇÃO SEGURA E EFICAZ

DO MEDICAMENTO Não aplicável. • OBRIGAÇÃO DE REALIZAR AS MEDIDAS DE PÓS-AUTORIZAÇÃO O Titular da AIM deverá completar, dentro dos prazos indicados, as seguintes medidas: Descrição Data limite O requerente deve realizar um estudo observacional a longo prazo, com a duração de 5 anos, com ivacaftor em doentes com fibrose quística, incluindo também objetivos microbiológicos e clínicos (por exemplo. exacerbações), de acordo com um protocolo acordado com o CHMP. O requerente deve submeter análises interinas anuais e o relatório final de estudo clínico até dezembro de 2017

Dezembro de 2017

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Descrição Data limite O requerente deve submeter o relatório final do estudo clínico em curso VX08-770-105 que avalia a segurança e eficácia a longo prazo em doentes com fibrose quística até dezembro de 2015. O requerente deve também submeter relatórios interinos anuais no âmbito dos RPS.

Dezembro de 2015

A qualidade da substância ativa é garantida quando fabricada dentro dos intervalos operativos normais do espaço projetado, tal como definido no Módulo 3.2.S do dossier de autorização de introdução no mercado. Por forma a comprovar a validade do espaço projetado à escala comercial deve ser submetido um protocolo de verificação até dezembro de 2012.

Dezembro de 2012

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ANEXO III

ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO

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A. ROTULAGEM

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INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO EMBALAGEM EXTERIOR PARA BLISTER 1. NOME DO MEDICAMENTO Kalydeco 150 mg comprimidos revestidos por película ivacaftor 2. DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ATIVA(S) Cada comprimido revestido por película contém 150 mg de ivacaftor. 3. LISTA DOS EXCIPIENTES Contém lactose. Consultar o folheto informativo para mais informações. 4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO 56 comprimidos revestidos por película 5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO Consultar o folheto informativo antes de utilizar. Via oral 6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO

FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANÇAS Manter fora da vista e do alcance das crianças. 7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO 8. PRAZO DE VALIDADE VAL 9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO Conservar a temperatura inferior a 30°C. 10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO

UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE APLICÁVEL

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11. NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Vertex Pharmaceuticals (U.K.) Limited Cardinal Point Park Road Rickmansworth Herts WD3 1RE Reino Unido Tel: +44 (0) 1923 437672 Fax: +44 (0)1923 432870 12. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO EU 13. NÚMERO DO LOTE Lote 14. CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO Medicamento sujeito a receita médica restrita. 15. INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO 16. INFORMAÇÃO EM BRAILLE Kalydeco 150 mg comprimidos revestidos por película

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INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS “BLISTER” OU FITAS CONTENTORAS BLISTERS 1. NOME DO MEDICAMENTO Kalydeco 150 mg comprimidos ivacaftor 2. NOME DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Vertex Pharmaceuticals (U.K.) Limited 3. PRAZO DE VALIDADE VAL 4. NÚMERO DO LOTE Lote 5. OUTRAS

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INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO EMBALAGEM EXTERIOR DO FRASCO 1. NOME DO MEDICAMENTO Kalydeco 150 mg comprimidos revestidos por película ivacaftor 2. DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ATIVA(S) Cada comprimido revestido por película contém 150 mg de ivacaftor. 3. LISTA DOS EXCIPIENTES Contém lactose Consultar o folheto informativo para mais informações. 4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO 56 comprimidos revestidos por película 5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO Consultar o folheto informativo antes de utilizar. Via oral 6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO

FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANÇAS Manter fora da vista e do alcance das crianças. 7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO 8. PRAZO DE VALIDADE VAL 9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO Conservar a temperatura inferior a 30°C.

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10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE APLICÁVEL

11. NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO

MERCADO Vertex Pharmaceuticals (U.K.) Limited Cardinal Point Park Road Rickmansworth Herts WD3 1RE Reino Unido Tel: +44 (0) 1923 437672 Fax: +44 (0)1923 432870 12. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO EU 13. NÚMERO DO LOTE Lote 14. CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO Medicamento sujeito a receita médica restrita. 15. INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO 16. INFORMAÇÃO EM BRAILLE Kalydeco 150 mg comprimidos revestidos por película

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INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO RÓTULO DO FRASCO 1. NOME DO MEDICAMENTO Kalydeco 150 mg comprimidos revestidos por película ivacaftor 2. DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ATIVA(S) Cada comprimido revestido por película contém 150 mg de ivacaftor. 3. LISTA DOS EXCIPIENTES Contém lactose. 4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO 56 comprimidos revestidos por película 5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO Consultar o folheto informativo antes de utilizar. Via oral 6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO

FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANÇAS Manter fora da vista e do alcance das crianças. 7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO 8. PRAZO DE VALIDADE VAL 9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO Conservar a temperatura inferior a 30°C. 10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO

UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE APLICÁVEL

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11. NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Vertex Pharmaceuticals (U.K.) Limited Cardinal Point Park Road Rickmansworth Herts WD3 1RE Reino Unido Tel: +44 (0) 1923 437672 Fax: +44 (0)1923 432870 12. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO EU 13. NÚMERO DO LOTE Lote 14. CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO Medicamento sujeito a receita médica restrita. 15. INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO 16. INFORMAÇÃO EM BRAILLE

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B. FOLHETO INFORMATIVO

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Folheto informativo: Informação para o doente

Kalydeco 150 mg comprimidos revestidos por película ivacaftor

Leia com atenção todo este folheto antes de começar a tomar este medicamento, pois contém informação importante para si. − Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente. − Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico. − Este medicamento foi receitado apenas para si. Não deve dá-lo a outros. O medicamento pode

ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sinais de doença. − Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não indicados

neste folheto, fale com o seu médico ou farmacêutico. O que contém este folheto: 1. O que é Kalydeco e para que é utilizado 2. O que precisa de saber antes de tomar Kalydeco 3. Como tomar Kalydeco 4. Efeitos secundários possíveis 5. Como conservar Kalydeco 6. Conteúdo da embalagem e outras informações 1. O que é Kalydeco e para que é utilizado Kalydeco contém a substância ativa ivacaftor. Kalydeco é indicado para o tratamento crónico da fibrose quística (FQ) em doentes com idade igual ou superior a 6 anos que têm uma mutação G551D no gene CFTR. 2. O que precisa de saber antes de tomar Kalydeco Não tome Kalydeco - se tem alergia ao ivacaftor ou a qualquer outro componente deste medicamento (indicados na

secção 6). Advertências e precauções Fale com o seu médico se lhe tiver sido dito que tem uma doença do fígado ou dos rins, porque o seu médico pode necessitar de ajustar a dose de Kalydeco. Foram observadas análises de sangue anormais do fígado em algumas pessoas medicadas com Kalydeco. Deve informar imediatamente o seu médico se tiver qualquer destes sintomas, que podem ser um sinal de problemas do fígado: • Dor ou desconforto na região superior direita do abdómen • Amarelecimento da pele ou da parte branca dos olhos • Perda de apetite • Náuseas ou vómitos • Urina escura

O seu médico fará algumas análises de sangue para controlar o seu fígado enquanto estiver a tomar Kalydeco, especialmente durante o primeiro ano. Crianças Não se sabe se Kalydeco é seguro e eficaz em crianças com menos de 6 anos de idade. Portanto, a utilização de Kalydeco não é indicada em crianças com menos de 6 anos.

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Outros medicamentos e Kalydeco Kalydeco pode interagir com outros medicamentos. Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica, tais como suplementos à base de plantas. Informe o seu médico se estiver a tomar qualquer um dos seguintes medicamentos: Medicamentos antifúngicos (utilizados para o tratamento de infeções por fungos): cetoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, fluconazol Antibióticos (utilizados para o tratamento de infeções por bactérias): telitromicina, claritromicina, eritromicina, rifampicina, rifabutina Anticonvulsivantes (utilizados para o tratamento de crises epiléticas): fenobarbital, carbamazepina, fenitoína Produtos à base de plantas: Erva de S. João (Hypericum perforatum) Benzodiazepinas (utilizadas para o tratamento da ansiedade, insónia, agitação, etc.): midazolam, alprazolam, diazepam, triazolam Imunossupressores (utilização após transplantação de um órgão): ciclosporina, tacrolímus Glicósidos cardíacos (utilizados para o tratamento da insuficiência cardíaca congestiva ligeira a moderada e de um ritmo anormal do coração chamado fibrilhação auricular): digoxina Anticoagulantes (utilizados para evitar a formação de coágulos de sangue ou para evitar que estes aumentem de tamanho no sangue e vasos sanguíneos): varfarina Kalydeco com alimentos e bebidas Evite alimentos que contenham toranja ou laranjas de Sevilha durante o tratamento com Kalydeco porque elas podem aumentar a quantidade de Kalydeco no seu organismo. Gravidez e amamentação Se está grávida ou a amamentar, se pensa estar grávida ou planeia engravidar, consulte o seu médico antes de tomar este medicamento. O seu médico ajudá-la-á a decidir o que é melhor para si e para o seu filho. Não se sabe se Kalydeco é excretado no leite humano. Se planeia amamentar, consulte o seu médico antes de tomar Kalydeco. Condução de veículos e utilização de máquinas Foram comunicadas tonturas em doentes medicados com Kalydeco, as quais podem ter efeitos sobre a capacidade de conduzir ou de utilizar máquinas. Se tiver tonturas, não deve conduzir nem utilizar máquinas até estes sintomas desaparecerem. Kalydeco contém lactose Se lhe foi dito pelo seu médico que tem uma intolerância a alguns açúcares, contacte o seu médico antes de tomar este medicamento.

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3. Como tomar Kalydeco Tome este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico. Fale com o seu médico se tiver dúvidas. A dose recomendada para doentes com 6 ou mais anos de idade é de um comprimido de 150 mg a cada 12 horas (no total, 2 comprimidos (300 mg) por dia). Se tiver problemas de fígado, o seu médico pode ter necessidade de diminuir a dose para 1 comprimido (150 mg) por dia porque o seu fígado não está a eliminar Kalydeco com a mesma rapidez que o das pessoas que não têm problemas moderados ou graves da função do fígado. Tome 1 comprimido (150 mg) de Kalydeco em intervalos de 12 horas por via oral com alimentos que contenham gorduras. As refeições normais e refeições ligeiras recomendadas nas normas sobre FQ ou as refeições recomendadas em normas nutricionais padrão contêm as quantidades adequadas de gordura. Exemplos de refeições que contêm gorduras são aquelas preparadas com manteiga ou com óleos ou as que contêm ovos, queijos, frutos de casca dura, leite gordo ou carnes. É importante tomar Kalydeco com alimentos que contenham gorduras para obter os níveis corretos de medicamento no seu organismo. Os doentes ou os prestadores de cuidados podem utilizar tesouras ( ) para separar o cartão-blister. Se tomar mais Kalydeco do que deveria Pode ter efeitos secundários, incluindo os que são mencionados abaixo na secção 4. Neste caso, consulte o seu médico ou farmacêutico. Se possível, leve o medicamento e este folheto consigo. Caso se tenha esquecido de tomar Kalydeco Tome a dose esquecida se tiverem decorrido menos de 6 horas após a hora em que devia ter tomado a dose. Caso contrário, aguarde até à próxima dose prevista, como faria normalmente. Não tome uma dose a dobrar para compensar um comprimido que se esqueceu de tomar. Se parar de tomar Kalydeco Informe o seu médico. Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico. 4. Efeitos secundários possíveis Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundários, embora estes não se manifestem em todas as pessoas. Os efeitos secundários graves causados pelo ivacaftor foram pouco frequentes (menos de 1 em cada 100 pessoas) e incluíram dor de estômago (abdominal). Efeitos secundários muito frequentes (podem afetar mais de 1 pessoa em cada 10) − Infeção das vias respiratórias superiores (constipação), incluindo dores de garganta e congestão

nasal − Dores de cabeça − Dor abdominal (dor de estômago) − Diarreia − Erupção na pele Efeitos secundários frequentes (podem afetar até 1 pessoa em cada 10) − Congestão dos seios nasais − Corrimento nasal − Tonturas − Alterações no tipo de bactérias na sua expectoração − Dores nos ouvidos

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− Zumbido nos ouvidos − Vermelhidão dentro dos ouvidos Efeitos secundários pouco frequentes (podem afetar até 1 pessoa em cada 100) − Congestão dos ouvidos − Inflamação da mama − Massa na mama − Aumento do peito − Alterações ou dores nos mamilos Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não indicados neste folheto, fale com o seu médico ou farmacêutico. 5. Como conservar Kalydeco Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças. Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem exterior, após VAL. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado. Conservar a temperatura inferior a 30°C. Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Estas medidas ajudarão a proteger o ambiente. 6. Conteúdo da embalagem e outras informações Qual a composição de Kalydeco − A substância ativa é o ivacaftor. Cada comprimido revestido por película contém 150 mg de

ivacaftor. − Os outros componentes são:

• Núcleo do comprimido: celulose microcristalina, lactose mono-hidratada, acetato sucinato de hipromelose, croscarmelose sódica, laurilsulfato de sódio, dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio.

• Revestimento: álcool de polivinilo, dióxido de titânio, macrogol, talco, laca de alumínio de indigotina e cera de carnaúba.

• Tinta de impressão: goma-laca, óxido de ferro preto, propilenoglicol e hidróxido de amónio. Qual o aspeto de Kalydeco e conteúdo da embalagem Kalydeco 150 mg comprimidos revestidos por película são comprimidos azuis claros, em forma de cápsula, com 16,5 mm x 8,4 mm, com a impressão “V 150” em tinta preta num lado e lisos no outro lado. Kalydeco está disponível nas seguintes apresentações: − Embalagem blister contendo 56 comprimidos revestidos por película − Frasco contendo 56 comprimidos revestidos por película É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

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Titular da Autorização de Introdução no Mercado e Fabricante Vertex Pharmaceuticals (U.K.) Limited Cardinal Point Park Road Rickmansworth Herts WD3 1RE Reino Unido Tel: +44 (0) 1923 437672 Fax: +44 (0)1923 432870 Este folheto foi revisto pela última vez em Outras fontes de informação Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu. Também existem links para outros sítios da internet sobre doenças raras e tratamentos.