anemia megaloblÁstica* -...

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ANEMIA MEGALOBLÁSTICA* Brenda Pechir Tomich1

Roberta D. Rodrigues Rocha2

Mônica de F. Ribeiro Ferreira2

RESUMO: A anemia caracteriza-se por uma diminuição do hematócrito, da concentração de hemoglobina ou da concentração de hemácias no sangue. Nas

anemias megaloblásticas há diminuição do número de eritrócitos com macrocitose, devido a uma deficiência de vitamina B12 e/ou ácido fólico. Os principais

acometidos são gestantes, lactentes, crianças abaixo da linha de pobreza, idosos e indivíduos com deficiência de fator intrínseco. Para o diagnóstico correto,

deve-se reconhecer se a anemia megaloblástica está presente, distinguir entre as deficiências dos nutrientes e então determinar a causa. É muito importante

que o diagnóstico diferencial entre a deficiência de vitamina B12 ou folato seja estabelecido para a uma terapêutica adequada. Diante do exposto, verifica-se

a importância do conhecimento sobre a anemia megaloblástica, assim, este estudo teve por objetivo reunir informações sobre como a anemia megaloblástica

se instala, abordando ainda os aspectos clínicos, suas causas, bem como seu diagnóstico, tratamento e prevenção. Para tal, foi realizado um levantamento

bibliográfico. Concluiu-se a importância do diagnóstico precoce e do tratamento dessa anemia, uma vez que se não tratada a deficiência crônica da vitamina

B12 pode conduzir além das alterações hematológicas, a manifestações digestivas, cardiovasculares e neuropsiquiátricas irreversíveis. A falta dessa vitamina

pode ainda conduzir a uma deficiência de ácido fólico, que por sua vez, tem um papel fundamental no processo da multiplicação celular, desenvolvendo assim

um quadro de anemia além de pancitopenia.

PALAVRAS-CHAVE: Anemia megaloblástica. Vitamina B12. Ácido fólico. Diagnóstico laboratorial. Tratamento e prevenção.

INTRODUÇÃO

A anemia é considerada um dos distúrbios fisiológicos de

maior prevalência, atingindo aproximadamente um terço da po-

pulação mundial (WHO, 2001). Com predominância nos países

em desenvolvimento (HADLER et al., 2002), trata-se de uma

condição clínica caracterizada por diminuição do hematócrito,

da concentração de hemoglobina ou da concentração de hemá-

cias no sangue. Esses valores abaixo dos de referência, diferem

conforme a idade, sexo ou localização geográfica do paciente

(altitude). A anemia não representa um diagnóstico definitivo e

sim um achado laboratorial que demanda criteriosa investigação

etiopatogênica (FAILACE e FERNANDES, 2009).

Considera-se portador de anemia o indivíduo cuja concen-

tração de hemoglobina é inferior a 13g/dL no homem adulto,

12g/dL na mulher adulta e em crianças entre seis e 14 anos de

idade, 11g/dL na mulher grávida e em crianças entre seis meses

e seis anos (WHO, 2001).

As manifestações clínicas são variadas e decorre da redu-

ção da capacidade de transporte de oxigênio do sangue e con-

sequente menor oxigenação dos tecidos. Os sinais e sintomas

refletem, portanto a hipóxia dos tecidos, a saber: cefaléia, verti-

gens, tonturas, lipotimia, fraqueza muscular, câimbras e zumbi-

dos (ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001).

As anemias podem ser classificadas de acordo com o me-

canismo pelo qual ocorrem, ou seja, a classificação fisiopato-

lógica e de acordo com a morfologia dos glóbulos vermelhos,

denominada classificação morfológica. Do ponto de vista fisio-

patológico, as anemias são classificadas em anemias por defi-

ciência de produção de hemácias, por excesso de destruição e

por perdas hemorrágicas. A classificação morfológica é base-

ada nos índices hematimétricos, o volume corpuscular médio -

VCM e hemoglobina corpuscular média - HCM. Assim, do ponto

de vista morfológico as anemias podem ser classificadas em:

microcíticas e hipocrômicas - VCM e HCM baixos, macrocíticas

e normocrômicas - VCM alto e HCM normal e normocíticas e nor-

mocrômicas - VCM e HCM normais (CANÇADO, 2007; SOUZA

e FILHO, 2003).

Várias são as causas da anemia, no entanto a mais comum

é a deficiência de nutrientes como, por exemplo, de ferro, da vi-

tamina B12 e do ácido fólico que não são produzidos pelo orga-

nismo humano e são essenciais para eritropoese. Sendo assim,

o desenvolvimento de anemia está presente especialmente na

população de baixa renda, nas gestantes, em crianças e idosos

(FAILACE e FERNANDES, 2009).

Nas anemias por deficiência de vitamina B12 e/ou ácido

fólico, o VCM é superior a 110fL e não há reticulocitose, consti-

tuindo assim em anemia megaloblástica. O diagnóstico conta

com a avaliação das alterações morfológicas características em

sangue periférico e medula óssea, sendo necessário definir com

exatidão a carência vitamínica que causa a anemia. O diag-

nóstico diferencial entre a deficiência de vitamina B12 ou folato

é fundamental para uma terapêutica correta (NAVARRO e PAZ,

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2006; ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001)

A deficiência de vitamina B12 e/ou ácido fólico além de con-

duzir a um quadro de anemia megaloblástica causa danos ao

sistema nervoso: neuropatia progressiva e demência e nas ges-

tantes aumento do risco de malformação fetal. Desta forma, o

diagnóstico precoce é de suma importância para implantação

da terapêutica adequada (GARCIA et. al., 1998; RANG et al.,

2007; SOUZA e FERREIRA, 2004).

Diante do exposto, verifica-se a importância do conheci-

mento sobre a anemia megaloblástica, assim, o presente estu-

do reúne informações sobre como a anemia megaloblástica se

instala através da deficiência de vitamina B12 e/ou ácido fólico

ocasionando defeitos na eritropoese. Aborda ainda os aspectos

clínicos, as principais causas, bem como o diagnóstico laborato-

rial, tratamento e prevenção desse tipo de anemia.

METODOLOGIA

O presente estudo foi elaborado a partir de um levantamen-

to bibliográfico realizado em livros-textos e artigos adotando

como critério inicial a consulta aos indexadores MEDLINE (Li-

teratura Internacional em Ciências da Saúde), PubMed, LILACS

(Literatura Latinoamericana em Ciências da Saúde), SCIELO

(Scientific Electronic Library Online) e BIREME, dissertações e

teses publicadas. Após realização da busca na base de dados

online, foi feita uma seleção dos artigos que se adequavam ao

tema proposto, considerando a confiabilidade, pertinência e cre-

dibilidade dos mesmos.

A ANEMIA MEGALOBLÁSTICA

A anemia megaloblástica representa a principal anemia

macrocítica e resulta da deficiência de vitamina B12 e/ou ácido

fólico. Esses dois nutrientes são muito importantes, pois atuam

como coenzimas em reações que ocorrem na síntese de DNA.

É, portanto, um distúrbio, ocasionado por uma alteração na sín-

tese do DNA que se caracteriza por um estado em que a divisão

celular se torna lenta, a despeito do crescimento citoplasmáti-

co. Esta anormalidade nada mais é do que uma assincronia da

maturação do núcleo em relação ao citoplasma. As células se

preparam para uma divisão que não ocorre, e, como resultado,

acabam se tornando maiores (FAILACE e FERNANDES, 2009).

As células mais afetadas são aquelas que possuem reno-

vação mais rápida, como as precursoras da medula óssea e

as células da mucosa do trato gastro-intestinal. Sendo assim,

a anemia megaloblástica se caracteriza por macrocitose (VCM

maior que 110fL), sem reticulositose. Existe ainda, uma altera-

ção clássica, a hipersegmentação do núcleo dos neutrófilos (FI-

GURA 1). Como a deficiência de síntese de DNA atinge todas as

células em divisão, ocorre o acometimento das três linhagens

hematopoéticas: série vermelha, granulocítica e megacarioci-

tária (DE PAZ e HERNÁNDEZ-NAVARRO, 2006; GARAY, 2006;

GARCIA et al., 1998).

AS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

De um modo geral os sinais e sintomas da anemia megalo-

blástica são: perda de apetite e astenia, dores abdominais, en-

jôos e diarréia, desenvolvimento de úlceras dolorosas na boca e

na faringe, alterações da pele, perda de cabelo, cansaço, perda

de energia e de vontade, sensação de boca e língua doloridas,

durante a gravidez, parto prematuro e/ou a malformação do feto,

nas crianças, o crescimento pode ser retardado e a puberdade

atrasada (ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001).

As manifestações clínicas da deficiência de vitamina B12 são

polimórficas, variando de estados mais brandos até condições

muito severas. De uma maneira geral, é uma desordem que se

manifesta por um quadro clássico caracterizado por anemia me-

galoblástica associada a sintomas neurológicos com freqüente

aparecimento da tríade fraqueza, glossite e parestesias (GARAY,

2006) Incluem alterações neuropsiquiátricas, neuropatia óptica,

neuropatia sensitivo motora e neuropatia autonômica envolven-

do os plexos mioentérico, a inervação autonômica da bexiga, de-

terminando, neste caso, o aparecimento de bexiga neurogênica,

situações todas essas que podem ser revertidas ou melhoradas

com o tratamento de reposição com vitamina B12 (NETO, 2008).

Na deficiência de folatos, glossite - ardência, dor e aparên-

cia vermelha da língua, “língua careca”, queilite, diarréia, per-

da de apetite e anemia megaloblástica indistinguível da anemia

megaloblástica causada pela deficiência de vitamina B12. No

entanto, ao contrário da deficiência de vitamina B12, na carên-

cia de ácido fólico, não se observa as alterações neurológicas

típicas da deficiencia de vitamina B12, pois o sistema nervoso

do adulto não depende de ácido fólico. Outros efeitos são hiper-

pigmentação da pele, esterilidade, diminuição da atividade bac-

tericida e redução das subpopulações linfocitárias (BARRIOS e

RAMÍREZ, 2009; ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001)

A deficiência de ácido fólico no início da gravidez pode

ocasionar defeitos no tubo neural como mielomeningocele, hi-

drocefalia e anencefalia, uma vez que o folato é essencial para

suprir as necessidades do feto em formação em períodos de

constante renovação celular como na gestação, decorrente da

intensa atividade do sistema hematopoético para o crescimento

do feto e desenvolvimento do sistema nervoso (MCDONALD et

al., 2003; MELERE, 2010).


DESENVOLVIMENTO DA ANEMIA MEGALOBLÁSTICA

A causa do desenvolvimento da anemia megaloblástica se

dá pela deficiência de vitamina B12 e/ou ácido fólico e o que

pode ocasionar a deficiência dessas vitaminas estão apresen-

tadas resumidamente no QUADRO 1.

A anemia perniciosa é a causa mais comum da anemia

megaloblástica e é resultado de uma deficiência de vitamina

B12, devido a incapacidade do indivíduo de absorvê-la por ter

ausência ou deficiência de fator intrínseco como consequência

da atrofia da mucosa gástrica ou por destruição autoimune das

células parietais que também secretam ácido clorídrico. Esta en-

fermidade compreende um amplo espectro de manifestações

clínicas, podendo causar, além de anemia, manifestações neu-

ropsiquiátricas, alterações gastrointestinais, ginecológicas e he-

matológicas (NAVARRO e PAZ, 2006).

Entre as causas de carência de vitamina B12 está ingestão

insuficiente, má absorção ileal (pode ocorrer devido a insuficiên-

cia pancreática, síndrome da alça cega, pela presença de pa-

rasitas como o Diphyllobothrium latum, deficiência de transco-

balamina II, ressecção ileal, doença de Crohn, doença celíaca,

espru e doença de Imerslund-Grãsbeck), medicamentos e dis-

túrbios gástricos (gastrite atrófica, gastrectomia parcial ou total e

anemia perniciosa) (ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001).

A carência de folato pode ser atribuída tanto à dieta rica

quanto a dieta pobre em folato. De acordo com Silva e Hashimo-

to (1999) a anemia megaloblástica na dieta rica em ácido fólico

pode ser pela administração de medicamentos que antagoni-

zam a ação do folato como os antimaláricos e quimioterápicos,

e a alimentação pobre em folato associada ou não a gestação,

pode levar a uma anemia por déficit de folatos. A diarréia tropi-

cal e sensibilidade ao glúten causam atrofia da mucosa gástri-

ca levando a diminuição na absorção de vitamina B12 e ácido

fólico. As principais causas da carência de folatos se dividem

em quatro grandes grupos: aporte dietético insuficiente, aumen-

to das necessidades (gestação, lactação, infância), defeitos na

absorção e interação com fármacos, além de etilismo crônico e

cirrose hepática (NAVARRO e PAZ, 2006).

METABOLISMO E FUNÇÃO DA VITAMINA B12

A vitamina B12 ou cianocobalamina faz parte de uma família

de compostos denominados genericamente de cobalaminas. É

uma vitamina hidrossolúvel, sintetizada exclusivamente por bac-

térias que habitam o tubo digestivo de animais. É encontrada em

praticamente todos os tecidos animais e estocada primariamen-

te no fígado na forma de adenosilcobalamina. Os humanos são

incapazes de sintetizar esta vitamina e, portanto, completamente

dependentes da dieta para sua obtenção (GARAY, 2006; KA-

WANISHI e ZANUSSO, 2010; ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001)

As principais fontes de vitamina B12 são as proteínas ani-

mais: leite, carne e ovos (FAIRBANKS e KLEE, 1998; LORENZI,

1992). As necessidades diárias são ínfimas (cerca de 0,5 – 2,0

µg/dia) e por isso a carência de vitamina B12 de origem alimen-

tar ocorre somente em vegetarianos estritos depois de mais de

uma década sem ingerir alimento de origem animal, devido a uma

eficiente conservação da vitamina pela circulação enterohepática

(HERRMANN et al. 2003; ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001).

No organismo humano, a absorção de vitamina B12 já inicia

na boca, por ação da saliva, continua até o final do intestino del-

gado (íleo terminal) e depende de uma glicoproteína produzida

QUADRO 1 - Principais causas de deficiência de vitamina B12

e ácido fólico que resultam em anemia megaloblástica.

Fonte: SILVA; HASHIMOTO (1999).


pelas células parietais da mucosa gástrica, denominada fator

intrínseco (FI). Neste processo, além desta glicoproteína, várias

proteínas são necessárias à captação da B12 (KAWANISHI e ZA-

NUSSO, 2010; ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001)

A vitamina B12 é essencial em diversas reações bioquí-

micas na natureza, a maioria das quais implica redistribuição

de hidrogênios e de carbonos. No organismo humano funcio-

na como um co-fator essencial para duas enzimas: metionina

sintase e L-metilmalonil-coA mutase, ambas direta ou indire-

tamente envolvidas no metabolismo da homocisteína (Hcy)

(GARAY, 2006).

METABOLISMO E FUNÇÃO DO ÁCIDO FÓLICO

O ácido fólico é a vitamina B9 do complexo B, abundan-

te nas folhas verdes, daí o nome fólico). Folato é um termo

genérico para os compostos que têm atividade vitamínica si-

milar a do ácido pteroilglutâmico e é a forma da vitamina na-

turalmente encontrada nos alimentos. Ácido fólico é a forma

sintética do folato, encontrada em suplementos vitamínicos

e alimentos fortificados (FUTTERLEIB e CHERUBINI, 2005).

Os folatos são amplamente distribuídos na natureza em for-

ma reduzida, os poliglutamatos. As fontes mais ricas em folatos

são vegetais: espinafre, alface, brócolis, vagens, frutas: banana,

melão e limão, cogumelos e proteínas animais: fígado e rins.

São vitaminas extremamente termolábeis, ou seja, o cozimento

por mais de 15 minutos destrói os folatos. A quantidade mínima

requerida por dia é 400µg/dia para adultos, 600µg para gestan-

tes, 150-200µg para crianças e 500µg para lactentes. O pico

plasmático é observado uma a duas horas após sua ingestão.

Na falta de ingestão seu estoque é consumido em três (HEB-

BERT, 1987; SAID; GHISHE; REDHA, 1987)

Os seres humanos são incapazes de sintetizar folatos e, por-

tanto, devem obtê-lo através de suas fontes nutricionais e suple-

mentos, por meio da absorção intestinal (NASSER et. al., 2005).

O folato atua como cofator essencial em muitas reações

do metabolismo intermediário, como a transferência de unida-

des de carbono, a síntese de nucleotídios, a interconversão de

aminoácidos (metionina-homocisteína), requerendo cobala-

mina de forma a prover S adenosilmetionina para a metilação

do DNA, RNA e proteínas, essencial para períodos de rápida

proliferação celular, como a gestação, por conta do crescimen-

to e desenvolvimento fetal, além da intensa atividade hemato-

poiética. O folato é essencial para a formação das hemácias

e leucócitos na medula óssea e para a maturação do heme

(ALEMDAROGLU, 2007).

O DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

As estratégias para o diagnóstico das anemias megalo-

blásticas diferem de acordo com as apresentações clínicas. O

quadro clínico muitas vezes é sugestivo, mas nem sempre os

dados observados são suficientes para firmar o diagnóstico, que

é feito a princípio pela observação das alterações morfológicas

características em sangue periférico e medula óssea (VALDEZ;

BENETTI; SÁNCHEZ, 2008; ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001)

Além das alterações morfológicas típicas do hemograma e

mielograma, outros exames se fazem necessários como: dosa-

gem de cobalamina sérica, dosagem de folato sérico e/ou eritro-

citário, dosagem de metilmalonato urinário (aumentado na defi-

ciência de vitamina B12), dosagem de homocisteína. O teste de

Schilling é útil no diagnóstico de anemia perniciosa, entretanto

é um teste em desuso por utilizar material radioativo (VALDEZ;

BENETTI; SÁNCHEZ, 2008).

Definir com exatidão o defeito vitamínico que causa a

anemia megaloblástica é muito importante, uma vez que a

administração de vitamina B12 em pacientes com deficiência

de ácido fólico pode corrigir parcialmente as alterações me-

galoblásticas e inversamente, a administração de ácido fólico

em pacientes com deficiência de cobalamina induz a melho-

ria hematológica, mas o quadro neurológico pode se agravar

(NAVARRO e PAZ, 2006).

O HEMOGRAMA

De acordo com Henry (2008) a anemia megaloblástica é

dita como uma anemia macrocítica e normocrômica devido

no eritrograma os valores de VCM ser elevado, HCM e CHCM

serem normais, RDW aumentado e os reticulócitos diminuí-

dos. No leucograma há a presença de neutrófilos hiperseg-

mentados diferenciando da anemia macrocítica não megalo-

blástica. A hipersegmentação dos neutrófilos é o sinal mais

precoce da disfunção da granulopoese, aparecendo mesmo

antes da macrocitose e da anemia e persistindo por dias ou

semanas após início do tratamento.

O esfregaço sanguíneo mostra alterações eritrocitárias como

macro-ovalócitos, e graus extremos de anisocitose e poiquiloci-

tose com esquistócitos, dacriócitos, corpúsculos de Howell-Jolly,

anel de Cabot, eritroblastos e até megaloblastos, conforme o grau

da anemia. No hemograma há pancitopenia decorrente da con-

centração diminuída de hemácias, leucócitos e plaquetas sendo

que com a cronicidade da doença aumenta-se a gravidade da

anemia megaloblástica. A FIG. 1 apresenta o esfregaço sanguí-

neo de um paciente com anemia megaloblástica.

A anisocitose é medida através do RDW (Red Cell Distribu-


tion Width), e o valor superior a 15% indica que a morfologia da

população eritrocitária é heterogênea, ou seja, o tamanho dos

eritrócitos é diferente (NAOUM, 2008). Os reticulócitos estão di-

minuídos na anemia megaloblástica significando problemas na

produção da linhagem eritróide, consequentemente a quantida-

de de hemoglobina também (GROTTO, 2010).

Nos casos graves a concentração de hemoglobina está

habitualmente abaixo de 7 – 8g/dL, o hematócrito inferior a

25%, o número de eritrócitos entre 1,8 a 2,0 x 106/µL e o VCM

nos casos graves atinge de 110 a 170fL. Nos casos de ane-

mia leve ou moderada a concentração de hemoglobina está

entre 8 – 10g/dL, o hematócrito acima de 25%, o número de

eritrócitos entre 2,5 a 3,8 x 106/µL e o VCM na faixa de 110 fL

(ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001).

O MIELOGRAMA

O aspirado de medula óssea confirma as alterações mega-

loblásticas, mas este exame não é necessário se o caso é típico.

O quadro citológico medular é muito característico e quando a

punção é realizada precocemente, antes do uso de medicamen-

tos com vitamina B12 ou ácido fólico, o diagnóstico de anemia

megaloblástica pode ser firmado com segurança (BARRIOS e

RAMÍREZ, 2009; ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001)

Na medula óssea observa-se intensa hiperplasia, com

acentuada hiperplasia da linhagem eritróide que é composta

por megaloblastos, diminuição do número de precursores ma-

duros da série branca, diminuição dos megacariócitos, que se

apresentam mais basofílicos e hiperlobulados. Além disso, há

grandes quantidades de aberrações citológicas, como mega-

loblastos gigantes ou com núcleos polilobulados, binucleados,

contendo múltiplos micronúcleos, pontes citoplasmáticas e nu-

cleares, cariorréxis. A FIG. 2 apresenta o esfregaço de medula

óssea de um paciente com anemia megaloblástica. Na série

branca as alterações são mais evidentes nas fases tardias da

maturação e então observa-se presença de mielócitos e meta-

mielócitos de volume aumentado, com núcleo gigante (ZAGO;

FALCÃO; PASQUINI, 2001)

FIGURA 1 - Esfregaço de sangue periférico: macroovalócitos (duas setas)

anisocitose acentuada, hipersegmentação dos neutrófilos (uma seta).

Fonte: Mota et. al., 1996.

Fonte: Mota et. al., 1996.

FIGURA 2 - Esfregaço de medula óssea: hipercelularidade com hiperplasia eritróide e eritropoiese

megaloblástica. Série branca com células hipergranuladas e aumentadas de volume.


DOSAGEM DE VITAMINA B12 SÉRICA

A dosagem de vitamina B12 sérica é o teste mais comu-

mente utilizado para diagnosticar deficiência de vitamina B12

por ter menor custo e ser mais conhecida. Os níveis de vitamina

B12 séricos são considerados baixos quando sua concentração

é inferior a 200pg/mL (GARAY, 2006). Entretanto, esse exame

apresenta limitações de sensibilidade e muitas controvérsias so-

bre sua especificidade.

Diante do exposto, atualmente considera-se que a dosagem

de homocisteína e ácido metilmalônico, são exames confirmató-

rios para o diagnóstico, uma vez que indivíduos com deficiência

de vitamina B12 têm na maioria dos casos níveis plasmáticos

elevados de homocisteína e ácido metilmalônico. A acurácia

destes métodos tem aumentado seu uso, pois a alteração dos

metabólitos antecede a diminuição sérica das vitaminas, sendo

atualmente considerado o “padrão-ouro” para o diagnóstico da

deficiência de vitamina B12 (ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001)

Paniz e colaboradores (2005) relataram que o método mais

sensível de triagem para deficiência de vitamina B12 é a medi-

ção da concentração no soro de ácido metilmalônico e homocis-

teína, pois estes aumentam logo no início da deficiência de co-

balamina, uma vez que a vitamina B12 é utilizada como co-fator

na conversão de ácido metilmalônico em succinil-CoA e também

juntamente como ácido fólico atua como co-fator na conversão

de homocisteína em metionina. O desenvolvimento de ensaios

específicos de ácido metilmalônico serve para diferenciar a de-

ficiência de folato da vitamina B12, uma vez que o ácido metil-

malônico só aumenta na anemia por carência de vitamina B12.

Uma associação de ácido metilmalônico e homocisteína

poderia ser útil devido à possibilidade de diferenciação entre

deficiência de vitamina B12 e deficiência de folatos. Ambos os

metabólitos estão aumentados em cerca de 95% dos casos de

deficiência de vitamina B12, enquanto o aumento de homocis-

teína (sem aumento de ácido metilmalônico) ocorre em 91% na

deficiência de folatos. A normalização das homocisteína após

tratamento é particularmente importante, pois seu aumento é

um fator independente de risco para trombose e arteriosclerose

(GARY, 2006; ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001)

A deficiência de vitamina B12 ocorre quando níveis de ácido

metilmalônico estão superiores a 0,4µmol/L no soro, ou maiores

que 3,2mmol/mol de creatinina na urina para adultos e supe-

riores a 20- 23mmol/mol creatinina em crianças ( GARY, 2006).

Cabe ressaltar, que quando o diagnóstico pode ser firmado

com base nos testes de rotinas, não há indicação da pesquisa

destes metabólitos, tendo em vista também o custo dos mes-

mos (ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001).

De qualquer forma, é importante que o diagnóstico diferen-

cial entre vitamina B12 e folato seja estabelecido. Quando não

houver esta possibilidade alguns autores afirmam que se pode

fazer ensaio terapêutico de deficiência de vitamina B12 e/ou de

ácido fólico para auxiliar no diagnóstico de anemia megaloblásti-

ca. No ensaio terapêutico de deficiência de vitamina B12 é admi-

nistrada uma dose parenteral de vitamina B12 (10 µg/dia) onde

a resposta hematológica ótima indica deficiência e consiste em

produção de reticulócitos normalmente no terceiro ou quarto dia

após a dose de cobalamina. Caso não haja resposta, deve-se

passar à fase seguinte que é a administração de ácido fólico,

2,5 mg/dia por via oral, repetindo-se a avaliação hematológica

após cinco a oito dias. Caso ainda não haja resposta, proceder

à investigação mais especializada 5.

DOSAGEM DE FOLATO SÉRICO E FOLATO ERITROCITÁRIO

Na deficiência de folatos, tanto o folato sérico quanto o

eritrocitário estão diminuídos, enquanto os níveis de vitamina

B12 estão normais ou aumentados. O folato eritrocitário é mais

acurado na avaliação dos depósitos de folatos, porque não so-

fre influência de medicamentos as ou dieta, mas tem caído em

desuso, pois seus níveis também caem em deficiências graves

de vitamina B12, o que torna mais difícil interpretar este teste

diagnóstico diferencial das anemias megaloblásticas, e também

por sofrer influência de transfusões recentes (ZAGO; FALCÃO;

PASQUINI, 2001).

A melhor maneira de chegar ao diagnóstico da deficiência

de folato é demonstrar baixos níveis de folato no sangue, infe-

riores a 4 ng/mL. Os níveis de folato são muito sensíveis às mu-

danças na dieta podendo normalizar apenas 24 horas depois de

iniciar uma dieta normal. Assim, a mensuração do folato sérico

também deve ser analisada com cautela e o resultado isolada-

mente não deve orientar o tratamento porque pode apresentar

dados falso-positivos ou falso-negativos (GARAY, 2006).

O DIAGNÓSTICO DA ANEMIA PERNICIOSA

O diagnóstico de anemia perniciosa implica presença de

anemia megaloblástica por carência de vitamina B12 associada

à gastrite atrófica e deficiência de fator intrínseco. O principal

desafio é fazer o diagnóstico precoce, para evitar danos neuro-

lógicos que são irreversíveis (LAHNER e ANNIBALE et. al., 2009;

PAULINO et. al., 2008).

Muitos hematologistas consideram que a forma mais direta

e simples, atualmente, de identificar a anemia perniciosa é a re-

alização de endoscopia gástrica com biópsia nos pacientes em

que se identifica uma anemia megaloblástica com baixos níveis


de vitamina B12 e se houver sinais de gastrite atrófica, o diag-

nóstico provável é de anemia perniciosa, e a execução de outros

exames somente é necessária se houver dúvidas ou se o quadro

for atípico ( ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001).

A pesquisa de anticorpos anti-fator intrínseco e anti-célula

parietal, e a ausência de produção de ácido clorídrico pelo estô-

mago após estímulo máximo (acloridria) contribuem para con-

firmar o diagnóstico (LAHNER e ANNIBALE et. al., 2009; ZAGO;

FALCÃO; PASQUINI, 2001).

Tem sido observado um aumento da proporção de casos

em que os sintomas iniciais são neurológicos, desacompanha-

dos de alterações hematológicas, em cerca de um terço dos

casos com deficiência de vitamina B12, talvez devido ao uso

abusivo de suplementos vitamínicos contendo ácido fólico e

dessa maneira mascarando a verdadeira deficiência de vitamina

B12 (ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001).

O DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

O diagnóstico diferencial deve ser feito com as doenças

que cursam com anemia macrocítica ou com pancitopenia com

macrocitose. Destas a que mais se assemelha com as anemias

megaloblásticas, tanto por sua evolução crônica quanto em

algumas alterações laboratoriais é a síndrome mielodisplásica

(ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001).

TRATAMENTO DA CARÊNCIA DE VITAMINA B12

O tratamento depende da causa da anemia por deficiência

de vitamina B12. O diagnóstico de anemia perniciosa define que

o tratamento será por toda a vida do paciente, uma vez que o

defeito da absorção é irreversível. Deve ser tratada com vitamina

B12 por via parenteral, pois é mais eficiente (NAVARRO e PAZ,

2006; ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001)

Existem vários esquemas terapêuticos que visam recompor

os depósitos para suprir as necessidades. Por exemplo, 1mg

diariamente por via intramuscular nas duas primeiras semanas

de tratamento, seguida de 1mg por semana até a normalidade

do quadro hematológico e a seguir uma injeção mensal de 1mg.

Em casos de anemia perniciosa, o tratamento com doses men-

sais de 1mg de cobalamina deve ser mantido pelo resto da vida

do indivíduo (KAWANISHI e ZANUSSO, 2010; ZAGO; FALCÃO;

PASQUINI, 2001).

As pessoas com anemia devido a uma falta de vitamina B12

na dieta podem ter que tomar suplementos vitamínicos e seguir

uma dieta mais balanceada. O tratamento pode começar com

injeções de vitamina B12.

A anemia causada por má digestão e absorção é tratada

com injeções de vitamina B12 até que a doença melhore. Essas

injeções são aplicadas todos os dias inicialmente, depois sema-

nalmente e depois uma vez por mês. Muitas pessoas precisam

dessas injeções mensais pelo resto da vida. As injeções podem

não ser mais necessárias após o tratamento adequado da doen-

ça de Crohn, doença celíaca ou do alcoolismo.

TRATAMENTO DA CARÊNCIA DE ÁCIDO FÓLICO

O déficit de folato é tratado com ácido fólico via oral na dose

de 1 a 5 mg por dia até a correção da anemia, sempre procuran-

do resolver a causa básica (GARAY, 2006). Nos casos agudos

de anemia megaloblástica, a reposição deve ser feita em asso-

ciação à cobalamina antes de ser feito um diagnóstico preciso

da doença. Além da suplementação farmacológica, a correção

da dieta também é muito importante, aumentando a ingestão

de verduras e enfatizando a cocção não exagerada dos alimen-

tos (NAVARRO e PAZ, 2006; ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001;

ZÚÑIGA et. al., 2008)

Antes de iniciar o tratamento deve-se assegurar a existência

de níveis adequados de vitamina B12, e em caso de deficiência,

deve-se realizar a administração conjunta de ambas as subs-

tâncias, uma vez que o tratamento exclusivamente com ácido

fólico em pacientes com deficiência de vitamina B12 pode levar

a um agravamento das manifestações neurológicas (NAVARRO

e PAZ, 2006; ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001)

RESPOSTA AO TRATAMENTO

A melhora subjetiva acontece em 48 horas, com o restabe-

lecimento da hematopoese normal. A eficácia do tratamento é

controlada pela contagem do número de reticulócitos que atinge

seu valor máximo no 10º dia após a primeira dose e sua eleva-

ção é proporcional ao grau da anemia. O início da recuperação

da hemoglobina e do hematócrito acontece em quatro a sete

dias e a hemoglobina deve atingir o seu valor normal em cerca

de um mês. Se isto não ocorrer, deve ser investigada a associa-

ção da anemia megaloblástica com outras doenças que cursam

com anemia hipocrômica (ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001)

O número de neutrófilos normaliza em uma semana, en-

quanto a hipersegmentação dos neutrófilos desaparece gradu-

almente e normalmente não é observada após duas semanas. A

contagem de plaquetas normaliza em até uma semana e pode

aparecer trombocitose transitória. Os metabólitos diminuem na

primeira semana (BARRIOS e RAMÍREZ, 2009; ZAGO; FALCÃO;

PASQUINI, 2001)

Na anemia perniciosa o tratamento corrige por completo as

alterações hematológicas, mas não as alterações neurológicas


(que podem persistir ou não).

Os sintomas neurológicos devem melhorar nos primeiros

seis meses e no máximo em 18 meses. Depois disto, pouca me-

lhora é evidenciada. Quanto maior o tempo da instalação destes

sintomas, maior a probabilidade deles serem irreversíveis (BAR-

RIOS e RAMÍREZ, 2009; ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001).

MEDIDAS PREVENTIVAS

As necessidades de folato variam em função da idade,

sexo, estado fisiológico (gravidez e lactação). Gestantes, nutri-

zes, lactentes e idosos são considerados grupo de risco para

deficiência de ácido fólico (RAMOS; MAGNONI; CUKIER, [200-

?], ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001).

Mulheres em idade fértil devem consumir 400mg de ácido

fólico por dia. Para gestantes o aumento da necessidade é as-

sociado com o rápido crescimento de estruturas maternas e o

crescimento e desenvolvimento celular do feto. A recomendação

de 600µg foi considerada suficiente para manter os níveis séri-

cos de folato considerando a excreção urinária. Para mulheres

que já tiveram uma criança com defeito de fechamento do tubo

neural a dose recomendada é de 4000mg, começando um mês

antes da concepção até o terceiro mês da gestação (NASSER

et. al., 2005).

Os idosos são candidatos à suplementação de ácido fólico,

vitamina B6 e vitamina B12, já que possuem maior predisposi-

ção para situações de gastrite atrófica e hipocloridria, com dimi-

nuição na absorção de folatos e cobalamina, dependentes de

meio ácido (RAMOS; MAGNONI; CUKIER, [200- ?])

O aporte dietético insuficiente é uma das causas mais fre-

quentes da deficiência de ácido fólico e, por vezes, ocorre as-

sociada a condições que aumentam as necessidades diárias

deste nutriente. Os folatos são encontrados abundantemente

nos espinafres, ervilhas, repolho, feijão, abacate, laranjas, nozes

e amêndoas. Também em cereais, legumes e algumas vísceras

animais como o fígado. Os alimentos devem ser consumidos,

preferencialmente, frescos ou crus. A deficiência de vitamina

B12 de origem alimentar não é muito frequente, uma vez que

ocorre apenas em vegetarianos estritos depois de muitos anos

sem ingerir alimento de origem animal. Mas o conhecimento

dos alimentos ricos em vitamina B12 é muito importante devido

a deficiência desta vitamina em recém nascidos e na infância,

uma vez que a mãe faz uso de dietas vegetarianas. Os alimentos

mais ricos em vitamina B12 são as vísceras de origem animal

(rim, fígado e coração) e ostras, e em quantidade moderada o

leite em pó desnatado, alguns peixes e mariscos (caranguejos,

salmão e sardinha) e gema de ovo (NAVARRO e PAZ, 2006;

ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001)

Há necessidade de conscientização da população sobre

a importância destes nutrientes, uma vez que a carência dos

mesmos pode levar a situações irreversíveis. A inclusão de uma

maior quantidade de vitamina na alimentação auxilia na preven-

ção eficaz e pode reduzir riscos (NASSER et. al., 2005).

CONSIDERAÇÕES FINAIS

A anemia é considerada um problema de saúde pública no

mundo, sendo o distúrbio hematológico mais frequente na po-

pulação. Representa um quadro clínico muito importante, pois

está associada a inúmeras causas, dentre elas as carências nu-

tricionais que levam à falta de fatores essenciais a produção dos

eritrócitos, como a vitamina B12 e o ácido fólico.

A carência de vitamina B12 e/ou ácido fólico resulta em ane-

mia megaloblástica. As causas são muito complexas devido a

vários fatores estarem envolvidos e pelo fato de que o meta-

bolismo do ácido fólico depende da presença de vitamina B12,

onde a falta desta vitamina pode acabar desenvolvendo a defi-

ciência de ácido fólico. Sendo a anemia megaloblástica desen-

volvida por uma falha na maturação do material genético celular,

sua gravidade está no desenvolvimento de quadros de anemia

acentuada além de pancitopenia severa.

Por estes fatos, o diagnóstico precoce da anemia mega-

loblástica principalmente pela deficiência de cobalamina é de

grande importância, onde os exames mais indicados seriam o

hemograma, a concentração do nível sérico de vitamina B12 e

análise de concentração no soro de ácido metilmalônico e ho-

mocisteína. E quando diagnosticada a anemia deve ser tratada

com doses diárias de vitamina B12 e ácido fólico de acordo

com o tratamento prescrito pelo médico, dependendo da etio-

logia da anemia.

Além disto, cabe ressaltar a necessidade de conscientiza-

ção da população e a informação sobre a alimentação correta,

uma vez que a maioria das pessoas não tem conhecimento que

a carência de nutrientes como a vitamina B12 e o ácido fólico

pode levar a situações irreversíveis.

O farmacêutico é um profissional com formação multidiscipli-

nar, ou seja, pode atuar em várias áreas da saúde em benefício da

sociedade. Nas análises clínicas, tem papel fundamental na recu-

peração da saúde do paciente, uma vez que tem grande respon-

sabilidade no diagnóstico, participando da realização de exames,

seja na bancada ou na emissão do laudo, sendo determinante para

qualidade do resultado seguro, que implica em um bom contro-

le de qualidade no laboratório levando a obtenção de resultados

confiáveis e reprodutíveis. Ao lidar com o paciente na farmácia tem


o papel da atenção farmacêutica, promovendo o uso correto dos

medicamentos e esclarecendo a importância do tratamento corre-

to. Garantindo que os usuários recebam orientações corretas quan-

to a posologia, indicação, interações, armazenamento, descarte e

eventos adversos dos medicamentos dispensados nas farmácias.

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NOTAS DE RODAPÉ*Artigo resultante de Trabalho de Conclusão do Curso de Farmácia na área de Analises Clínicas.

1Farmacêutica graduada pelo Centro Universitário Newton Paiva – Belo Horizonte/MG

2Farmacêuticas docentes do curso de Farmácia do Centro Universitário Newton Paiva – Belo Horizonte/MG

anemia megaloblÁstica* -...

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