análise citogenética em indivíduos com doença de charcot ...lita nasciutti... · expressividade...

Anaacutelise Citogeneacutetica em Indiviacuteduos com Doenccedila de

Charcot-Marie-Tooth

Taacutelita Nasciutti Rezende 1

Fernanda Costa Vinhaes de Lima 2

1 Biomeacutedica Aluna da Poacutes-Graduaccedilatildeo em Vigilacircncia Sanitaacuteria pela Universidade Catoacutelica de GoiaacutesIFAR

2 Bioacuteloga Doutora em Patologia Molecular pela Universidade de Brasiacutelia Professora do UniCEUB -

Centro Universitaacuterio de Brasiacutelia Endereccedilo UniCEUB SEPN 707907 Campos do CEUB Asa Norte Brasiacutelia-DF

CEP70790-075 E-mailfernandalimauniceubbr

Resumo A doenccedila de Charcot-Marie-Tooth eacute uma neuropatia motora e sensitiva hereditaacuteria (HMSN) pode ter origem

dominante recessiva ou ligada ao X A doenccedila eacute caracterizada por amiotrofia paresia hipoestesia e arreflexia

distal em membros inferiores podendo acometer mais tardiamente os muacutesculos distais dos membros superiores

(matildeos e antebraccedilos) Em estudos eletrofisioloacutegicos a doenccedila pode ser classificada como CMT tipo I

desmielizante ou CMT tipo II axonal Com a evoluccedilatildeo dos meacutetodos diagnoacutesticos foi possiacutevel a descoberta

atraveacutes da geneacutetica molecular diferentes genes relacionados agrave doenccedila isso possibilito a caracterizaccedilatildeo dos

vaacuterios tipos da doenccedila CMT tipo 1 2 3 e 4 e seus respectivos subtipos dando assim uma melhor perspectiva

aos paciente com diagnoacutesticos diferenciais O tratamento eacute baseado nos sintomas do paciente jaacute que natildeo existe

cura para a doenccedila Para o desenvolvimento desse estudo foi utilizado como instrumento avaliativo um

questionaacuterio respondido pelos participantes e realizada cultura de sangue perifeacuterico para anaacutelise citogeneacutetica

Foram incluiacutedos nove indiviacuteduos de uma mesma famiacutelia com suspeita de diagnoacutestico cliacutenico de doenccedila de CMT

sendo trecircs indiviacuteduos do sexo masculino e seis do sexo feminino com idades entre 22 e 80 anos pertencentes a

geraccedilotildees diferentes A anaacutelise dos questionaacuterios demonstrou que 666 dos participantes jaacute apresenta sintomas

relacionados a CMT sendo os membros inferiores os mais afetados Todos estes apresentaram os primeiros

sinais da doenccedila na idade adulta (gt18 anos) Somente 222 dos participantes tem diagnoacutestico confirmatoacuterio da

doenccedila e faz acompanhamento meacutedico A anaacutelise citogeneacutetica natildeo demonstrou alteraccedilotildees numeacutericas ou

estruturais significantes Concluie-se com este estudo que as caracteriacutesticas cliacutenicas do participantes satildeo

compatiacuteveis com doenccedila de CMT e que o estudo citogeneacutetico natildeo foi conclusivo para realizaccedilatildeo de diagnoacutestico

confirmatoacuterio

Palavras- Chave CMT neuropatia hereditaacuteria linfoacutecitos analise citogeneacutetica

Cytogenetic Analysis in Patients with Disease

Charcot-Marie-Tooth

Abstract The Charcot-Marie-Tooth disease is a hereditary motor and sensory neuropathy (HMSN) can arise dominant

recessive or X-linked The disease is characterized by muscular atrophy paresis hypoesthesia areflexia and distal

lower limbs and may later affect the distal muscles of upper limbs (hands and forearms) In electrophysiological

studies the disease can be classified as CMT type I desmielizante or CMT type II axons With the development

of diagnostic methods it was possible the discovery by molecular genetics various disease-related genes this

enables the characterization of various types of the disease CMT type 1 2 3 and 4 and their subtypes thus a

better perspective to the patient with different diagnoses The treatment is based on the patients symptoms as

there is no cure for the disease For the development of this study was used as an evaluative instrument

questionnaire completed by participants and were cultured peripheral blood for cytogenetic analysis We

included nine individuals of the same family with suspected clinical diagnosis of CMT disease three individuals

aged between 22 and 80 belonging to different generations Analysis of the questionnaires showed that 666 of

participants already have symptoms related to CMT and the legs were the most affected All these showed the

first signs of disease in adulthood (gt 18 years) Only 222 of participants have confirmatory diagnosis of

disease and make medical care Cytogenetic analysis showed no significant structural or numerical changes

Collusion with this study that the clinical characteristics of participants are compatible with CMT disease and

that the cytogenetic study was not conclusive for completion of confirmatory diagnosis

KEYWORDS CMT Neuropathy hereditary lymphocytes cytogenetic analysis

1 INTRODUCcedilAtildeO

Jean-Martin Charcot (1825-1893) cientista francecircs nascido em Paris foi um dos

maiores cliacutenicos e professores de Medicina da Franccedila fundador da moderna neurologia

Descobriu numerosas enfermidades e siacutendromes neuroloacutegicas como a esclerose lateral

amiotroacutefica a neuropatia de Charcot-Marie-Tooth e a esclerose muacuteltipla Em um de seus

estudos Charcot descreveu os sintomas da ataxia locomotora uma degeneraccedilatildeo da medula

espinhal e dos feixes nervosos dos sentidos (COBRA 2007) A doenccedila de Charcot-Marie-

Tooth (CMT) eacute a neuropatia geneacutetica mais comum sendo responsaacutevel por 80 a 90 dos casos

(GEMIGNANI et al 2001) A prevalecircncia de todos os tipos de CMT no mundo varia entre

20 a 40 casos por 100000 habitantes (TEUNISSEN et al 2003) No Brasil os estudos ainda

natildeo identificaram uma prevalecircncia definitiva por ser uma doenccedila dificilmente diagnosticada

(NETO et al 2000)

A CMT pertence ao grupo de neuropatias motoras e sensitivas hereditaacuterias (HMSN)

(BEEDON et al 1977) A doenccedila pode ser de origem autossocircmica dominante quando a

presenccedila de um gene do par alterado eacute suficiente para o aparecimento da doenccedila Esse padratildeo

de heranccedila corresponde a cerca de 70-90 dos casos autossocircmica recessiva onde seriam

necessaacuterios dois genes com defeito um do pai e um da matildee para que a pessoa tenha a doenccedila

ou ligada ao X quando o gene alterado estaacute no cromossomo X (CMTX) A heranccedila ligada ao

X pode ser de caraacuteter recessivo ou seja as manifestaccedilotildees vatildeo estar presentes nos homens

porque eles tecircm apenas um cromossomo X sendo assim natildeo tecircm nenhum gene normal para

aquela caracteriacutestica e nas mulheres quando existe alguma manifestaccedilatildeo cliacutenica na maioria

das vezes seraacute mais leve Existem tambeacutem as alteraccedilotildees ligadas ao X dominante ou seja um

gene alterado eacute suficiente para determinar a doenccedila em geral agraves mulheres satildeo gravemente

afetadas e para os homens a doenccedila eacute bem mais acentuada pela ausecircncia de um gene normal

daquele par Esse tipo de heranccedila corresponde a cerca de 10-20 (MARQUES et al 2003

NASSBAUM et al 2008 TURNPENNY ELLARD 2009 BIRD 2007a)

A segregaccedilatildeo da condiccedilatildeo geneacutetica deve ser levada em consideraccedilatildeo na doenccedila de

CMT por isso devem-se analisar dois modos distintos de qualificar as diferenccedilas de

expressividade satildeo elas penetracircncia que eacute a probabilidade de que um gene possuir uma

expressatildeo fenotiacutepica e expressividade que eacute gravidade de expressatildeo do fenoacutetipo

(NASSBACEN 2008)

Clinicamente a doenccedila de CMT eacute caracterizada por amiotrofia paresia hipoestesia e

arreflexia distal em membros inferiores podendo acometer mais tardiamente os muacutesculos distais

dos membros superiores (matildeos e antebraccedilos) (VINCI et al 2005 OMIM 2005) Com a

evoluccedilatildeo da doenccedila podem aparecer outros sinais como escoliose e tremor nas matildeos

(GARZOacuteN et al 1997) Haacute uma grande diversificaccedilatildeo na apresentaccedilatildeo e gravidade cliacutenica da

doenccedila de CMT que podem apresentar desde grave dificuldade de locomoccedilatildeo com atrofia da

musculatura distal dos membros inferiores com importantes deformidades dos peacutes e das matildeos ateacute

quadros cliacutenicos leves que satildeo mais frequumlentes (CALIA 2002 MOLINA et al 2005)

Na doenccedila de Charcot-Marie-Tooth todos os nervos satildeo afetados poreacutem de forma

desigual Baseando-se em estudos eletrofisioloacutegicos a doenccedila pode ser classificada como

CMT tipo I desmielizante ou CMT tipo II axonal (MARINHO et al 2003) A CMT tipo I

caracteriza-se pela ocorrecircncia de uma diminuiccedilatildeo da velocidade de conduccedilatildeo dos estiacutemulos

nervosos e hipertrofia dos nervos motores perifeacutericos Na eletroneuromiografia observa-se

uma importante diminuiccedilatildeo da velocidade de conduccedilatildeo do estiacutemulo eleacutetrico enquanto a

bioacutepsia do nervo revela processos de desmielinizaccedilatildeo e remielinizaccedilatildeo segmentar A CMT

tipo II caracteriza-se por uma neuropatia axonal Na eletroneuromiografia eacute evidenciada a

velocidade de conduccedilatildeo normal ou levemente diminuiacuteda e na bioacutepsia do nervo perifeacuterico satildeo

reveladas degeneraccedilotildees e regeneraccedilotildees crocircnicas dos axocircnios (AHO et al 2004 BIRD

2007b BIRD 2007c)

Os avanccedilos da geneacutetica molecular permitiram a determinaccedilatildeo de diferentes subtipos

dos quais se destacam dois subtipos da doenccedila de CMT tipo 1 conhecidos como CMT tipos

1A e 1B A CMT tipo 1 desmielizante eacute a mais frequente dentre os subtipos da doenccedila O

tipo IA estaacute ligada ao cromossomo 17 mais associada agrave duplicaccedilatildeo do segmento 17p112-

p12 com mutaccedilotildees de ponto no gene da proteiacutena 22 da mielina perifeacuterica (PMP22)

localizado dentro da regiatildeo de duplicaccedilatildeo (MARQUES et al 2003) A PMP22 eacute uma

glicoproteiacutena integrante da membrana que eacute encontrada na mielina compacta sua funccedilatildeo natildeo

foi completamente descrita poreacutem acredita-se que ela exerce uma funccedilatildeo-chave na

compactaccedilatildeo da mielina (NASSBACEN 2008)

A CMT tipo 1B eacute mais rara e em geral o indiviacuteduo apresenta um quadro cliacutenico grave

e estaacute ligada ao cromossomo 1 na regiatildeo 1q22-q23 Nesse caso o gene codificador da

proteiacutena mielina eacute P0 (MPZ) que codifica a maior proteiacutena estrutural do sistema nervoso

perifeacuterico envolvida na formaccedilatildeo e preservaccedilatildeo da compactaccedilatildeo das camadas de mielina

(SHAPIRO et al 1996) Outra alteraccedilatildeo que pode ser apresentada seria no gene conexina 32

(Cx 32) encontrada no locus para CMTX estudado atraveacutes de ligaccedilatildeo no cromossomo

Xq131 Este gene gera uma proteiacutena que ativa os sinais na regiatildeo gap juction responsaacutevel

pela formaccedilatildeo das ceacutelulas que compotildeem a bainha de mielina (CARAKUSHANSKY 2001)

Na ausecircncia da mielina o axocircnio natildeo consegue desempenhar sua funccedilatildeo que eacute levar a

informaccedilatildeo do neurocircnio motor (localizado na medula espinhal) ateacute o muacutesculo para a

realizaccedilatildeo do movimento (OMORI et al 1996) A CMT tipo 2 tem uma heterogeneidade

geneacutetica maior que os outro tipos de CMT existindo somente 4 loci distintos aleacutem disso satildeo

encontradas mutaccedilotildees envolvidas em outros tipos de CMT em Cx 32 (CMTX) e no gene

MPZ(CMT1B) dificultando sua diferenciaccedilatildeo dessa tornando uma anomalia de difiacutecil

identificaccedilatildeo (MARROSU et al 1998)

Existem ainda mais dois tipos de CMT a doenccedila de CMT tipo 3 conhecida tambeacutem

como Siacutendrome Deacutejeacuterine-Sottas (DSS) Essa forma de neuropatia eacute caracterizada por

alteraccedilotildees patoloacutegicas graves e os seus criteacuterios diagnoacutesticos ainda natildeo estatildeo bem definidos

para diferenciaccedilatildeo dos casos graves de CMT1 (CARAKUSHANSKY 2001) Jaacute a doenccedila de

CMT tipo 4 apresenta caracteriacutesticas semelhantes aos vaacuterios outros tipos de CMT Apresenta

vaacuterios subtipos que variam de CMT4A ateacute CMT4J existindo neuropatias axonais e

desmielinizantes associadas agrave oito genes distintos (BIRD 1998)

A chamada neuropatia hereditaacuteria com sensibilidade agrave compressatildeo (HNPP) eacute uma

neuropatia autossocircmica dominante desmielizante que pode apresentar polineuropatia

generalizada progressiva muito semelhante agrave forma claacutessica de CMT Poreacutem eacute geralmente

indolor se desenvolve apoacutes um trauma compressatildeo do nervo perifeacuterico ou exerciacutecio de

repeticcedilatildeo aleacutem de ser uma doenccedila menos agressiva O locus responsaacutevel por essa anomalia

estaacute no cromossomo 17q112-p12 onde na maioria dos casos (84) apresenta deleccedilatildeo de

DNA e no restante (16) haacute reduccedilatildeo pela metade da expressatildeo da PMP22

(CARAKUSHANSKY 2001)

O diagnoacutestico da doenccedila de CMT eacute realizado principalmente pela sintomatologia

levando em consideraccedilatildeo o histoacuterico familiar Os exames neuroloacutegicos satildeo essenciais para um

diagnoacutestico diferencial onde satildeo realizados testes de eletrodiagnoacutestico estudos de conduccedilatildeo

de impulsos nervosos e eletromiografia A medida da velocidade de conduccedilatildeo nervosa motora

dos nervos mediano ou ulnar permite separar os pacientes com doenccedila de CMT em dois

grupos o tipo I com velocidade igual ou menor do que 38mseg (desmielinizante) e o tipo

com velocidade normal ou acima de 38mseg (axonal) (FREITAS 1995a 1995b) Pode ser

realizada tambeacutem uma bioacutepsia de nervo perifeacuterico onde satildeo encontradas no tipo I

desmielinizaccedilatildeo segmental por mudanccedilas hipertroacuteficas com formaccedilatildeo de ldquobulbo de cebolardquo e

no tipo II mostram degeneraccedilatildeo axonial (TURNPENN ELLARD 2009) Poreacutem eacute importante

ressaltar que existem outros testes diagnoacutesticos menos agressivos visto que o espectro

limitado de alteraccedilotildees morfoloacutegicas dificulta o diagnoacutestico e aleacutem disso pode ocasionar

complicaccedilotildees e alteraccedilotildees sensitivas locais definitivas no local da bioacutepsia (PERRY JR BRIL

V 1994) Batista e colaboradores demostraram que 54 das biopsias realizadas no Hospital

Sarah Brasiacutelia entre janeiro de 2001 e dezembro de 2007 satildeo classificadas como ldquoNatildeo

esclarecidordquo e apenas 2 satildeo diagnosticadas como CMT No caso dos exames geneacuteticos

podem ser realizados os estudos cromossocircmicos este eacute feito com base na identificaccedilatildeo do

cromossomo 17p112 onde ocorre uma duplicaccedilatildeo comum agrave doenccedila Esse seria o principal

teste geneacutetico disponiacutevel para diagnoacutestico laboratorial da doenccedila de CMT (RASKIN et al

2004)Vaacuterios estudos foram realizados com base nesse cromossomo Raeymaekers e

colaboradores demonstraram vaacuterios aspectos desse cromossomo discutindo suas possiacuteveis

modificaccedilotildees principalmente considerando sua duplicaccedilatildeo caracteriacutestica Porem eacute importante

ressaltar que o produto de deleccedilatildeo reciacuteproca desse gene causa a chamada HNPP essa

disparidade eacute fundamental para o diagnostico diferencial (Figura 1) Embora os criteacuterios

diagnoacutesticos da doenccedila de CMT sejam no geral cliacutenicos os avanccedilos da geneacutetica molecular

permitiram a determinaccedilatildeo de diferentes subtipos dos quais se destacam dois subtipos da

doenccedila de CMT tipo 1 CMT tipos 1A e 1B que respondem por 75-90 dos casos de tipo 1 e

estatildeo associados a mutaccedilotildees nos genes das proteiacutenas da mielina do nervo perifeacuterico 22

(PMP22) e zero (MPZ) respectivamente (BIRD 2007d)

Figura 1 Mecanismo pela qual o desalinhamento e a recombinaccedilatildeo com crossing-over desigual leva agrave

formaccedilatildeo da duplicaccedilatildeo e deleccedilatildeo que causa CMT tipo 1 (HMSN I) e HNPP (neuropatia hereditaacuteria

com propensatildeo a paralisias de pressatildeo) X e Y representam sequumlecircncias homoacutelogas flanqueadoras do

gene PMP22 (TURNPENNY 2009)

A aplicaccedilatildeo de teste molecular para detecccedilatildeo de mutaccedilotildees nos genes PMP22 e MPZ

em indiviacuteduos acometidos pelo tipo 1 pode ser uacutetil aleacutem do aconselhamento geneacutetico no

estabelecimento de prognoacutestico e no diagnoacutestico diferencial de neuropatias perifeacutericas

adquiridas e hereditaacuterias (PAREYSON 2006) Por sua vez o teste molecular para detecccedilatildeo

de mutaccedilotildees no gene GJB1 estaacute incluiacutedo entre os criteacuterios diagnoacutesticos da CMTX em razatildeo

das eventuais dificuldades de diagnoacutestico diferencial com neuropatias perifeacutericas

inflamatoacuterias adquiridas especialmente quando natildeo haacute histoacuteria familiar consistente com

heranccedila ligada ao X (PAREYSON 2006 BIRD 2007a) Ao mesmo tempo a sensibilidade

dos testes geneacuteticos moleculares disponiacuteveis para a doenccedila de CMT tipo 2I axonal eacute incerta

jaacute que satildeo desconhecidas as frequumlecircncias das mutaccedilotildees nos diversos genes implicados nesta

forma da doenccedila (BIRD 2007b 2007c) Assim os testes geneacuteticos moleculares para a doenccedila

de CMT devem ser realizados sempre apoacutes o estabelecimento do padratildeo de heranccedila pela

anaacutelise da histoacuteria familiar e os resultados da eletroneuromiografia e da bioacutepsia de nervo

(KLEIN 2005)

Figura 2 Anaacutelise da duplicaccedilatildeo do gene PMP22 com marcador D17S1358 pela teacutecnica de PCR em

famiacutelia com CMT (CARAKUSHANSKY 2001)

O deacuteficit neuroloacutegico afeta o controle de movimentos de um indiviacuteduo (QUEVEDO

1999) O tratamento eacute baseado nos sintomas do paciente e segundo o estudo feito por Vieira e

colaboradores a reabilitaccedilatildeo fiacutesica atraveacutes de treino muscular respiratoacuterio e o treinamento de

condicionamento fiacutesico associados agrave fisioterapia motora podem beneficiar pacientes com a

doenccedila de CMT minimizando suas incapacidades e mantendo suas habilidades funcionais

Apesar de ser a doenccedila mais comum entre as neuropatias motoras e sensitivas a

doenccedila de CMT ainda eacute pouco descrita principalmente no Brasil A carecircncia de informaccedilatildeo

da populaccedilatildeo quanto agraves doenccedilas ditas raras pode ser apontada como um dos motivos para a

falta de investimento nesse tipo de pesquisa aleacutem disso soacute uma pequena porcentagem dos

potadores procura ajuda meacutedica especializada pois em geral os sintomas satildeo leves e graduais

permitindo aos pacientes se adptarem agrave sua condiccedilatildeo e limitaccedilotildees

Ainda que as doenccedilas geacuteneticas natildeo possuam cura no caso da doenccedila de CMT existe

a possibilidade de uma reabilitaccedilatildeo Desta forma diagnoacutestico e tratamento adequados

proporcionam melhora e manutenccedilatildeo na qualidade de vida dos pacientes

O presente estudo tem como objetivo realizar anaacutelise cromossocircmica em indiviacuteduos de

uma famiacutelia com suspeita de diagnoacutestico cliacutenico de doenccedila de Charcot-Marie-Tooth atraveacutes

de cultura temporaacuteria de linfoacutecitos perifeacutericos

2 METODOLOGIA

Em respeito agrave eacutetica na pesquisa todos os procedimentos desenvolvidos por este projeto

foram elaborados de acordo com a Resoluccedilatildeo 19696 do Conselho Nacional de Sauacutede (CNS)

O presente projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa do Centro Universitaacuterio de

Brasiacutelia ndash UniCEUB sob o registro CAAE 008209

21 Participantes

Foram incluiacutedos no projeto indiviacuteduos de uma mesma famiacutelia com suspeita de

diagnoacutestico cliacutenico de doenccedila de Charcot-Marie-Tooth (CMT)

Previamente ao iniacutecio do estudo todos os participantes assinaram o Termo de

Consentimento Livre e Esclarecido - TCLE Em seguida foi entregue um questionaacuterio de

reconhecimento para cada participante o qual foi preenchido durante a coleta de sangue

perifeacuterico pelo proacuteprio participante com auxiacutelio da aluna pesquisadora O questionaacuterio citado

inclui dados de identificaccedilatildeo e principalmente dados relacionados agrave doenccedila e o conhecimento

dos indiviacuteduos sobre CMT

22 Estudo citogeneacutetico em cultura temporaacuteria de ceacutelulas do sangue perifeacuterico

O sangue perifeacuterico dos participantes foi submetido agrave avaliaccedilatildeo microscoacutepica do

carioacutetipo e das alteraccedilotildees numeacutericas eou estruturais utilizando-se do meacutetodo de cultura

temporaacuteria de linfoacutecitos perifeacutericos conforme a teacutecnica modificada de Moorhead e

colaboradores (1960)

23 Analise citogeneacutetica

A anaacutelise citogeneacutetica foi realizada pela equipe pesquisadora com objetiva de

imersatildeo para ampliaccedilatildeo de 100X e ocular de 10X com um aumento final da imagem de

1000X

3 RESULTADOS

Foram incluiacutedos neste estudo nove indiviacuteduos de uma mesma famiacutelia com suspeita de

diagnoacutestico cliacutenico de doenccedila de CMT sendo trecircs indiviacuteduos do sexo masculino e seis do

sexo feminino com idades entre 22 e 80 anos pertencentes a geraccedilotildees diferentes

Tabela 1 Caracterizaccedilatildeo dos participantes quanto ao coacutedigo de identificaccedilatildeo sexo idade e geraccedilatildeo a

qual pertencem

PACIENTE SEXO IDADE GERACcedilAtildeO

01M MASCULINO 80 2ordm

02F FEMININO 76 2deg



05M MASCULINO 56 3deg





A anaacutelise dos questionaacuterios demonstrou que 100 dos pacientes estudados tecircm

conhecimento da doenccedila e sabem identificar as caracteriacutesticas cliacutenicas compatiacuteveis com a

mesma O questionaacuterio revelou que 666 (n=6) dos pacientes jaacute percebem alguns sinais e

sintomas cliacutenicos de CMT Desses participantes que jaacute apresentam sinais da doenccedila 333

(n=2) os apresentou antes dos 18 anos de idade e em 666 (n=4) os primeiros sinais

apresentaram-se na idade adulta (gt18 anos)

Figura 3 Heredograma de identificaccedilatildeo dos indiviacuteduos dentro da famiacutelia estudada com suspeita de

diagnoacutestico cliacutenico de doenccedila de Charcot-Marie-Tooth

A dificuldade de locomoccedilatildeo nos pacientes com CMT eacute uma queixa bastante comum nos

participantes desta pesquisa Neste estudo foram identificados trecircs participantes (333) com

dificuldades de locomoccedilatildeo todos esses indiviacuteduos tecircm idade superior a 51 anos A

dificuldade de locomoccedilatildeo estaacute diretamente relacionada aos membros e muacutesculos relacionados

ao movimento Os participantes deste estudo que jaacute apresentam suspeita de diagnoacutestico de

CMT apresentam maior debilidade dos membros inferiores fato este relatado principalmente

pela dificuldade em caminhar

Com relaccedilatildeo agrave falta de sensibilidade (toque calor etc) tambeacutem questionada aos

participantes foram identificados dois pacientes (222) com essa debilidade sendo estes os

pacientes mais idosos da pesquisa (gt75 anos)

Figura 4 Caracterizaccedilatildeo dos participantes da pesquisa com relaccedilatildeo agrave dificuldade de locomoccedilatildeo

Figura 5 Atrofia distal deformidade dos peacutes e escoriaccedilotildees associadas agrave falta de equiliacutebrio e

sensibilidade do participante 01M

Dentre os indiviacuteduos estudados apenas 222 (n=2) procuraram ajuda meacutedica para

verificar possiacuteveis diagnoacutesticos e realizar acompanhamento e tratamento da doenccedila

Figura 6 Caracterizaccedilatildeo dos participantes da pesquisa com relaccedilatildeo ao acompanhamento e tratamento

meacutedico

Existem vaacuterios exames que podem ser feitos para a confirmaccedilatildeo do diagnoacutestico de

doenccedila de CMT Nos participantes deste estudo o uacutenico exame utilizado para diagnoacutestico foi

a eletromiografia realizado por 222 do indiviacuteduos ou seja pelos mesmos indiviacuteduos que

realizam acompanhamento meacutedico

31 Anaacutelise citogeneacutetica

Para o diagnoacutestico citogeneacutetico foram analisadas em meacutedia 30 metaacutefases de cada

participante com o intuito de eliminar a possibilidade de diagnoacutestico de mosaicismo celular

O estudo citogeneacutetico de cada participante incluiu a anaacutelise numeacuterica e estrutural de todos os

cromossomos em metaacutefase Nas metaacutefases analisadas natildeo foram encontradas alteraccedilotildees

estruturais evidentes de nenhum tipo de CMT

Carioacutetipo 46XX

Carioacutetipo 46XY

4 DISCUSSAtildeO

A neuropatia hereditaacuteria de CMT causa distuacuterbios geneticamente heterogecircneos

caracterizados por polineuropatias motoras e sensoriais crocircnicas Dentre esses a mais

frequumlente eacute CMT1 presente em aproximadamente 15 em 100000 indiviacuteduos sendo este

subtipo tambeacutem geneticamente heterogecircneo (NUSSBAUM 2008) Dos sintomas iniciais

comuns a esse subtipo destacam-se fraqueza e atrofia de progressatildeo lenta dos membros

inferiores que incluem fraqueza dos peacutes e pernas a distuacuterbios de marcha peacute caiacutedo e ateacute

deformidades nos peacutes e perda de equiliacutebrio aleacutem de perda de sensibilidade Nos membros

superiores eacute relatada a fraqueza dos muacutesculos das matildeos que pode levar a deformidades como

matildeo em garra aleacutem de reflexos reduzidos ou ausentes ataxia e tremor nas extremidades

(CALIA 2002) Todos esses sintomas estatildeo presentes nos participantes dessa pesquisa poreacutem

em graus diferentes

Devem-se levar em conta os resultados neurofisioloacutegicos descritos nos exames de

eletroneuromiografia realizados por dois dos participantes os quais evidenciam acentuada

desenervaccedilatildeo sensitivo-motora nos membros superiores e inferiores com velocidade de

conduccedilatildeo motora bastante reduzida

Esses achados levaram a uma suspeita diagnoacutestica de CMT1A Por este motivo este

estudo foi focado no cromossomo 17 dos pacientes com o objetivo de identificar alguma

alteraccedilatildeo quanto agrave forma ou tamanho Apesar da maior probabilidade de anomalias nesse

cromossomo foi escolhido para esse estudo o meacutetodo citogeneacutetico que por sua vez permite a

anaacutelise de todos os cromossomos de um indiviacuteduo Esse tipo de anaacutelise foi de extrema

importacircncia jaacute que a doenccedila pode apresentar alteraccedilotildees em cromossomos diferentes

Natildeo foram encontradas alteraccedilotildees cromossocircmicas evidentes para nenhum tipo de

doenccedila de CMT Esse fato pode ser justificado se levado em consideraccedilatildeo que em sua grande

maioria as alteraccedilotildees satildeo gecircnicas ou seja natildeo podem ser observadas ao microscoacutepio oacuteptico

Natildeo foram encontrados estudos preacutevios na literatura que utilizem a citogeneacutetica para

diagnoacutestico de CMT

A melhor maneira de se diagnosticar a doenccedila e a que tipo ela pertence seria com

testes de geneacutetica molecular os quais buscam regiotildees especificas do genoma humano Poreacutem

deve-se levar em consideraccedilatildeo que alguns subtipos da doenccedila natildeo satildeo bem definidos mesmo

a niacutevel molecular Por exemplo a sensibilidade dos testes geneacuteticos moleculares disponiacuteveis

para a doenccedila de CMT tipo 2 axonal eacute incerta jaacute que satildeo desconhecidas as taxas de detecccedilatildeo

de mutaccedilotildees para os diversos genes relacionados nesta forma da doenccedila em contraste com o

tipo 1 desmielinizante no qual as taxas satildeo de 100 de detecccedilatildeo (BIRD 2007b 2007c) Em

geral somente para a doenccedila de CMT tipo 1 desmielinizante e para CMTX o teste geneacutetico

molecular atende ao criteacuterio de utilidade cliacutenica especialmente no diagnoacutestico diferencial de

neuropatias perifeacutericas adquiridas desde que aplicado a indiviacuteduos previamente submetidos agrave

eletroneuromiografia e agrave bioacutepsia de nervo que satildeo exames de rotina para diagnoacutestico de CMT

(BIRD 2007d)

Os participantes demonstraram conhecimento claro sobre a doenccedila em estudo poreacutem

apenas uma pequena porcentagem procurou ajuda meacutedica o que eacute comum nesses casos

evidenciado pela falta de dados epidemioloacutegicos da doenccedila no Brasil Isso tambeacutem se deve ao

fato de que muitos indiviacuteduos portadores natildeo apresentam sintomas relacionados agrave doenccedila ou

estatildeo altamente adaptados a eles O fato pelo qual a maioria dos participantes natildeo procurou

ajuda meacutedica para diagnoacutestico deve-se a influecircncia que estes sofrem dos outros indiviacuteduos da

famiacutelia com diagnoacutestico confirmado de CMT Como os mesmos sinais cliacutenicos estatildeo

presentes nesta famiacutelia a trecircs geraccedilotildees os indiviacuteduos sem diagnoacutestico confirmatoacuterio admitem

seu diagnoacutestico pela presenccedila desses mesmos sinais cliacutenicos de CMT

A CMT1 apresenta uma penetracircncia quase completa isto eacute a percentagem de pessoas

com um genoacutetipo predisponente que eacute realmente afetada pelo menos em alguma medida

embora o iniacutecio e progressatildeo da doenccedila sejam evidenciados de forma desigual entre famiacutelias e

dentro delas (OMIM 2009) Essa caracteriacutestica eacute bem observada no heredograma da famiacutelia

(Figura 3) onde natildeo haacute pulo de geraccedilotildees no que diz respeito ao diagnoacutestico cliacutenico dos

sintomas da doenccedila Podemos prever que esse heredograma pode mudar suas caracteriacutesticas

jaacute que os sintomas satildeo percebidos mais tardiamente por alguns indiviacuteduos (Tabela 3)

A descoberta da duplicaccedilatildeo do cromossomo 17 na CMT1 permitiu um grande avanccedilo

no que se diz respeito agrave precisatildeo diagnoacutestica Poreacutem ateacute o momento natildeo eacute possiacutevel a

indicaccedilatildeo de terapias curativas Contudo devem ser citados os esforccedilos da terapia gecircnica

baseados na tentativa de se obter uma reduccedilatildeo na dosagem gecircnica desligando ou diminuindo

a expressatildeo do gene PMP22 (TURNPENNY 2009)

Ainda hoje a melhor opccedilatildeo para os portadores da doenccedila eacute o tratamento dos sintomas

A terapia tem como objetivo a melhora da condiccedilatildeo fiacutesica do paciente fazendo com que ele

possa ter maior controle dos movimentos nos membros superiores e inferiores A terapia

empregada deve estar de acordo com cada caso dependendo da progressatildeo da doenccedila onde

podem ser incluiacutedos os exerciacutecios de musculaccedilatildeo e alongamento a utilizaccedilatildeo de oacuterteses e

talas de adaptaccedilatildeo especial e ateacute cirurgias ortopeacutedicas (NUSSBAUM 2008) O treinamento

fiacutesico associado agrave fisioterapia convencional neuroloacutegica para reabilitaccedilatildeo motora em

pacientes com doenccedila de CMT estaacute descrito em vaacuterios estudos como o relato de um caso por

Vieira e colaboradores (2008) e a literatura descrita por Nussbaum e colaboradores (2008)

O aconselhamento geneacutetico eacute um processo que envolve vaacuterios profissionais na

tentativa de ajudar a pessoa afetada ou famiacutelia a (1) compreender os fatos incluindo o

diagnoacutestico curso provaacutevel da doenccedila e conduta disponiacutevel (2) avaliar o modo pelo qual a

hereditariedade contribui para o distuacuterbio e o risco de recorrecircncia em parentes em risco (3)

compreender as alternativas para lidar com o risco de recorrecircncia (4) escolher o curso da accedilatildeo

que lhes parecer mais apropriado diante do seu risco considerando suas metas familiares e

dentro de seus princiacutepios culturais eacuteticos e religiosos e (5) adaptar-se da melhor maneira

possiacutevel ao distuacuterbio de um membro da famiacutelia afetado eou risco de recorrecircncia desse

distuacuterbio (OSOacuteRIO 2001) Esse procedimento deve ser adotado pelas famiacutelias portadoras de

CMT mesmo sendo considerado um diagnoacutestico complexo devido ao grande nuacutemero de

genes envolvidos e agraves diferenccedilas cliacutenicas bastante sutis Em famiacutelia com vaacuterias geraccedilotildees de

afetados como eacute o caso da famiacutelia estudada o padratildeo de heranccedila tem grande importacircncia para

o diagnoacutestico diferencial das vaacuterias formas de CMT

5 CONCLUSAtildeO

Os achados experimentais desta pesquisa permitem concluir que a faixa etaacuteria na qual

a maioria dos participantes percebeu o aparecimento dos primeiros sinais foi na idade

adulta (gt18 anos) Dentre os vaacuterios sintomas apresentados pelos participantes a

deficiecircncia dos membros inferiores eacute o mais evidente A maioria dos participantes natildeo faz

acompanhamento meacutedico por natildeo apresentarem sintomas relacionados agrave doenccedila ou por

estarem altamente adaptados a eles O meacutetodo diagnoacutestico utilizado pelos participantes

que fazem acompanhamento meacutedico foi a eletroneuromiografia exame rotineiramente

utilizado para as neuropatias sensitivas motoras A citogeneacutetica permite estudo bastante

amplo onde se pode ter uma visatildeo geral da estrutura e do nuacutemero total de cromossomos

de uma ceacutelula Contudo a teacutecnica natildeo permite a identificaccedilatildeo de anomalias que

comprometem um uacutenico gene O exame aconselhaacutevel para esse tipo de detecccedilatildeo seria o de

geneacutetica molecular para busca de genes especiacuteficos A anaacutelise citogeneacutetica dos

participantes desta pesquisa natildeo demonstrou nenhuma alteraccedilatildeo cromossocircmica estrutural

relacionada agrave doenccedila de CMT

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1 INTRODUCcedilAtildeO

Jean-Martin Charcot (1825-1893) cientista francecircs nascido em Paris foi um dos

maiores cliacutenicos e professores de Medicina da Franccedila fundador da moderna neurologia

Descobriu numerosas enfermidades e siacutendromes neuroloacutegicas como a esclerose lateral

amiotroacutefica a neuropatia de Charcot-Marie-Tooth e a esclerose muacuteltipla Em um de seus

estudos Charcot descreveu os sintomas da ataxia locomotora uma degeneraccedilatildeo da medula

espinhal e dos feixes nervosos dos sentidos (COBRA 2007) A doenccedila de Charcot-Marie-

Tooth (CMT) eacute a neuropatia geneacutetica mais comum sendo responsaacutevel por 80 a 90 dos casos

(GEMIGNANI et al 2001) A prevalecircncia de todos os tipos de CMT no mundo varia entre

20 a 40 casos por 100000 habitantes (TEUNISSEN et al 2003) No Brasil os estudos ainda

natildeo identificaram uma prevalecircncia definitiva por ser uma doenccedila dificilmente diagnosticada

(NETO et al 2000)

A CMT pertence ao grupo de neuropatias motoras e sensitivas hereditaacuterias (HMSN)

(BEEDON et al 1977) A doenccedila pode ser de origem autossocircmica dominante quando a

presenccedila de um gene do par alterado eacute suficiente para o aparecimento da doenccedila Esse padratildeo

de heranccedila corresponde a cerca de 70-90 dos casos autossocircmica recessiva onde seriam

necessaacuterios dois genes com defeito um do pai e um da matildee para que a pessoa tenha a doenccedila

ou ligada ao X quando o gene alterado estaacute no cromossomo X (CMTX) A heranccedila ligada ao

X pode ser de caraacuteter recessivo ou seja as manifestaccedilotildees vatildeo estar presentes nos homens

porque eles tecircm apenas um cromossomo X sendo assim natildeo tecircm nenhum gene normal para

aquela caracteriacutestica e nas mulheres quando existe alguma manifestaccedilatildeo cliacutenica na maioria

das vezes seraacute mais leve Existem tambeacutem as alteraccedilotildees ligadas ao X dominante ou seja um

gene alterado eacute suficiente para determinar a doenccedila em geral agraves mulheres satildeo gravemente

afetadas e para os homens a doenccedila eacute bem mais acentuada pela ausecircncia de um gene normal

daquele par Esse tipo de heranccedila corresponde a cerca de 10-20 (MARQUES et al 2003

NASSBAUM et al 2008 TURNPENNY ELLARD 2009 BIRD 2007a)

A segregaccedilatildeo da condiccedilatildeo geneacutetica deve ser levada em consideraccedilatildeo na doenccedila de

CMT por isso devem-se analisar dois modos distintos de qualificar as diferenccedilas de

expressividade satildeo elas penetracircncia que eacute a probabilidade de que um gene possuir uma

expressatildeo fenotiacutepica e expressividade que eacute gravidade de expressatildeo do fenoacutetipo

(NASSBACEN 2008)

Clinicamente a doenccedila de CMT eacute caracterizada por amiotrofia paresia hipoestesia e

arreflexia distal em membros inferiores podendo acometer mais tardiamente os muacutesculos distais

















2007b BIRD 2007c)






















































































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2 METODOLOGIA





21 Participantes

















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3 RESULTADOS





qual pertencem



































meacutedico











Carioacutetipo 46XX

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4 DISCUSSAtildeO











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7










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2009



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análise citogenética em indivíduos com doença de charcot ...lita nasciutti... · expressividade...

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