tumores vesicales no músculo infiltrantes
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Tumores vesicales no músculo infiltrantes.
Nuevos agentes quimioterápicos y
vehículos de aplicación Dr Emilio Ríos González
Nuevos agentes quimioterápicos
Nuevos agentes quimioterápicos. Factores limitantes
• Heterogeneidad de la enfermedad • Ausencia de comparación frente a un grupo control o de
tratamiento estándar • Dificultad en el reclutamiento de pacientes • Diversidad de objetivos primarios en el diseño de los estudios
• CVNMI alto riesgo: • Estudios comparativos deben realizarse frente a BCG • Estudios en pacientes en los que BCG ha fracasado:
tumores más resistentes y más difíciles de tratar.
Gemcitabina
Gemcitabina y CVNMI
• Grupo: Análogos de los nucleósidos
• Efecto: Inhibición de la síntesis de DNA
• Dosis: 2gr ( en 50-100 ml de SSF )
• Toxicidad: • Hematuria, disuria, polaquiuria • G1-2 • Significativamente inferior a MMC y BCG • 8,5-11% abandonos
Shelley et al. BJU Int 2012;109:496
Gemcitabina y CVNMI
Instilación precoz • Böhle et al 2009:
• No diferencias frente a placebo en SLR (Tumores Ta-T1/G1-3) • Messing et al 2018 (SWOG S0337)
• Tm con aspecto de bajo grado • Seguimiento 4 años • Beneficio en recurrencia
• Intención de tratar (35 vs 47% , p<0,01) • Bajo grado (34 vs 59%, p<0,01) • No en alto grado (40 vs 45%, p 0,38)
Böhle et al. Eur Urol 2009;56:495 Messing et al JAMA 2018;319:1880
• Riesgo intermedio: No inferior a BCG (inducción) • Alto riesgo : Significativamente inferior a BCG (inducción y mantenimiento 3 años)
(53 vs 28% recidivas)
Primera línea
Ríos et al. Arch Esp Urol 2018 Bendary et al. J Urol 2011;185 Porena et al. Urol Int 2010;84:23
• Estudios observacionales: SLR 46-60% • MMC (inducción): No diferencias en recidiva y progresión
SLR: supervivencia libre de recidiva, P progresión
Gemcitabina y CVNMI
Segunda línea tras BCG
Autor Tipo estudio Dosis/Esquema Comparador Resultados
Lorenzo 2010
Comparativo Alto riesgo
2gr/s x 6 y manten. 1 a BCG 81 mg S x 6 y manten 1 a
SLR 2a: 19 vs 3 % (p<0,008)
P: No diferencias
Addeo et al. J Clin Oncol, 2010;28:543 Lorenzo et al. Cancer 2010;116:1893 Skinner et al . J Urol 2013;190:1200 Sternberg et al. J Urol 2013;190:1686
Gemcitabina secuencial tras BCG en CVNMI
• Gemcitabina 1gr + MMC 40 mg ó docetaxel 37,5 mg • SLR a 2 años 34-38%
Lightfood et al. Urol Oncol 2014;32:35.e15 Cockerill et al. BJU Int 2017117:456 Steinberg et al. Blader cancer 2015;1:65
Taxanos
Docetaxel y CVNMI
• Origen: Corteza del tejo • Efecto : Promueve polimerización y estabilización de los microtúbulos,
inhibiendo la mitosis e induciendo muerte celular y apoptosis • Dosis: 75 mg
• Toxicidad:
• Disuria, hematuria, urgencia (mayoritariamente G1) • No toxicidad sistémica
Brooks et al. Indian J Urol 2015;31:312
Autor Tipo estudio Dosis Esquema
Resultados
Barlow 2013
Comparativo 75 mg S x 6 y m x 9
o 75 mg / S x 6
* RC: 59% (tras inducción) * SLR 3 a : 25% (no diferencias entre grupos) * Mayor tiempo a recurrencia con mantenimiento: 39,3 vs 19 m * Cistectomia : 31% * Solo 38% completan mantenimiento (Barlow 2009)
Laudano et al. Urology 2010;75:134 Barlow et al. BJU Int 2009;104:1098 Barlow et al J Urol 2013; 189: 834
Vehículos de aplicación
Vejiga. Tratamiento intravesical.
• Vejiga: • Almacenamiento y vaciado de orina • Relativamente impermeable para evitar la absorción de los productos de
desecho. • Capa de glicosaminglicanos : efecto antiadherente
• Fármacos intravesicales:
• La impermeabilidad relativa minimiza la absorción y sus efectos
secundarios. • Dilución constante por la orina: disminuyendo la concentración y el
contacto del fármaco con la pared vesical. • El efecto antitumoral está directamente relacionado con el tiempo de
exposición y la concentración.
CVNMI. Vehículos de aplicación
• Quimiohipertermia • EMDA • Dispositivos de liberación intravesical de fármacos • Nanotecnologia
• Nanotransportadores magnéticos • Nanopartículas de albúmina • Liposomas • Polímeros
• Hidrogeles termosensibles • Mucoadhesivos
Quimiohipertermia
Hipertermia. Fundamentos
• Aumenta permeabilidad de membrana celular
• Aumenta irrigación tisular y absorción de MMC
• Aumenta citotoxicidad de MMC
• Efecto citotóxico: daña DNA y disminuye la
proliferación celular y aumenta la apoptosis
• Efecto tiempo, dosis y temperatura dependiente
Lammers et al. Eur Urol 2011, 60:81
Nakajima et al. Urol Res 1982,11:43
Hipertermia. Sistemas
• Synergo SB-TS 101®: Microondas intravesical
• BSD-2000®: Ondas electromagnéticas
• Alba Hyperthermia system® (AMC-70Mhz): Radiofrecuencia
externa
• Combat BRS®: Calentamiento extracorpóreo
• UniThermia®: calentamiento extracorpóreo
Hipertermia. Sistemas
Synergo
Unithermia
BSD 2000 AMC-70Mhz
Combat
Synergo ®
• Aplicador de microondas de 915 MHz • MMC fría/calentamiento de la pared vesical
(41-44ºC) • Sensores en vejiga y uretra
• Instilación: Dos administraciones de MMC
durante 20 minutos • Profiláctico: 2 x 20 mg , s x 4-8 y m x 6
• Ablativo: 2 x 40 mg
Toxicidad
• Lesión en fondo vesical : 40,2% • Durante el tratamiento: Dolor (17,5%), espasmos (21,6%) • Tardía: STUI (25,6%), hematuria (6%) • Abandonos : 3,8%
Coenen et al. Arch Esp Urol 2018;71: 400
Synergo ® + MMC vs MMC
• Tratamiento ablativo (Tumores Ta-T1)
• Respuestas completas : 66% vs 22% • Recurrencia a 3 años: 27% vs 39% Colombo et al. J Urol 1996;155:95
• Tratamiento profiláctico (revisión sistemática) • Recurrencia 28% vs 67,7% • Reducción del riesgo de recurrencia 59% para hipertermia
Lammers et al. Eur Urol 2011;69:60
• Supervivencia libre de enfermedad a 10 años: 53% vs 15% Colombo et al. BJU Int 2011; 107:912
Synergo ® + MMC vs BCG
• Tratamiento profiláctico (riesgo intermedio y alto)
• MMC s x 6 + 6 inst. de mantenimiento vs BCG s x 6 + mant. 1a • Beneficio en SLR: 81,8% vs 64,8% (p=0,021) • No diferencias en progresión Arends et al. Eur Urol 2016;69:1046
Synergo ® + MMC tras fracaso de tratamiento intravesical
• Tras quimioterapia/BCG • 77,5% respuestas completas tras inducción • Progresión: 2,7-4,3% • Supervivencia libre de recurrencia a 2 años: 47-56 %
Arends et al. J Urol 2014; 192:708 Nativ et al. J Urol 2009;182:1313
Combat ®
• Calentador externo • Recircula MMC calentada hasta 40-44ºC por
sonda de tres vías
• Instilación: 1 instilacion, 60 minutos de recirculación
• Profiláctico: 40mg s x 4-6 y m x 3-6 • Ablativo: 80 mg , s x 8
Toxicidad
• Síntomas de llenado: 33-41% • Espasmos: 27-33% • Dolor: 27-29% • Abandonos/retrasos: 7-2,3%
Guerrero et al. Arch Esp Urol 2018;71: 400
Combat ® + MMC
• Tratamiento ablativo (riesgo intermedio y alto): • Respuestas completas 53-62,5% • Recurrencia a 4 años 20,8% Sousa et al. Int J Hyperthermya 2014;30:176 Sousa et al. Int J Hyperthermya 2016;32:374
• Tratamiento profiláctico
• Riesgo intermedio y alto • No progresión, recurrencia a 2 años: 12,5%
• Combat (MMC) + BCG (alto riesgo): • BCG x3 (s 1-2-6) + MMC x 3 (s 3-5) + mant MMC 1a (trimestral x3) • 4% progresión a 6 meses • Supervivencia libre enfermedad 1 a: 88%
Sousa et al. Int J Hyperthermya 2016;32:374 Green et al. EAU Annual meeting;2017, London
EMDA: Electromovive drug administration
EMDA. Fundamento
• Objetivo: Incremento de la concentración de MMC en la pared vesical
• Iontoforesis y electro-ósmosis
• Generador emisor de corriente eléctrica de 0-30 mA DC a 0-55 v
• Colocación de dos electrodos en hipogastrio y sonda con electrodo activo
• MMC 40 mg
• Incremento progresivo de potencia hasta 20mA DC
Di Stasi et al. Cancer Res 1997;57:875
Kos et al. Bioelectromagnetics 2014
Di Stasi et al. J Urol 2003;170:777
Toxicidad:
• Frecuencia miccional (19,4%) • Cistitis bacteriana (19,4%) • Cistitis dependiente del procedimiento (36%) • Hematuria (22,2 %) • Reacciones alérgicas (8,3%) • Modificación esquema (33,3%) • Abandono (8,3%)
EMDA. Resultados Tratamiento preoperatorio
Solsona. Arch Esp Urol 2018;71:409 Jung et al Cochrane Database Syst Rev 2017 Sep 12;9:CD011864
Tumores Ta-T1 EMDA –MMC pre-RTU MMC post RTU RTU
Recidiva 38% 59% 64%
Tiempo a recidiva (meses) 52 16 12
No beneficio en progresión ni supervivencia. EMDA mayor toxicidad local
1. EMDA MMC vs BCG vs MMC (Cis): semanal x 6 (x2 si no repuesta)
• No beneficio frente a BCG, no diferencias en toxicidad
• Beneficio frente a MMC en recidiva (52,8 vs 75%) y tiempo a la misma (35 vs 19,5 m)
2. BCG + EMDA secuencial vs BCG (T1). Mantenimiento 1 año
• Beneficio en SLE (57,9% vs 41,9%), progresión (9,3% vs 21,9%) y mortalidad cáncer específica (21,5% vs 32,4%) y global (5,6% vs 12,2%)
• No diferencias en toxicidad
Profilaxis
Dispositivos de liberación intravesical de fármacos
Dispositivos de liberación intravesical de fármacos
• Objetivo: Incrementar el tiempo de actuación intravesical • Dispositivos introducidos a través de una sonda • Liberación progresiva del fármaco
• LIRIS ® (Taris Biomedical Lidocaine Releasing Intravesical system)
Dispositivos de liberación intravesical de fármacos: GemRIS ®
• Farmaco: Gemcitabina
http://www.tarisbiomedical.com
Dispositivos de liberación intravesical de fármacos: GemRIS ®
• Farmaco: Gemcitabina
Daneshmand et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr e16000). June 2017
http://www.tarisbiomedical.com
Hidrogeles termosensibles
VesiGel ®
• Hidrogel termosensible reversible con MMC • En estado liquido a baja temperatura / gelifica a temperatura ambiente • La MMC se libera durante 6-8 horas y posteriormente el gel se disuelve y se
elimina con la micción
• Incremento del tiempo de exposición y de los niveles de MMC en vejiga sin incrementar niveles plasmáticos
Savig. On Drug delivery 2013
VesiGel ®
• Compara efecto ablativo de Vesigel®40 y 80 mg y MMC 40 mg (seis instilaciones) • CVNMI de bajo grado
• Vesigel® 80 mg : 87,5% de respuestas completas tras 6 instilaciones
• Mayor toxicidad local: 47,6% de disuria
Otros vehículos
Nanopartículas de albúmina
• Incrementan solubilidad y transporte del fármaco a las células tumorales a través del receptor de albúmina
• Nab-paclitaxel: • Ensayo fase II en pacientes con CVNMI tras BCG:
• 500 mg en 100 ml salino , s x 6 y m x 6 • Seguimiento medio 41 meses • SLR 18% • SG a 5 años 91% y SCE a 5 a 56% • 39% cistectomias • Toxicidad 32,1% (G1 -2)
• Rapamicina:
• Eficacia tumoral en ratones • Ensayos fase I y II en desarrollo
Robins et al. Urology 2017;103:149 Seager et al. Cancer prevention research 2009;2:1008
Chitosan Polisacarido biodegradable
LP-Gel System Liposoma + Gel
Rajaganapathy et al PloS One 2015;10:e0122766 GuhaSarkar et al. J Controlled Release 2017;245:147
Zaharoff et al. Cancer Research. 2009;69:6192 Zhang et al. Biomaterials 2013;39:10258 Senyigit et al. Int J Nanomedicine 2015;10:6493
• Gemcitabina y taxanos: • Deben ser considerados en el tratamiento intravesical
del CVNMI: • Tras fracaso del tratamiento estándar • Instilación precoz tras RTU en tumores de bajo grado
(Gemcitabina)
• Hoy por hoy no hay evidencia suficiente para su utilización en primera línea.
Conclusiones
• Quimiohipertermia y EMDA con MMC son tratamientos efectivos, seguros y superiores a la MMC aislada.
• Quimiohipertermia y EMDA–MMC de forma aislada o asociada a BCG parecen ser una alternativa válida en el tratamiento de los CVNMI
• La quimiohipertermia ofrece buenos resultados como tratamiento ablativo
• EMDA –MMC como tratamiento preoperatorio es una alternativa a la MMC postoperatoria
• La nanopartículas de albúmina y los geles termosensibles presentan resultados prometedores.
Conclusiones
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