teratogÊnese 13/11/2014 biomÉdicas - usp · síndrome de klinefelter . não-disjunção na meiose...
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Século XIX Aves e anfíbios apresentavam malformações – causa ambiental Mamíferos estão protegidos no útero – causa deve ser genética
1940s.. Norman Gregg - associação entre rubéola materna e defeitos no feto Josef Warkany – ratas com restrição de riboflavina tinham filhotes com defeitos AMBIENTE também é causa da malformação
1950.. Clarke Fraser – tratamento de camundongos fêmeas com cortisona resulta no Aparecimento de fendas palatinas na prole. Esse efeito, no entanto, dependia Muito da linhagem do camundongo Teratogenética - estuda como os genes influência a suceptibilidade do embrião à Agentes teratogênicos
• Principal causa de mortalidade infantil
• Estruturais, funcionais, metabólicas, comportamentais etc
• Pequenas anomalias – 14% dos recém-nascidos
ANOMALIAS DO DESENVOLVIMENTO
Causas
• Intrínsicas
– Malformações resultantes de mutações, aneuploidias, translocações
• Extrínsicas
– Agentes externos = teratógenos. Exs: radiação, virus, hipertermia, drogas
Uma diferença importante entre a gametogênese masculina e o feminina
célula tronco da linhagem germinativa masculina
Nascimento – 7 milhões de folículos primordiais Do nascimento à puberdade a maioria degenera Na puberdade – 400.000 folículos primordiais
NÃO HÁ célula tronco da linhagem germinativa feminina
Princípios da Teratologia
• Período no qual o embrião é exposto
• Dose do teratógeno
• Constituição genética da mãe e do feto
1960
ESPERMATOZÓIDE - menos susceptível “renováveis” (100 milhões/dia)
Efeito na fertilidade, mais do que na progênie
Linhagem germinativa masculina pode ser afetada de 3 maneiras:
• Agentes quimioterápicos (ciclofosfamida)
• Componentes químicos (DEHP, TCDD etc etc)
• Componentes que afetam a célula-tronco germinativa masculina:
Comprometem a fertilidade, portanto raramente atingem o embrião
Princípios da Teratologia
• Período no qual o embrião é exposto
• Dose do teratógeno
• Constituição genética da mãe e do feto
1960
• Anomalias causadas por fatores genéticos
– Anomalias cromossômicas numéricas
• Aneuplodia
• poliploidia
– Anomalias cromossômicas estruturais
– Anomalias causadas por genes mutantes
Trissomia dos autossomos
Síndrome de Down Cromossomo 21
Síndrome de Edwards Cromossomo 18
Síndrome de Patau Cromossomo 13
• 1% são mosaicos – células normais e células com
trissomia. Fenótipo mais brando. Ocorre após formação do
zigoto.
Não-disjunção
Non-disjunction
•95% dos indivíduos têm 3 cópias do cromossomo 21
•4% dos indívíduos têma umma copia extra do 21 devido a
uma translocação ( Robertsonian translocation)
Diferentes padrões de trissomia do 21 podem causar a síndrome de Down
Trissomia dos cromossomos sexuais
Tetrassomias e pentassomias já foram relatadas: 48XXXX; 49XXXXX, 48XXXY, 48XXYY 49XXXYY; 49XXXXY.
Síndrome de Turner • 1% dos embriões com monossomia do X sobrevive
• 45, X ou anomalias do X
• Fenótipo feminino
• 75% das vezes é o X paterno que está ausente
• XXY
• Distúrbio só detectado na puberdade
• Diagnóstico é dado pela análise cromossômica e molecular
Síndrome de Klinefelter
Subramanian & Bickel, PLoS Genetics 2008 Drosophila Murdoch et al 20013, PLoS Genetics 2013 camundongos
Nas mulheres os cromossomos permanecem parados na prófase I desde a vida fetal. Hipótese: a deterioração da coesão ao longo do tempo poderia explicar o aumento da frequências de não disjunções com a idade
• Anomalias causadas por fatores genéticos
– Anomalias cromossômicas numéricas
• Aneuplodia
• poliploidia
– Anomalias cromossômicas estruturais
– Anomalias causadas por genes mutantes
Poliploidias mais de um par de cada cromossomo
•Tetraploides são abortados muito precocemente •Fetos triplóides são responsáveis por cerca de 20% dos abortos cromossomicamente anormais
Causa principal - dispermia
Feto triplóide – 2% dos embriões
mosaicismos
Causas – genéticas e epigenéticas
• Crossing-over na mitose
• mutações durante o desenvolvimento
• Inativação do X em mulheres
• Anomalias causadas por fatores genéticos
– Anomalias cromossômicas numéricas
• Aneuplodia
• poliploidia
– Anomalias cromossômicas estruturais
– Anomalias causadas por genes mutantes
A. Translocação recíproca B. Deleção terminal C. Cromossomo em anel D. Duplicação E. Inversão paracêntrica F. Isocromossomo G. Translocação robertsoniana
Anomalias Cromossômicas
Estruturais
A 10-year-old girl with Angelman syndrome.
A baby with Prader-Willi syndrome.
hypotonia
Ambas as síndromes são causadas por uma deleção em um mesmo locus no cromossomo 15
imprinting genético
Expressão diferencial do material genético, dependendo do sexo do genitor que transmitiu a deleção
Angelman
Prader-Willi
• Anomalias causadas por fatores genéticos
– Anomalias cromossômicas numéricas
• Aneuplodia
• poliploidia
– Anomalias cromossômicas estruturais
– Anomalias causadas por genes mutantes
Acondroplasia
• Dominante
• Mutação no receptor de FGF3 (FGFR3) que resulta em sua ativação prolongada desse receptor na presença de FGF
• Fragile X syndrome
• Haemophilia
• Duchenne muscular dystrophy (DMD)
• Becker muscular dystrophy (BMD)
• Fabry disease
• Retinitis pigmentosa
• Alport syndrome
• Hunter syndrome
• Ocular albinism
• Adrenoleucodystrophy.
Anomalias recessivas ligadas ao X
Anomalia no homem (hemizigose)
Mulher portadora com fenótipo normal (heterozigose)
X X X Y
MULHER HOMEM
Síndrome do X frágil
• 1 a cada 1500 meninos
• Pode ser a responsável por grande parte do número de homens na população com retardamento mental
fragile X mental retardation 1(FMR1)
http://moon.ouhsc.edu/kfung/JTY1/neurohelp/ZNP2IE01.htm
Agentes que interferem no sistema endócrino
(endocrine disruptors)
• Diethylstilbesterol (DES) – estrógeno sintético, mimetiza o estrógeno natural
• Finasterine – bloqueia a síntese de testosterona. É usado no tratamento da calvície.
• Polychlorinatedbiphenyl pollutants (PCBs)
Retinoic acid
• Extremely teratogenic in the first five weeks of gestation
• Craniofacial dysmorphisms
• Cleft palate
• Thymic aplasia
• Neural tube defects
Afeitos no cérebro e do comportamento
• Exposição pré-natal resulta em efeitos mais severos. Ex clássico – Mercúrio (Doença de Minamata).
• Exposição pós-natal Chumbo, manganês, cadmium, bi - afeta também crianças
Princípios da Teratologia
• Período no qual o embrião é exposto
• Dose do teratógeno
• Constituição genética da mãe e do feto
1960
THALIDOMIDE
Absence of arms 38 - 42 days (absence of legs 39 - 45 days) Gilbert (2006)
Therapeutic agents can be teratogens (3)
Abnormalities in forelimb, lower jaw, ear and tail in 100 day Rhesus monkey foetus following treatment of pregnant mother with 30 mg/kg thalidomide on day 26 of pregnancy. Normal foetus on right Wilson (1973)
Princípios da Teratologia
• Período no qual o embrião é exposto
• Dose do teratógeno
• Constituição genética da mãe e do feto
1960
GENETIC ENVIRONMENTAL
Duchenne muscular dystrophy
Haemophilia Osteogenesis imperfecta
Club foot Pyloric stenosis Dislocation of hip
Peptic ulcer Diabetes
Tuberculosis
Phenylketonuria Galactosaemia
Spina bifida Ischaemic heart disease Ankylosing spondylitis
Scurvy
Rare Genetics simple
Unifactorial
Common Genetics complex Multifactorial
Contribuição genética x ambiental
http://www.teratology.org/
http://www.embriologiahumana.com.br/
de gametogênese até dobramento
*inclui casos clínicos
*
Caso I Caso II
Acusação Grupo 3 Grupo 1
Defesa Grupo 4 Grupo 2
Juri Grupo 1 e 2 Grupo 3 e 4
Grupo 1: Évelyn, Lucas Nishida, Luiza, Mariana, Melissa e Plínio Grupo 2: Eiji, Fernanda, Lais, Nicole, Patrizia e Rodrigo Grupo 3: André, Ellen, Estefânia, Nicolli, Pedro e Rafael Grupo 4: Ayumi, Anri, Felipe, Lucas Monteiro, Patrick, Rafaela e Thiago
TRIBUNAL TERATOGÊNICO Roteiro no Tribunal:
TEMPO QUEM Procedimento
5 min Juiz Apresentação do Processo
15 min Acusação Evidências (questionamento pela Defesa)
5 min Acusação Conclusão do Argumento
15 min Defesa Evidências (questionamento pela Acusação)
5 min Defesa Conclusão do Argumento
10 min Júri Delibera
5 min Juiz Anuncia o veredito e a sentença
Regras: 1)As equipes não devem de forma alguma comentar com o restante da turma sobre o seu caso ou evidências. 2) O júri não deve tentar se informar sobre o caso antes do julgamento. 3) O júri permanece CALADO durante a apresentação de evidências.
Baseado em http://jus.com.br/artigos/14138/roteiro-do-juri-de-acordo-com-a-reforma-do-cpp
Juri não pode se informar antes. A decisão deve ser tomada no que for apresentado no dia, hora e local do julgamento.
CONSULTA NO DIA DO TRIBUNAL – vale TUDO
etc etc......
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