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TERATOGÊNESE 13/11/2014

BIOMÉDICAS - USP

Século XIX Aves e anfíbios apresentavam malformações – causa ambiental Mamíferos estão protegidos no útero – causa deve ser genética

1940s.. Norman Gregg - associação entre rubéola materna e defeitos no feto Josef Warkany – ratas com restrição de riboflavina tinham filhotes com defeitos AMBIENTE também é causa da malformação

1950.. Clarke Fraser – tratamento de camundongos fêmeas com cortisona resulta no Aparecimento de fendas palatinas na prole. Esse efeito, no entanto, dependia Muito da linhagem do camundongo Teratogenética - estuda como os genes influência a suceptibilidade do embrião à Agentes teratogênicos

• Principal causa de mortalidade infantil

• Estruturais, funcionais, metabólicas, comportamentais etc

• Pequenas anomalias – 14% dos recém-nascidos

ANOMALIAS DO DESENVOLVIMENTO

Causas

• Intrínsicas

– Malformações resultantes de mutações, aneuploidias, translocações

• Extrínsicas

– Agentes externos = teratógenos. Exs: radiação, virus, hipertermia, drogas

Causas

Genéticas Ambientais Multifatoriais = genéticas + ambientais

Gametogênese – breve revisão

Formação dos gametas

Formação dos gametas

XX → ovários → ovócitos XY → testículos → espermatozóides

MEIOSE I

MEIOSE II

Qual é a diferença entre a espermatogênese e a ovulogênese?

Uma diferença importante entre a gametogênese masculina e o feminina

célula tronco da linhagem germinativa masculina

Nascimento – 7 milhões de folículos primordiais Do nascimento à puberdade a maioria degenera Na puberdade – 400.000 folículos primordiais

NÃO HÁ célula tronco da linhagem germinativa feminina

Princípios da Teratologia

• Período no qual o embrião é exposto

• Dose do teratógeno

• Constituição genética da mãe e do feto

1960

Exposição a teratógenos antes da concepção

ÓVULO – susceptível desde o período pré-natal

erros na segregação dos cromossomos

ESPERMATOZÓIDE - menos susceptível “renováveis” (100 milhões/dia)

Efeito na fertilidade, mais do que na progênie

Linhagem germinativa masculina pode ser afetada de 3 maneiras:

• Agentes quimioterápicos (ciclofosfamida)

• Componentes químicos (DEHP, TCDD etc etc)

• Componentes que afetam a célula-tronco germinativa masculina:

Comprometem a fertilidade, portanto raramente atingem o embrião





1960

Causas

Genéticas Ambientais Multifatoriais = genéticas + ambientais

• Anomalias causadas por fatores genéticos

– Anomalias cromossômicas numéricas

• Aneuplodia

• poliploidia

– Anomalias cromossômicas estruturais

– Anomalias causadas por genes mutantes

Aneuplodia

• desvio do número diplóide normal de 46 cromossomos.

Trissomia dos autossomos

Trissomia dos autossomos

Síndrome de Down Cromossomo 21

Síndrome de Edwards Cromossomo 18

Síndrome de Patau Cromossomo 13

• 1% são mosaicos – células normais e células com

trissomia. Fenótipo mais brando. Ocorre após formação do

zigoto.

Não-disjunção

Non-disjunction

•95% dos indivíduos têm 3 cópias do cromossomo 21

•4% dos indívíduos têma umma copia extra do 21 devido a

uma translocação ( Robertsonian translocation)

Diferentes padrões de trissomia do 21 podem causar a síndrome de Down

Idade materna é determinante na incidências da sídrome de Down

Trissomia dos cromossomos sexuais

Tetrassomias e pentassomias já foram relatadas: 48XXXX; 49XXXXX, 48XXXY, 48XXYY 49XXXYY; 49XXXXY.

Síndrome de Turner • 1% dos embriões com monossomia do X sobrevive

• 45, X ou anomalias do X

• Fenótipo feminino

• 75% das vezes é o X paterno que está ausente

• XXY

• Distúrbio só detectado na puberdade

• Diagnóstico é dado pela análise cromossômica e molecular

Síndrome de Klinefelter

Não-disjunção na meiose I Não-disjunção na meiose II

Aneuplodias são causadas por não-disjunções

Possíveis causas da não-disjunção

COESINA

CINETOCORO

Possíveis causas da não-disjunção

Subramanian & Bickel, PLoS Genetics 2008 Drosophila Murdoch et al 20013, PLoS Genetics 2013 camundongos

Nas mulheres os cromossomos permanecem parados na prófase I desde a vida fetal. Hipótese: a deterioração da coesão ao longo do tempo poderia explicar o aumento da frequências de não disjunções com a idade



• Aneuplodia

• poliploidia



Poliploidias

Poliploidias mais de um par de cada cromossomo

•Tetraploides são abortados muito precocemente •Fetos triplóides são responsáveis por cerca de 20% dos abortos cromossomicamente anormais

Causa principal - dispermia

Feto triplóide – 2% dos embriões

mosaicismos

Causas – genéticas e epigenéticas

• Crossing-over na mitose

• mutações durante o desenvolvimento

• Inativação do X em mulheres



• Aneuplodia

• poliploidia



A. Translocação recíproca B. Deleção terminal C. Cromossomo em anel D. Duplicação E. Inversão paracêntrica F. Isocromossomo G. Translocação robertsoniana

Anomalias Cromossômicas

Estruturais

A 10-year-old girl with Angelman syndrome.

A baby with Prader-Willi syndrome.

hypotonia

Ambas as síndromes são causadas por uma deleção em um mesmo locus no cromossomo 15

imprinting genético

Expressão diferencial do material genético, dependendo do sexo do genitor que transmitiu a deleção

Angelman

Prader-Willi

small nuclear ribonucleoprotein polypeptide N

Cromossomo Philadelphia

Cromossomo Philadelphia (leucemia mielóide crônica)

Síndrome do Miado de Gato



• Aneuplodia

• poliploidia



Acondroplasia

• Dominante

• Mutação no receptor de FGF3 (FGFR3) que resulta em sua ativação prolongada desse receptor na presença de FGF

Outras anomalias de herança paterna

• Apert syndrome

• thanatophoric dysplasia

• Costello syndrome

• Fragile X syndrome

• Haemophilia

• Duchenne muscular dystrophy (DMD)

• Becker muscular dystrophy (BMD)

• Fabry disease

• Retinitis pigmentosa

• Alport syndrome

• Hunter syndrome

• Ocular albinism

• Adrenoleucodystrophy.

Anomalias recessivas ligadas ao X

Anomalia no homem (hemizigose)

Mulher portadora com fenótipo normal (heterozigose)

X X X Y

MULHER HOMEM

Síndrome do X frágil

• 1 a cada 1500 meninos

• Pode ser a responsável por grande parte do número de homens na população com retardamento mental

fragile X mental retardation 1(FMR1)

http://moon.ouhsc.edu/kfung/JTY1/neurohelp/ZNP2IE01.htm

http://moon.ouhsc.edu/kfung/JTY1/neurohelp/ZNP2IE01.htm

Fatores ambientais e herança multifatorial

Síndrome do alcoolismo fetal

Agentes que interferem no sistema endócrino

(endocrine disruptors)

• Diethylstilbesterol (DES) – estrógeno sintético, mimetiza o estrógeno natural

• Finasterine – bloqueia a síntese de testosterona. É usado no tratamento da calvície.

• Polychlorinatedbiphenyl pollutants (PCBs)

Retinoic acid

• Extremely teratogenic in the first five weeks of gestation

• Craniofacial dysmorphisms

• Cleft palate

• Thymic aplasia

• Neural tube defects

Afeitos no cérebro e do comportamento

• Exposição pré-natal resulta em efeitos mais severos. Ex clássico – Mercúrio (Doença de Minamata).

• Exposição pós-natal Chumbo, manganês, cadmium, bi - afeta também crianças





1960

Talidomida

THALIDOMIDE

Absence of arms 38 - 42 days (absence of legs 39 - 45 days) Gilbert (2006)

Therapeutic agents can be teratogens (3)

Abnormalities in forelimb, lower jaw, ear and tail in 100 day Rhesus monkey foetus following treatment of pregnant mother with 30 mg/kg thalidomide on day 26 of pregnancy. Normal foetus on right Wilson (1973)

Fenitoína - anticonvulsivante

Exemplos da interação gene-ambiente

Por que há tantas diferenças entre indivíduos

portadores da mesma anomalia?





1960

GENETIC ENVIRONMENTAL

Duchenne muscular dystrophy

Haemophilia Osteogenesis imperfecta

Club foot Pyloric stenosis Dislocation of hip

Peptic ulcer Diabetes

Tuberculosis

Phenylketonuria Galactosaemia

Spina bifida Ischaemic heart disease Ankylosing spondylitis

Scurvy

Rare Genetics simple

Unifactorial

Common Genetics complex Multifactorial

Contribuição genética x ambiental

http://www.teratology.org/

http://www.embriologiahumana.com.br/

de gametogênese até dobramento

*inclui casos clínicos

*

Caso I Caso II

Acusação Grupo 3 Grupo 1

Defesa Grupo 4 Grupo 2

Juri Grupo 1 e 2 Grupo 3 e 4

Grupo 1: Évelyn, Lucas Nishida, Luiza, Mariana, Melissa e Plínio Grupo 2: Eiji, Fernanda, Lais, Nicole, Patrizia e Rodrigo Grupo 3: André, Ellen, Estefânia, Nicolli, Pedro e Rafael Grupo 4: Ayumi, Anri, Felipe, Lucas Monteiro, Patrick, Rafaela e Thiago

TRIBUNAL TERATOGÊNICO Roteiro no Tribunal:

TEMPO QUEM Procedimento

5 min Juiz Apresentação do Processo

15 min Acusação Evidências (questionamento pela Defesa)

5 min Acusação Conclusão do Argumento

15 min Defesa Evidências (questionamento pela Acusação)

5 min Defesa Conclusão do Argumento

10 min Júri Delibera

5 min Juiz Anuncia o veredito e a sentença

Regras: 1)As equipes não devem de forma alguma comentar com o restante da turma sobre o seu caso ou evidências. 2) O júri não deve tentar se informar sobre o caso antes do julgamento. 3) O júri permanece CALADO durante a apresentação de evidências.

Baseado em http://jus.com.br/artigos/14138/roteiro-do-juri-de-acordo-com-a-reforma-do-cpp

Juri não pode se informar antes. A decisão deve ser tomada no que for apresentado no dia, hora e local do julgamento.

CONSULTA NO DIA DO TRIBUNAL – vale TUDO

etc etc......

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