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Dr. Rafael Higashi
UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE
FACULDADE DE MEDICINA
PÓS GRADUAÇÃO EM NEUROLOGIA
Sumatriptano, trimebutina, meloxican e a associação das três drogas no tratamento
da crise aguda de migrânea:
Estudo duplo-cego, cruzado randomizado
www.estimulacaoneurologica.com.br
DECLARAÇÃO DE ISENÇÃO DE CONFLITOS DE INTERESSES
Eu, Rafael Higashi, autor da Dissertação intitulada “Sumatriptano, trimebutina, meloxican e associação das três drogas no tratamento da crise aguda de migrânea: estudo duplo-cego, cruzado e randomizado”, declaro, de acordo com a resolução do Conselho Federal de Medicina, (aplicáveis aos últimos 5 anos e aos próximos):
(x) que assumi todo o ônus do custo financeiro deste trabalho, salvo a encapsulação das amostras realizada pela Farmácia de Manipulação PhD e comprimidos do medicamento Sumatriptano fornecido pelo Laboratório Libbs, sem, entretanto, nenhuma contrapartida financeira para o desenvolvimento do presente estudo.
Rio de Janeiro, 04 de Setembro de 2007.
Rafael Higashi
CREMERJ 5274345-3
Introdução
“Transtorno neurológico primário de cefaléia episódica caracterizada por
uma combinação de alterações neurológicas, gastrointestinais e
autonômicas” SILBERSTEIN, S.D., LIPTON, R.B. Neurology, v.44, n.7, p.6-16,1994
Conceito de Migrânea
Prevalência de Migrânea / ano / sexo
LIPTON e col., 2001
Impacto da Migrânea
GRAU DE INCAPACIDADE
PESO DA INCAPACIDADE
CONDIÇÕES ASSOCIADAS
1 0.00 - 0.02 Vitiligo de face, peso menor que 2 desvios padrões
2 0.02 - 0.12 Diarréia aquosa, odinofagia severa, anemia severa
3 0.12 - 0.24 Fratura de punho, infertilidade, disfunção erétil, artrite reumatóide, angina
4 0.24 - 0.36 Amputação abaixo do joelho, surdez
5 0.36 - 0.50 Fístula reto-vaginal, retardo mental leve, Síndrome de Down
6 0.50 - 0.70 Depressão unipolar major, cegueira, paraplegia
7 0.70 - 1.00 Psicose ativa, demência, migrânea severa, quadriplegia
MENKEN, M MD; MUNSAT, TL. MD; TOOLE, JF. MD . The Global Burden of Disease Study: Implications for Neurology . Archives of Neurology , volume 57(3), March 2000, pp 418-420
1.1 Migrânea sem aura
1.2 Migrânea com aura
1.2.1 Aura típica com cefaléia migranosa
1.2.2 Aura típica com cefaléia não-migranosa
1.2.3 Aura típica sem cefaléia
1.2.4 Migrânea hemiplégica familiar
1.2.5 Migrânea hemiplégica esporádica
1.2.6 Migrânea do tipo basilar
1.3 Síndrome periódica da infância comumente precursora de migrânea1.3.1 Vômitos cíclicos
1.3.2 Migrânea abdominal
1.3.3 Vertigem paroxística benigna da infância
1.4 Migrânea retiniana
Classificação da Migrânea (SIC 2004)
Sociedade Internacional de Cefaléia (SIC)
Migrânea sem aura Pelo menos 5 crises Duração: 4 a 72 horas A dor ter pelo menos DOIS
seguintes aspectos: Unilateral Pulsátil ou latejante Moderada a intensa Agravada por movimentos
Exacerbada pelo menos UM dos seguintes: Náusea Vômitos Foto e fonofobia
Não atribuível a outro transtorno
(SIC 2004)
Fisiopatologia da Migrânea
NEJM 2002
NABIH M. RAMADAN, MD. Neurology 2005.
Tratamento da crise de Migrânea
ESPECÍFICO
TRIPTANOS: sumatriptano, rizatriptano, naratriptano, zolmitriptano, eletriptano, flavotriptano, almotriptano
DERIVADOS DO ERGOT :ergotamina e diidroergotamina
Tratamento da crise de Migrânea NÃO ESPECÍFICOS
ANALGÉSICOS: paracetamol, aspirina, dipirona
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTERÓIDES (AINES): indometacina, ácido mefenâmico, diclofenaco de sódio, ibuprofeno, naproxeno e rofecoxib
ANTI-EMÉTICOS: metoclopramida, domperidona
NEUROLÉPTICOS: clopromazina, haloperidol
CORTICÓIDES: dexametasona
Conceito emergente de politerapia na crise de Migrânea
A migrânea envolve múltiplos mecanismos fisiopatológicos Vários mecanismos fisiopatológicos e receptores devem ser direcionados
O uso de politerapia direcionando vários mecanismos patológicos da migrânea
NABIH, M., RAMADAN, M.D. Targeting therapy for migraine: what to treat? Neurology, v.64, n.2, 2005. PEROUTKA, S.J. Beyond monotherapy: rational polytherapy in migraine. Headache, v.38, p.18-22, 1998 KRYMCHANTOWSKI, A.V. Acute Treatment of migraine. Breaking the paradigm of monotherapy. BMC Neurology, v.28, p.4, 2004.
Mecanismos de ação farmacológicos
SumatriptanoMeloxican Trimebutina
Sumatriptano
Ação nos receptores específicos 5HT 1B/1D
Vasoconstrição arterial Diminuição da inflamação neurogênica Diminuição da ativação nociceptiva
central trigeminal
NEJM 2002
Inibição da síntese de prostaglandinas (preferêncialmente a COX-2)
Diminuição da inflamação Diminuição do extravasamento de proteínas
plasmáticas
Meloxican
Waeber C e Moskowitz M.A. Neurology 2005
Interage com os receptores µ, K e α encefalinérgicos dos plexos intramurais de Auerback (mioentérico) e Meissner (submucoso)
Ação procinética
Anti-espasmódica
Trimebutina
Objetivos Avaliar e comparar a eficácia do sumatriptano,
trimebutina, meloxican e a associação dos três em relação aos seguintes parâmetros:
Ausência de dor (1 e 2h)
Resposta a dor (2h)
Ausência de náusea (1 e 2h)
Ausência de fotofobia (1 e 2h)
Recorrência da dor
Efeitos colaterais
metodologia
Seleção da amostra
Período do estudo: Julho de 2006 a Fevereiro de 2007
População estudada : 50 pacientes.
Local do Estudo:
Ambulatório de Investigação de Cefaléias - HUAP -
UFF - Niterói
Centro de Avaliação e Tratamento da Dor de Cabeça,
Rio de Janeiro (RJ)
Critérios de inclusão
Diagnóstico: migrânea com ou sem aura,
segundo os critérios da SIC (2004)
Idade: entre 18 e 65 anos
Crises mensais de migrânea: 2 a 8 (dois
meses anteriores)
Mulheres grávidas ou lactantes
Doenças cardiovasculares; hematológicas; úlcera péptica; doença psiquiátrica; hepática; e/ou renal
Uso regular de AINE
Hipersensibilidade a uma das medicações do estudo
Utilização de quaisquer medicamentos para a crise nas 6 hs que antecederam o estudo
Critérios de exclusão
Duplo cego, randomizado cruzado;
Aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa (CEP) da Faculdade de Medicina do HUAP-UFF;
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE);
4 grupos em ordem diferentes (ABCD, BCDA, CDAB, DABC)
Grupos estudados
Drogas utilizadas
Frasco A
Frasco B
Frasco C
Frasco D
Trimebutina 200mg
Sumatriptano 50 mg
Meloxican 15mg
Associação das três drogas
Avaliação dos resultados
DATA:HORA DE INÍCIO:
DOR? PRESENÇADE ENJÔO?
PRESENÇA DE SENSIBILIDADEÀ CLARIDADE ?
No momento em que tomouo(s) medicamento(s)
( ) Leve( ) Moderada( ) Forte
( ) Sim( ) Não
( ) Sim( ) Não
Após 1 hora( ) Ausente( ) Leve( ) Moderada( ) Forte
( ) Sim( ) Não
( ) Sim( ) Não
Após 2 horas( ) Ausente( ) Leve( ) Moderada( ) Forte
( ) Sim( ) Não
( ) Sim( ) Não
A dor voltou no dia seguinte? *
( ) Sim( ) Não
A dor estava presente após24h de uso?
( ) Sim( ) Não
ATENÇÃO: DEVERÁ SER PREENCHIDO PARA CADA CRISE
*Apenas para os pacientes que estavam SEM DOR em 2 horas;Relate aqui todos os efeitos colaterais ou indesejáveis que ocorreram após ter tomado o(s) medicamento(s)__________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
Análise estatística
Médias aritméticas;
Desvios padrões;
Valores mínimos e máximos com distribuição de
freqüência simples e percentuais;
Teste não-paramétrico de X2 ;
Teste não-paramétrico de Friedman;
Nível 5% de probabilidade(valor de p≤0.05)
Resultados
Completaram o estudo: 42 pacientes
Média de idade: 34 anos
Distribuição quanto ao sexo: Maioria do
sexo feminino (83%)
Características da amostra
Distribuição quanto ao diagnóstico dos pacientes
10
32
Sem Aura
Com e Sem Aura
Tipo de Migrânea
Intensidade das crises nos pacientes tratados com trimebutina (A), sumatriptano (B), meloxican (C) e a associação das três drogas (D)
47,652,4
57,1
42,9 42,9
57,1
50 50
0
10
20
30
40
50
60
AD Trimebutina Sumatriptano Meloxican
Moderadas
Intensas
Presença de náusea com a AD, trimebutina, sumatriptano e meloxican
45,2
54,8
42,945,2
0
10
20
30
40
50
60
AD Trimebutina Sumatriptano Meloxican
Presença de fotofobia das crises de migrânea tratadas com AD, trimebutina, sumatriptano e meloxican
52,4
61,9
54,8 54,8
0
10
20
30
40
50
60
70
AD Trimebutina Sumatriptano Meloxican
Características da Resposta Medicamentosa
Ausência de dor após 1 hora Ausência de dor após 2 horas Resposta a dor após 2 horas Ausência de náusea após 1 hora Ausência de náusea após 2 horas Ausência de fotofobia após 1 hora Ausência de fotofobia após 2 horas Efeitos colaterais Medicação de resgate após 2 horas Recorrência da dor durante 24 horas
Resposta em relação à ausência de dor após 1 hora
9,5
14,2 14,2
2,4
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
AD Trimebutina Sumatriptano Meloxican
Resposta em relação à ausência de dor após 2 horas
21,4
11,9
26,123,8
0
5
10
15
20
25
30
35
40
AD Trimebutina Sumatriptano Meloxican
Resposta a dor após 2 horas (dor leve e ausência)
52,4
35,7
40,4
54,8
0
10
20
30
40
50
60
AD Trimebutina Sumatriptano Meloxican
Ausência de náusea após 1hora
21,1 21,7
11,1
42,1
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
AD Trimebutina Sumatriptano Meloxican
Ausência de náusea após 2 horas
36,834,8 33,3
42,6
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
AD Trimebutina Sumatriptano Meloxican
Ausência de fotofobia após 1 hora
18,2
26,9
13
21,7
0
5
10
15
20
25
30
AD Trimebutina Sumatriptano Meloxican
Ausência de fotofobia após 2 horas
31,834,6
30,4
39,1
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AD Trimebutina Sumatriptano Meloxican
Efeitos colaterais de pacientes com o uso das medicações
23,8
14,311,9 11,9
0
5
10
15
20
25
30
AD Trimebutina Sumatriptano Meloxican
Medicação de resgate após 2 horas
4,8
9,5
2,4 0
0
2
4
6
8
10
12
AD Trimebutina Sumatriptano Meloxican
Recorrência da dor durante 24 horas
11,1
60
18,1
50
0
10
20
30
40
50
60
70
AD Trimebutina Sumatriptano Meloxican
Discussão
Meloxican: Estudo inédito na migrânea Resposta a dor (2h): Meloxican
54,8% x sumatriptano 40,4%
Eficácia dos AINES x triptanos Baixo custo
DIB, M. et al. Efficacy of oral Ketoprofen in the acute migraine. A double-blind randomized clinical trial. Neurology, v.58, p.1660-65, 2002.
THE ORAL SUMATRIPTAN AND ASPIRIN PLUS METOCLOPRAMIDE COMPARATIVE STUDY GROUP. A study to compare oral sumatriptan with oral aspirin plus oral metoclopramide in the acute treatment of migraine. Eur Neurol, v.32, p.177-84, 1992.
THE DICLOFENAC-K/SUMATRIPTAN MIGRAINE STUDY GROUP. Acute treatment of migraine attacks: efficacy and safety of a nonsteroidal anti-inflammatory drug, diclofenac-potassium, in comparison to oral sumatriptan and placebo. Cephalalgia, v.19, p.232-40, 1999.
Discussão
Trimebutina: Estudo inédito na migrânea em isolado Resposta a dor(2h): 35% Ausência a dor(2h): 12% Maior recorrência da dor(24h): 60% Maior % de medicação de resgate: 9.5%
KRYMCHANTOWSKI, A.V., MOREIRA FILHO, P.F., BIGAL, M.E. Rizatriptan vs rizatriptan plus trimebutine for the acute treatment of migraine: a double-blind, randomized, cross-over, placebo-controlled study. Cephalalgia, v.26, n.7, p.871-74, 2006
Nabih M. Ramadan, 2002Ausência de dor em 2 horas (Triptanos)
Taxa de resposta <10 % com placeboCNS Drugs 2002;16(3)
Krymchantowski e col, 2006Estudo duplo cego, cruzado, randomizado, placebo controlado (rizatriptano x rizatriptano + trimebutina)
rizatriptano + trimebutina rizatriptano (monoterapia)
Combinação do rizatriptano + trimebutina foi superior ao rizatriptano isolado
Cephalalgia, 2006, 26,871-874
DiscussãoAssociação das três drogas: Primeiro estudo da combinação Não houve diferença estatística Motivos: encapsulação, estase gástrica, sensibilização
central, efeito não aditivo Mais efeitos adversos (10 pacientes) Menor recorrência (11%)
KRYMCHANTOWSKI, A.V., ADRIANO, M., FERNANDES, D. Tolfenamic acid decreases migraine recurrence when used with sumatriptan. Cephalalgia, v.19, p.186-87, 1999.
TIMOTHY, R. et al. Sumatriptan and naproxen sodium for the acute treatment. Headache, v.45, p.983-991, 2005.
Fuseau e col, 2001Efeito da encapsulação na absorção do sumatriptano
Baixa eficácia do sumatriptano encapsulado comparado com originaisFuseau e col. Clinical Therapeutics, vol. 23. NO. 2, 2001
Limitações do estudo
Ausência do braço placebo
“ em qualquer estudo médico, todos os pacientes – incluindo aqueles do grupo controle – deverão receber tratamento ou método
diagnóstico comprovadamente eficaz”Declaração de Helsinki pela Associação Médica Mundial (out/2000)
“ Drogas usadas no tratamento agudo de migrânea deverão ser comparadas com placebo. Quando duas drogas presumidamente ativas são comparadas, o controle placebo deverá ser incluído,
para testar a reatividade da amostra dos pacientes ”Guideline para ensáios controlados de drogas na migrânea., 2 edição. Sociedade Internacional de Cefaléia.
Cephalalgia 2000.
Medicações na forma original
Conclusão
Ausência de dor (1 e 2h):
Sem diferença estatística
Resposta à dor (2h): Sem diferença estatística
Conclusão
Ausência de náusea (1 e 2h): Sem diferença estatística
Ausência de fotofobia (1 e 2h): Sem diferença estatística
Conclusão Recorrência da dor:
1. Trimebutina (60%)
2. Meloxican (50%)
3. Sumatriptano (18%)
4. AD (11%)
Efeitos colaterais: 1. AD (N=10) 2. Trimebutina (N=6)3. Sumatriptano (N=5) e Meloxican (N=5)
Perspectivas futuras
Aumentar a amostra
Incluir grupo placebo
Apresentações originais
Agradecimentos especiais ao professor Pedro Ferreira Moreira
Filho
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