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Sistema Complemento

Trabalho apresentado por:

Liliana Sousa

Solange Braga

Teresa Fernandes

Vera Teixeira

Sistema Complemento

Reacções em cascata

Importante na imunidade e inflamação

-primeira linha de defesa contra infecção

Pertence ao sistema imune inato

Mais de 25 proteínas ( plasmáticas e membranares )

Acção biológica

Opsonização de microorganismos

Quimiotaxia – atracção das células fagocíticas ao local da infecção

Lise celular

Activação leucocitária

Regulação da resposta imune e inflamatória :

- vasodilatação no local da inflamação

- aderência e passagem dos fagócitos pelo endotélio

A superfície alvo (bactéria, vírus, complexo antigénio-anticorpo) é envolvido por proteínas do complemento às quais se podem ligar células fagocíticas.

Opsonização

Lise celular

O objectivo final do complemento é formar um complexo que se

insere na membrana citoplasmática da célula alvo abrindo nesta

um poro que provoca lise celular.

Vias de activação do complemento

Via Clássica - Ocorre na sequência da formação de complexos antigénio- anticorpo.

Via das lectinas - Activada directamente por bactérias ou vírus sendo depois capaz de interagir com proteínas com capacidade enzimática idêntica às da via clássica.

Via Alternativa - Inicia-se de forma espontânea e contínua no plasma.

Inicia-se por contacto com lipopolissararídeos bacterianos

Não necessita anticorpo para activação.

As 3 vias

Convertase

C3

C3b

C3a

Evento central da via do complemento

Nomenclatura

Muitas das proteínas são zimogénios. Necessitam de clivagem proteolítica para serem activadas.

A forma activa destas enzimas possui uma barra traçada por cima do símbolo (C1r)

As proteínas da via clássica e do sistema de ataque da membrana são designados pela letra C seguida de um número.

As proteínas da via alternativa são designados “factores”. Identificam-se por letras.

Os produtos da clivagem das proteínas do complemento são distinguidas das percursoras: - fragmento pequeno “a” - fragmento grande “b” ( excepção de C2 )

Proteínas reguladoras – abreviações do nome relacionado com a actividade funcional da molécula

Via Clássica

Relaciona-se com o sistema imune adaptativo, através da ligação de C1 ao complexo imune.

C1 é um complexo pentamolecular Ca2+ dependente:

1 Molécula C1q

2 Moléculas C1s

2 Moléculas C1r

C1q + Complexo imune (auto-activação)

Alteração conformacional

C1 cliva C4, originando C4b activado ( ligado à sup. celular )

2 C1s 2 C1r

C4b (superfície- ligado), age como local de ligação para C2.

C4b + C2 C4b2a + C2b

C3 Convertase da Via Clássica

C3a

C3b

C1s

Via das Lectinas

Alto grau de homologia com a via clássica, mas independente de anticorpos

MBP ( proteína de lig.à manose) , MBL

Liga-se à manose nas sup. bacterianas e interage com

MASP e MASP2

MASP C1rMASP2 C1s

Via Alternativa

Filogeneticamente mais antiga

Importante no sistema imune inato

Activada na ausência de anticorpo

Activação tick-over baixos níveis de C3b* plasmático

Hidrólise espontânea de C3 plasmático

C3i (activo) + Factor B C3iB

Factor D

C3iBb + Ba

C3iBb C3 Convertase da Fase Fluída da Via Alternativa

C3a

C3bC3

Activação pelos lipopolissacarídeos bacterianos

- superfícies protegidas - boa activação do complemento - C3b ligado está protegido da degradação proteolítica

C3b + Factor B C3bB

Factor D

C3 Convertase de Superfície da Via Alternativa

+ ProperdinaC3bBbPC3bBb

Em resumo…

Formação de C5 convertase

C4b2a

C3bBb

C3 Convertase da via clássica

C3 Convertase da via alternativa

+ C3bC4b2a3b

C3bBb3b

C5 Convertases

C5a C5b

C5

MAC (complexo de ataque à membrana)

A formação subsequente de MAC é não-enzimática. - A ligação de C7 marca a transição de um estado hifrofílico para hidrofóbico.

C5b + C6 + C7 + C8 + C9 C5b-9: molécula formadora de poros

LISE CELULAR

Resumindo…

Reguladores

Da fase Fluída:

Associados a células:

CR1 (CD35)

DAF (CD55)

C1 INH

C4bp

Factor H

Factor I

Proteína S

Clusterina

Factor J

CD59 (protectina)

HRF (factor de restrição homólogo)

Regulação da activação da via clássica

Por 2 mecanismos

- Inibidor de C1 (serpina)

- Bloqueio da formação de C4b2a ( enzima C3 convertase)

…e ainda pelas CCP (proteínas de controlo do complemento)

Muito eficiente

CCP Inibem a ligação do complemento às superfícies celulares hospedeiras

Inclui :

- DAF (CD 55)

- CR1 (CD35)

- MCP (CD46)

- Factor H

- C4-bp (proteína ligante de C4)

CCP -Todas codificadas por um agrupamento genético do cromossoma 1

- Todas contêm um domínio de aproximadamente 60 a.a. - domínio

consenso curto de repetição (SCR)

Fornecem especificidade de ligação da proteína

Inibidor de C1 ( C1 INH )

Regula enzimas formadas durante a activação do Sistema do Complemento

Sistema das Cininas Sistema da Coagulação

Sistema Fibrinolítico

C1INH liga-se ao local activo da enzima inibindo sua actividade, sendo consumido no processo.

Liga-se e inactiva C1r e C1s, libertando C1q das outras subunidades

Também inactiva, na via das lectinas, a MASP-1 e MASP-2.

Pacientes com Angioedema hereditário ou adquirido

Têm deficiência num dos 2 genes responsáveis pela formação de C1INH

Têm 1/3 < níveis normais de C1INH < 1/2

Crises frequentes de Angioedema, cuja causa é ainda incerta

Regulação da activação da via clássica

Por 2 mecanismos

- Inibidor de C1 (serpina)

- Bloqueio da formação de C4b2a ( enzima C3 convertase)

…e ainda pelas CCP (proteínas de controlo do complemento)

Muito eficiente

Bloqueio da formação de C3 convertase (C4b2a)

C4-bp + Factor I

Nas “superfícies alvo” C4-bp não é necessário para que o Factor I actue, embora acelere o processo de clivagem

Responsáveis pela clivagem de C4b

Fase Fluída

Superfície membranar

C4-bp ( proteína de ligação a C4 )

Controlo da via alternativa

É homólogo à C4-bp

É uma CCP

Factor H

Fase Fluída

Cofactor obrigatório do Factor I

Superfície membranar

Acelera a clivagem de C3 na superfície das células

Factor I

Responsável pela clivagem de C3b em iC3b ( intermediário).

Clivagem de iC3b em Cdg e C3c

Cofactores :

MCP

CR1

Factor H

CR1

Proteína S ( vitronectina )

Liga-se ao C5b67 SC5b67, na fase fluída, impedindo a sua ligação à m.celular

Inibição da lise celular

Clusterina

Impede inserção do complexo C5b67 na membrana celular

Níveis baixos desta, estão associados a manifestações de Lupus eritematoso

protegendo as células contra lesão imunológica

Proteína J

Inibe formação do complexo C1

Inibe clivagem de C3 pela C3 convertase da via alternativa

Reguladores

Da fase Fluída:

Associados a células:

CR1 (CD35)

DAF (CD55)

C1 INH

C4bp

Factor H

Factor I

Proteína S

Clusterina

Factor J

CD59 (protectina)

HRF (factor de restrição homólogo)

DAF

CR1

− Associação

+ Dissociação

CR1

MCP

Cofactores do Factor I

Reguladores associados a células

CR1

Via alternativa

Actua como co-factor do factor I na clivagem de C3 em iC3b, e, também, na clivagem de iC3b em C3dg e C3c

CR1 CR1

CR1

Via clássica Via alternativa

DAF (factor de aceleração do decaimento)

Proteína membranar de cadeia simples Expressa em todas as células do corpo

Substituição de:C2a (via clássica)

dissociação das convertases de C3 e C5 Bb (via alternativa)

Via clássica Via alternativa

DAF

(via alterna)

MCP ( proteína cofactor de membrana )

co-factor do factor Idegradação de C4b (via clássica)

degradação de C3b (via alternativa)

Compromete formação das C3 convertases

Expresso em todas as células, excepto eritrócitos

Via clássica

MCP

Via alternativa

CD59 (Protectina)

CD59 + C8 ( complexo C5b-8) Bloqueio da ligação de C9 ao complexo

Impede formação do MAC

HRF (Factor de restrição homólogo)

Acção semelhante a CD59, mas mais fraca

HRF + C8 (complexo C5b-8) Bloqueio da ligação de C9 ao complexo

Impede formação do MAC

Proteína Alvo Mecanismo de acção

Fase Fluída

C1 INH C1 Dissociação do complexo C1, Inactivação das enzimas C1r e C1s

C4bp C4b Co-factor para clivagem de C4b

Factor H C3b Co-factor para clivagem de C3b

Factor I C3b e C4b Co-factor para clivagem de C3b e C4b

Proteína S C5b-7 Inibe inserção do MAC

Clusterina C5b-7 Inibe inserção do MAC

Factor J C1, C3 e B Inibe formação do complexo C1, inibe clivagem da C3 convertase da via alternativa

Associadas a células

CR1 (CD35) C3b, C4bC3bBb, C4b2a

Co-factor para clivagem de C3b e C4b

Dissociação das C3/C5 convertases

DAF (CD55) C3bBb, C4b2a Dissociação das C3/C5 convertases

CD59 (protectina) C8, C9 Inibição da formação do MAC

HRF C8, C9 Inibição da formação do MAC

Receptores para Complemento 3 grupos principais de receptores específicos para diferentes tipos de fragmentos

fragmentos produzidos durante activação do sistema complemento com ligação a receptores nas células imunes

importância deste mecanismo na opsonização de partículas ou na activação leucocitária

Receptores de fragmentos de C1 – C1qR

Receptor de C1q Inactivação de C1

Acções

geração de radicais de O2 com aumento da citotoxicidade mediada pelos neutrófilos e eosinófilos

céulas mielóides

células endoteliais

plaquetas

células microgliais

PresentePresente

3 produtos de C3 (« fragmentos opsónicos ») com ligação às membranas das células alvo

C3b

iC3b

C3dg

existência de 4 receptores diferentes para os fragmentos CR1, CR2, CR3 e CR4

não reconhecimento de C3 no plasma

Receptores de fragmentos de C3

como ligandos…

C3b

C4b

iC3b

• Eritrócitos

• PMN ( células fagocíticas mononucleares)

• Linfócitos B

• Alguns linfócitos T

• Podócitos

• PDC (células foliculares dendríticas)

PresentePresente

CR1 (CD35)

Acções

cofactor para clivagem de C3b em iC3b

intervenção no desencadear da fagocitose na opsonização e na internalização de complexos imunes

CR1 (CD35)

CR1 (CD35)

Processo de remoção de antigénio/anticorpo circulantes

CR1 expresso nos eritrócitos ajuda no transporte de complexos imunes para o fígado (também baço)

Degradação pelas cls de Kupffer

inibição das convertases de C3 e C5

CR2 (CD21)

iC3b

C3dg

IFN α

EBV

• linfócitos B

• células dendríticas foliculares

• alguns linfócitos T

• astrócitos

como ligandos…

Acções

receptor para o EBV (vírus Epstein-Barr)

PresentePresente

CR2 (CD21)

regulação da resposta dos linfócitos B aos antigénios

maior eficácia na associação antigénio-complemento na activação linfócitos B

Mecanismo comum CR1 e CR2

desenvolvimento de células B de memória

- complexos imunes antigénio-anticorpo nos centros germinativos do gânglio linfático e baço revestidos por fragmentos do complemento

- aprisionamento pelas células foliculares dendríticas

Formação de linfócitos B

memória

CR3 (CD18/11b) – Mac-1

como ligandos…iC3b

ICAM-1• monócitos

• macrófagos

• natural killer cells

Pertence à família integrinas β leucocitárias

também CD18/11a

CD18/11c

PresentePresente

CR3 (CD18/11b) – Mac-1

• Staphylococcus epidermidis• Histoplasma capsulayum

CR4 (CD18/11c)

• células linhagem mielóide e linfóide

• macrófagos teciduais

como ligandos…iC3b

fibrinogénio

importância na adesão de monócitos às células através ICAM-1

mediação opsonização

intervenção na inflamação – marginação de células inflamatórias para este local

ligação a microorganismos

PresentePresente

Acções

CR4 (CD18/11c)

Acção

adesão de neutrófilos e monócitos ao endotélio durante processo inflamatório

Receptores de fragmentos de C3a e C5a

C3aR Receptor de C3a

Quimiotaxia, desgranulação dos mastócitos, aumento da permeabilidade vascular

C5aR Receptor de C5a

Quimiotaxia, desgranulação dos mastócitos, aumento da permeabilidade vascular, adesão celular

Encontra-se na linha mielóide

(PMN, mastócitos, monócitos,

macrófagos)

• C3a e C5a ANAFILOTOXINAS

- activação do sistema Complemento

- outros sistemas enzimáticos

Receptores de fragmentos de C3a e C5a

Promove a destruição de microrganismos

1. Geração de anafilatoxinas

permeabilidade recrutamento outros componentes da resposta inflamatória aos locais da infecção

2. Opsonização de microrganismos meio de facilitar fagocitose

3. Inserção do complexo de ataque à membrana nas membranas celulares dos microrganismos

1. Anafilatoxinas

Potentes indutores da inflamação

C5a

Activador potente de todos tipos celulares de linhagem miéloide Vida média extremamente curta na circulação C5a-des-Arg é muito menos activo embora retenha actividade

quimiotática significante

Efeitos biológicos de C5a e C5a-des-Arg

C3aC3a

Muito menos activo Induz agregação neutrofílica Não possui actividade quimiotática significante

Produção de Anafilatoxinas Activação:

Sistema do Complemento

Sistemas Enzimáticos

plasmina

calicreína

enzimas lisossomais teciduais e leucocitárias

proteases bacterianas

2. Opsonização

A superfície alvo (bactéria, vírus, complexo antigénio-anticorpo) é envolvido por proteínas do complemento às quais se podem ligar células fagocíticas

• opsoninas: C3b, C4b, iC3b

• C5a aumenta nº de receptores CR1 das células fagocíticas

3. Complexo de ataque à membrana

• Células nucleadas resistentes à lise pelo MAC

moléculas reguladoras (CD59)

endocitose e exocitose de porções de membrana contendo MAC

• Perturbação da bicamada - libertação e metabolização do

fosfolipídica ácido araquidónico

- metabolismo oxidativo

- libertação de grânulos ou

citocinas

Deficiências do Complemento

Componentes da via clássica e de C3

Família de receptores CR3/CR4/LFA-1

Infecções por Bactérias piogénicas

Componentes do MAC Infecções por Leisseria

meningitidis