sÍndromes paraneoplÁsicas

Bruna B. Medeiros

HISTÓRIA E EPIDEMIOLOGIA CONCEITO MANIFESTAÇÕES ESPECÍFICAS

Endocrinológicas Neurológicas Reumatológicas e Dermatológicas

100 anos atrás Presença de sintomas não atribuídos aos

tumores Nomeados em 1940 de síndromes

paraneoplásicas Afetam 8% dos pacientes com câncer Manifestações mais comuns

Endocrino, neuro, dermato, reumato e hematológicas

Podem ser prévias ao diagnóstico

Baijens LW. 2006

Conjunto de sinais e sintomas que antecedem ou que ocorrem

concomitantes a presença de um câncer no organismo e que não são relacionados diretamente com invasão, obstrução ou

efeitos metastáticos do tumor

MANIFESTAÇÕES ENDOCRINOLÓGICAS

Geralmente são diagnosticados após o câncer

Não estão correlacionados à estadio ou prognóstico

Exemplos Hipercalcemia SIADH Síndrome de Cushing Hipoglicemia

Hipercalcemia

SIADH

Síndrome de Cushing

Hipoglicemia

Hipercalcemia

SIADH

Síndrome de Cushing

Hipoglicemia

Hipercalcemia maligna Ocorre em 10% de todos pacientes com CA

avançado¹ Prognóstico ruim Mortalidade em 30 dias é de aproximadamente

50%²

1) Lumachi, 2008 2)Ralston S. 1990

Mecanismos Secreção do PTHrP por células tumorais

▪ Conhecida como hipercalcemia da malignidade humoral: 80% ¹

Diretamente da atividade osteolítica ▪ Em locais de metástases ósseas: 20% ¹▪ CA de mama, MM, linfoma

Secreção tumoral da vit. D ▪ Linfomas, tumores ectópicos secretor de PTH

Stewart AF. 2005

Clínica Náuseas, vômitos, letargia, insuficiência renal e

coma Clínica depende:

▪ Do valor absoluto, cálcio >14 mg/dl é considerado grave

▪ Da rapidez com que se instala ▪ Do basal neurológico e função renal

Stewart AF. 2005

Tratamento Tratar tumor causador da síndrome Suspender medicações que contribuem para

hipercalcemia ou que agravem alterações do estado mental▪ Suplementos de cálcio, vitamina D, diuréticos,

antiácidos

Stewart AF. 2005

Tratamento Se persistente

▪ Repôr líquidos com SF▪ Diuréticos de alça▪ Bisfosfonados intravenosos

▪ ex: pamidronato e zoledronato

▪ Corticosteróides

Stewart AF. 2005

Tratamento Calcitonina

▪ Pode ser usada para tto a longo prazo no renal crônico

▪ Nesse pacientes os bifosfonados podem não ser seguros

Gálio ▪ Reservado para casos refratários aos bifosfonados

Hemodiálise▪ Cardiopata ou renal crônico que não toleram

infusão de líquido ou bifosfonados

Stewart AF. 2005

Resposta ao tratamento Níveis de cálcio diminuem dentro de 2 a 4 dias Chegam a um nadir entre os dias 4 e 7 após a

infusão Permanecer suprimido por até 3 semanas Hipocalemia leve pode ocorrer

▪ Não deve ser realizada reposição

Stewart AF. 2005

Cânceres associados Mama MM CA de células escamosas, principalmente

pulmão Linfoma Ovário, endométrio

Stewart AF. 2005

Hipercalcemia

SIADH

Síndrome de Cushing

Hipoglicemia

Hipercalcemia

SIADH

Síndrome de Cushing

Hipoglicemia

Afeta 1 a 2% de todos pacientes com câncer Principalmente CA pulmonar de pequenas

células 10 a 45% destes apresentarão SIADH

Etiologia Produção de células tumorais do hormônio

antidiurético e peptídeo natriurético atrial

Raftopoulos H. 2007

Hiponatremia euvolêmica Avaliar estado volêmico Euvolêmico

▪ Ausência de alterações de sinais vitais ortostática ou edema

▪ Pressão venosa central normal▪ Concentração sérica de ácido úrico inferior a 4

mg/dL e uma de uréia no sangue nível inferior a 10 mg/dL

Quando a hiponatremia euvolêmica vai sugerir SIADH?

Raftopoulos H. 2007

Hiponatremia euvolêmica Hiponatremia euvolêmica vai sugerir SIADH

quando▪ Sódio urinário maior que 40 mmol/L ou ▪ Osmolaridade urinária maior que 100 mOsm/kg

Hiponatremia, elevação urinária de sódio ou da pressão osmótica em uma depleção de volume= secreção adequada da ADH e responder a reposição do volumeEllison DH. 2007

Clínica Depende do grau e rapidez da instalação da

hiponatremia Casos leves incluem

▪ Dores de cabeça, fraqueza e dificuldade de memória Sódio < 125 mEq/L principalmente se em < 48

horas▪ Alteração do estado mental, convulsões, coma,

colapso respiratório e morte▪ Quando instalação ocorre durante um período mais

longo, as complicações neurológicas podem não ocorrer

Ellison DH. 2007

Tratamento Tratar tumor causador Hiponatremia sintomática em 48 horas

▪ Nível sérico de sódio pode ser aumentado 1-2 mEq / L/ h

▪ Geralmente não mais de 8-10 mEq / L nas primeiras 24 h

Hiponatremia crônica▪ Correção de 0,5 a 1,0 mEq /L / h▪ Evitando mielinólise pontina cerebral e

extrapontina

Ellison DH, 2007

Tratamento Restrição hídrica

▪ Curto prazo▪ Geralmente <1000 ml/d▪ Quando possível, medicamentos lesivos devem ser

retirados▪ Opiáceos, antidepressivos, alcalóides da vinca e

cisplatina

Ellison DH, 2007

Tratamento Fluidos IV

▪ Osmolaridade urinária é superior a 308 mOsm/kg, fequentemente na SIADH, a infusão de soro fisiológico irá resultar na retenção de água livre e um novo declínio no nível sérico de sódio

▪ Solução salina hipertônica (3%) ▪ osmolaridade de 1026 mOsm/kg

Ellison DH, 2007

Tratamento Antagonistas do receptor da vasopressina

▪ Considerar apenas após falha da restrição hídrica▪ Resultam na excreção de água livre▪ Conivaptan, Tolvaptano

Raftopoulos H. 2007

Cânceres associados CA pulmão de pequenas células Mesotelioma CA uretral Endométrio, mama, próstata Cerebral TGI

Raftopoulos H. 2007

Hipercalcemia

SIADH

Síndrome de Cushing

Hipoglicemia

Hipercalcemia

SIADH

Síndrome de Cushing

Hipoglicemia

5 a 10% dos casos de S. Cushing são paraneoplásicos

50 a 60% são tumores neuroendócrinos do pulmão CA de pequenas células e carcinoma brônquico

Sintomas prévios ao diagnóstico do câncer Recidiva da síndrome

Pode anunciar tumor recorrente

Barbosa, SL. 2005

Etiologia Secreção de hormônio corticotrófico Produção e liberação de cortisol pela supra-

renal

Clínica Hipertensão, hipocalemia, fraqueza muscular e

edema Ganho de peso com distribuição centrípeta de

gordura é mais comum em Cushing não paraneoplásico

Teves DA, 2005 Nimalasena S, 2008

Laboratório Cortisol sérico basal > 29 µg/dL Cortisol urinário livre > 47 µg/24 h Hormônio adrenocorticotrófico da meia noite

>100 ng/L¹ Teste de supressão à altas doses de

dexametasona▪ Falta de resposta= S.C. ectópica=

paraneoplásica²▪ Resposta= S.C. não paraneoplásica²

1) Teves DA, 2005 2) Nimalasena S, 2008

Tratamento Tratar tumor causador da síndrome Inibir produção de esteróides

▪ Cetoconazol, mitotano, metirapona e aminoglutetimida

Octreotide▪ Bloqueia a liberação do hormônio adrenocorticotrófico

Etomidato▪ Inibe os aspectos da síntese de esteróides ▪ Tem sido usado para diminuir os níveis de cortisol

sérico em pacientes que são incapazes de usar medicações VO

Nieman LK. 2002

Cânceres associados CA pulmão pequenas células Carcinoma brônquico Carcinoma medular de tireóide TGI Pâncreas Adrenal

Nieman LK. 2002

Hipercalcemia

SIADH

Síndrome de Cushing

Hipoglicemia

Hipercalcemia

SIADH

Síndrome de Cushing

Hipoglicemia

Hipoglicemia associada à tumor ocorre raramente

Pode ser causada por tumores de produção de insulina, ou

Tumor extrapancreático Podem preceder o diagnóstico

Nayar MK, 2006

Tratamento Tratar tumor causador Se não for possível: tratar sintomas Quadro agudo

▪ Glicose oral ou parenteral▪ Pastas de glicose oral e comp. de glicose aumentam

glicemia em 15 a 30 minutos▪ Para hipoglicemia recorrente ou crônica:

corticosteróides, hormônio do crescimento, diazóxido, octreotide ou glucagon

Cânceres associados Mesotelioma Sarcomas Pulmão TGI

Nayar MK, 2006

MANIFESTAÇÕES NEUROLÓGICAS

Afeta menos de 1% dos pacientes com CA em geral

5% dos pacientes com câncer de pulmão de pequenas células terão SNP

Até 10% daqueles com linfoma ou mieloma

80% dos casos o diagnóstico é prévio ao câncer

Tratamento do câncer não traz necessariamente traz melhora neurológicaDalmau J, 2008

Beukelaar JW, 2006

Manif. não são exclusivamente paraneoplásicas¹ 70% da encefalite límbica não é paraneoplásica 50% da ataxia cerebelar aguda também não é

Lembrar² Estes pacientes geralmente não tem

diagnóstico de CA Investigar!! Se investigação negativa, repetir exames em 3

a 6 meses Manter em acompanhamento por 2 a 3 anos

1) Honnorat J, 20092) Beukelaar JW, 2006

Clínica Mudança de comportamento Alucinações Perda de memória Tonturas Início dentro de dias a meses

Beukelaar JW, 2006

Cânceres associados Dos pacientes com EL

▪ 40 a 50% tem CA de pulmão de pequenas células

▪ 20% tem CA testicular de células germinativas

▪ 8% tem CA de mama▪ Timoma, teratoma, linfoma de Hodgkin

Beukelaar JW, 2006

Clínica Fraqueza muscular proximal dos mmii Fadiga Cansaço respiratório Sintomas bulbares mais leves do que na

Miastenia Gravis Sintomas autonômicos

▪ Ptose, boca seca, impotência

Cânceres associados 3% dos pacientes com CA de peq. células tem

EL Próstata Cervicais Linfomas Adenocarcinomas

Honnorat J, 2007

Clínica Fadiga, cansaço dos músculos voluntários

▪ Ocular e membros

Fraqueza músculo do diafragma

Cânceres associados 15% dos pacientes com MG tem timoma

Honnorat J, 2007

Clínica Parestesias, dor, primeiro nas extremidades

superiores Seguida por ataxia Distribuição assimétrica Todas modalidades sensoriais diminuem

Cânceres associados 70 a 80% tem CA de pulmão (geralmente de peq.

células)

Mama, ovário Sarcoma, linfoma de Hodgkin

Beukelaar JW, 2006

MANIFESTAÇÕES DERMATOLÓGICAS E REUMATOLÓGICAS

Mais frequentemente não associado à malignidade

Como síndromes paraneoplásicas são menos responsivos à terapêutica

Manifestações precedem o diagnóstico do câncer

Recorrência de CA previamente tratado

Clínica Pele aveludada e hiperpigmentada

▪ Geralmente nas regiões axilar e pescoço

Alterações rugosas das palmas e face dorsal das juntas▪ Até 90% dos casos com palma de tripa foram associados à

CA¹

Cânceres associados² 90% terão adenocarcinoma de órgãos abdominais Especialmente adenocarcinoma gástrico1) Mekhail TM, 2002

2) Anderson SH, 1999

10 a 25% dos casos são paraneoplásicos Clínica

Prurido do heliotrópio nas pálpebras superiores Eritema na face, pescoço, costas, peito

e ombros

Thiers BH, 2009

Clínica Fraqueza muscular proximal Dificuldade para deglutir e para respirar Dor muscular Pápulas de Gottron

▪ Erupção escamosa sobre articulações

Koh ET, 1993

Cânceres associados Mama, ovário, próstata Pulmão Coloretal Linfoma não- Hodgkin CA de nasofaringe

Thiers BH, 2009

90% dos casos é paraneoplásica Outros casos associação

Fibrose pulmonar, endocardite, doença de Graves e DII

Clínica Formação de osso subperiosteal novos ao longo

do eixo dos ossos longos e as falanges :"baqueteamento digital”

Edema articular e dor

Mauricio O, 2009

Cânceres associados Tumores intra-torácicos Metástases para pulmão e óssea Carcinoma nasofaringe Rabdomiosarcoma

Mauricio O, 2009

20% dos pacientes com S. Sweet tem CA subjacente Leucemia mielóide aguda ou malignidades

hematológicas Diagnóstico coincide com o do CA ou

recorrência Clínica

Início súbito de dor, placas eritematosas, pápulas e nódulos na face, tronco e extremidades

Neutrofilia e febreCohen PR, 2007

Cânceres associados Leucemia LMA, linfoma não- Hodgkin,

mielodisplasias CA TGU, TGI, mama, MM, ginecológicos,

testicular, melanoma

A síndrome de Sweet paraneoplásica é menos

responsiva à terapia do que os casos não paraneoplásicos e o tratamento do tumor subjacente raramente melhora os sintomas

Cohen PR, 2007

Com o número de pacientes com câncer crescendo, e vivendo mais, a incidência de síndromes paraneoplásicas provavelmente aumentará

Reconhecer e tratar as síndromes paraneoplásicas pode ter um efeito significativo sobre os desfechos clínicos, como diagnóstico precoce de câncer e melhoria da qualidade de vida

Paraneoplasic Syndromes: An approach to diagnosis and treatment, Mayo clin proc., setembro 2010