prof. ms. rafael menck de almeida rafaelmenck@usp.br faculdade integradas einstein de limeira curso:...

Prof. MS. Rafael Menck de Almeidarafaelmenck@usp.br

Faculdade Integradas Einstein de Limeira

Curso: Biomedicina

Toxicologia

Conceitos em toxicologia

Toxicologia: é a ciência que estuda os efeitos

nocivos causados pelas substâncias químicas ao

interagirem com organismos vivos.

Agente Tóxico Organismo Vivo

História Papiros de Ebers (Medicina egípcia, 1500 aC): amêndoas amargas

(cianeto)

Grécia: cicuta (eutanásia e eliminação de indivíduos prejudiciais à

sociedade).

Romanos (grandes envenenadores): figura do provador

Idade Média: Toffana (cosméticos com Arsênio e cantaridina);

Lucrécia Borgia; Kalpurnium (Arsênio); Marie Madeleine

D’Aubray, Marquesa de Brinvillers (Arsênio em soda cáustica).

Intoxicações acidentais (nitrato de mercúrio)

1834 - “Chaire de Toxicologie” na Faculdade de Farmácia de Paris

(Orfila).

“Todas as substâncias são venenos; não há nenhuma que não seja. A dose correta diferencia o veneno do remédio”

Theophrastus Bombastus von Hohenheim-Paracelsus (1493-1541)

Conceitos em toxicologia

O objetivo da toxicologia é a avaliação do

risco, o que constitui condição indispensável para

o estabelecimento de medidas de segurança na

utilização dos compostos químicos e por

conseguinte a proteção dos indivíduos expostos.

ConceitosAgente tóxico ou toxicante: é a entidade química capaz de causar

dano a um sistema biológico, alterando seriamente uma função ou levando-o à morte, sob certas condições de exposição.

Droga: toda substância capaz de modificar o sistema fisiológico ou estado patológico, utilizada com ou sem intenção de benefício do organismo receptor.

Fármaco: toda substância de estrutura química definida, capaz de modificar o sistema fisiológico ou estado patológico.

Xenobiótico: é o termo usado para designar substâncias químicas estranhas ao organismo.

Veneno: é um agente tóxico que altera ou destrói as funções vitais e, segundo alguns autores, o termo é reservado especificamente para designar substâncias provenientes de animais (função de auto defesa ou predação).

Antídoto: é um gente capaz de antagonizar os efeitos tóxicos de substâncias.

Ação Tóxica: é a maneira pela qual um agente tóxico exerce sua atividade sobre as estruturas teciduais.

Intoxicação: processo patológico causado por substâncias endógenas ou exógenas e caracterizado por desequilíbrio fisiológico, em conseqüência das alterações bioquímicas no organismo. Evidenciado por sinais e sintomas ou mediante dados laboratoriais.

Conceitos

Classificação de agentes tóxicos

1. Origem - Natural:·Vegetal - glicosídeos cianogênicos·Animal - vit A·Mineral - Pb, Cd, Ni - Artificial: Clembuterol, Fenobarbital

2. Orgãos alvo - Fígado - CCl4 Rins - Cd

Pulmão - Paraquat (herbicida) Sistema hematopoiético - benzeno

Classificação de agentes tóxicos3. Uso - Solventes

PraguicidasAditivos de alimentos

4. Efeito - Carcinogênico - As Mutagênico - Aflatoxina Teratogênico - Isotretinoina

5. Estado físico - Sólido - líquido - gasoso - poeiras

Toxicidade

Propriedade potencial que as substâncias

químicas possuem, em maior ou menor grau, de

exercer um efeito nocivo.

FASES DA INTOXICAÇÃO

TOXICANTEDisponibilidade

TOXICIDADE Biodisponibilidade

Intoxicação Sinais e

Sintomas

Risco

É a probabilidade da substância produzir dano sob determinadas condições.

Risco = Toxicidade x Exposição

Não existe substância química inócua. Existem maneiras

seguras de utilizá-las, dentro de certas condições de exposição.

(Paracelsus)

Intoxicação

Sinais e sintomas que caracterizam uma

ação tóxica proveniente da interação de um

agente tóxico em um organismo vivo.

Áreas da toxicologia

Toxicologia Mecanística

Toxicologia Regulatória

Toxicologia Descritiva Experimental

Testes de avaliação de toxicidade

Propõe o uso de uma substância de baixo risco para determinado propósito

Testes de avaliação de toxicidade

Áreas da toxicologia

Toxicologia descritiva Experimental

Relacionada diretamente aos testes de

toxicidade que geram informações úteis em

avaliações de risco e estabelecimento de

regulamentações que permitam o uso seguro de

substâncias químicas.

Áreas da toxicologia

Toxicologia Mecanística

Relacionada com a identificação e

conhecimento de mecanismos através dos quais

xenobióticos exercem efeitos tóxicos nos

organismos vivos.

Áreas da toxicologia

Toxicologia Regulatória

Responsável por decisões em relação ao uso

de um dado medicamento ou agente tóxico, para

uma função específica, com segurança, baseando-

se em dados gerados pelos toxicologistas

descritivos e mecanísticos.

Áreas da toxicologiaToxicologia regulatóriaOrgãos responsáveis: Estados Unidos: FDA - Food and Drug Administration - através da Federal Food, Drug, and Cosmetic Act ( FCDA);

EPA - Environmental Protection Agency - através da Federal Insecticide, Fungicide, Rodencide Act (FIFRA); Toxic Substances Control Act ( TSCA); Resource Conservation and Recovery Act (RCRA); Safe Drink Water Act e Clean Air Act, além da Comprehensive Environmental Response, Conservation and Liability Act (CERCLA) revisado e atualmente conhecido por Superfund Amendments Reauthorization Act (SARA) .

OSHA- Occupational and Safety Health Administration - Departamento do Trabalho - condições seguras no ambiente de trabalho.

Consumer Product Safety Commission - proteção dos consumidores à produtos domissanitários;Departamento dos Transportes (DOT)- Assegura que as substâncias sejam transportadas com seguranças, adequadamente rotuladas e embaladas.

Áreas da toxicologia

Toxicologia regulatória: BrasilNormas, Leis, Portaria, dos Ministérios da Saúde, Agricultura, Meio Ambiente, Trabalho. Exemplos:Norma Regulamentadora (NR -15) do Ministério do Trabalho Norma Regulamentadora (NR -7) do Ministério do Trabalho

Portaria Normativa n. 348 - Padrões de Qualidade do Ar - IBAMA

CND - Conselho Nacional Desportos - Portaria 531/85

Portaria n. 16/90 - Aditivos em Alimentos - Divisão Nacional de Vigilângia Sanitária.

Xenobiótico

EFEITO NOCIVO

IEXPOSIÇÃO

VIAS DEINTRODUÇÃO

LT

DISPONIBILIDADE QUÍMICA

IITOXOCINÉTICA III

TOXODINÂMICAIV

CLÍNICA

• ABSORÇÃO• DISTRIBUIÇÃO• BIOTRANSFORMAÇÃO• ARMAZENAMENTO• EXCREÇÃO

• DANO BIOQUÍMICO (AÇÃO TÓXICA)

BIODISPONIBILIDADE

• SINAIS• SINTOMAS

IBMPIBE

ÍNDICES BIOLÓGICOS DE EXPOSIÇÃO

FASES DA AÇÃO TÓXICA

Experimental / Mecanística

INTENSIDADE DA EXPOSIÇÃO

ESQUEMA DA CORRELAÇÃO EXPOSIÇÃO/ ABSORÇÃO/ EFEITO NOCIVO

INTENSIDADEDA RESPOSTA

IADEQUADA

IIACEITÁVEL

IIIEXCESSIVA

IVPERIGOSA

VLETAL

ALTERAÇÕESBIOQUÍMICASREVERSÍVEIS

AUSÊNCIA DESINTOMASCLÍNICOS

LESÕESBIOQUÍMICAS

SINTOMASCLÍNICOSREVERSÍVEIS

LESÕESBIOQUÍMICAS

SINTOMASCLÍNICOSIRREVERSÍVEIS

HOMEOSTASIA INTOXICAÇÃO

MORTE

LT

LTB

-TRABALHO -TOXICOLOGIA OCUPACIONAL

-RESPIRAR -TOXICOLOGIA DO AMBIENTE

-COMER - TOXICOLOGIA DE ALIMENTOS

-SAÚDE - TOXICOLOGIA DE MEDICAMENTOS

-DIVERSÃO -TOXICOLOGIA SOCIAL

-INVESTIGAÇÃO - TOXICOLOGIA FORENSE

-ESPORTE -DOPPING

TOXICOLOGIA - ÁREAS DE ATUAÇÃO:

TOXICOLOGIA ANALÍTICA

ANÁLISES TOXICOLÓGICAS

APLICAÇÕES:

1- Diagnóstico de intoxicações

2- Monitorização da exposição à xenobióticos

3- Investigação médico-legal

4- Programas de prevenção e controle do uso de drogas

no ambiente de trabalho

5- Controle da dopagem no esporte

F a s e s d a ação tóxica

I - Exposição

II - Toxicocinética

III - Toxicodinâmica

IV - Clínica

F A S E S D A AÇÃO TÓXICA - I Exposição

Condições de exposição

1. Dose ou concentração

2. Via de introdução·DDT (pele 2.500 mg/kg; oral: 118 mg/kg)·Cocaína·Medicamentos

F A S E S D A AÇÃO TÓXICA - I Exposição

Condições de exposição

3. Propriedades físico-químicas das substâncias 3.1. solubilidade

·benzeno·chumbo tetraetila: (pele)muito absorvido·acetato de chumbo: (pele) pouco absorvido·substâncias hidrossolúveis: vias aéreas superiores·substâncias lipossolúveis: pulmões

3.2. tamanho das partículas3.3.. pressão de vapor (volatilidade)

F A S E S D A AÇÃO TÓXICA - I Exposição

Condições de exposição4. Tempo e frequência da exposição

·benzeno: - curto prazo : SNC·longo prazo:mielotoxicidade

·silica; longo prazo: silicose

·mercúrio metálico Hg2+ : - curto prazo : dano renal-longo prazo: dano neurológico

5. Susceptibilidade individual

Absorção Vias de introdução do agente tóxico-transcutânea-digestiva-respiratória

Distribuição

Biotransformação

Excreção -urinária-fecal-pulmonar-Outras vias: suor, saliva, leite

FASES DA AÇÃO TÓXICA - II Toxicocinética

Vias de exposição, absorção, distribuição e excreção

Trato Gastrointestinal Pulmões

Fígado

Bile

RinsPulmõe

s

Fezes

Depósitos de armazenamen

to

Órgãos-Fígado

-Rins-Cérebro

Urina Ar exalado

Glândulas

Secreções

INGESTÃO INALAÇÃO INTRAVENOSA

OUTRAS VIAS

Corrente circulatóriaLigação à proteínas

Veia porta

Outras:CabeloUnha

Exemplos de Substâncias que se acumulam no organismo:

- Cd: exposição até 6 meses - conc. urinária é baixaacumulação nos rins. -Cd: no sangue: a concentração se eleva proporcionalmente à

intensidade de exposição

- As: tem afinidade por grupos sulfidrila, presente na queratina de cabelos e unhas.

Distribuição

Biotransformação

Toda alteração que ocorre na estrutura química da substância (xenobiótico) no organismo.

1) A B C inativo ativo inativo ex. aflatoxina

Biotransformação

2) A B C ativo ativo inativo ex. codeína

3) A B ativo inativo ex. cocaína

Enzimas

Reações de fase I Oxidação, redução e hidrólise

Reações de fase II Conjugação ou síntese

Biotransformação

BIOTRANSFORMAÇÃOCocaína

Cocaína

(3%)

N

C

O

CH3

OO CH3

CO

Éster metil ecgonina

(15-35%)

N

C

CH3

OO CH3

OH

Ecgonina

(1-8%)

N

C

CH3

O

OH

OH

Norcocaína

(2-6%)N

C

O

OO CH3

CO

H

Benzoilecgonina

(15-50%)

N

C

O

CH3

O

CO

OH

BIOTRANSFORMAÇÃOTolueno

CH3 CH2OH CHO COOH

CH3OH

CH3

OHCH3

OH

CONHCH2COOH

CO

glicuronídeo

tolueno Álcool benzílico benzaldeído

Ácido benzóico

Ácido hipúrico

benzoilglicuronídeocresol

(31 a 80%)

BIOTRANSFORMAÇÃOMaconha - 9THC

Delta-9-Tetraidrocanabinol (THC)

CH3

OCH3

CH3

OH

C5H11

Ácido 11-nor-delta-9-THC-COOHC

OCH3

CH3

OH

C5H11

OOH

Ácido 11-nor- delta -9 -THC-COOH conjugado

C

OCH3

CH3

OH

C5H11

OO ác ido glicurônico

BIOTRANSFORMAÇÃOOpiáceos

codeína

morfina

6-acetil morfina

heroína

morfina conjugada

H

OHO

N.CH3

H

H3C O

O

H

OHHO

N.CH3

H

O

H

O.CO.CH3CH3.CO.O

N.CH3

H

H

O.CO.CH3HO

N.CH3

H

O

ác ido glicurônico O

H

OHO

N.CH3

H

BIOTRANSFORMAÇÃOAnfetaminas

metanfetaminaanfetamina

femproporex fenilpropanolamina

efedrina

CH2 CHCH3

NCH3

H CH2 CHCH3

NCH3

H

OH

CH CHCH3

NH

H

OH

CH2 CHCH3

NH

H

CH2 CHCH3

NCH2CH2CN

H

F A S E S D A AÇÃO TÓXICA -III TOXICODINÂMICA

Fase da ação tóxica de uma substância que compreende

a interação entre suas moléculas e sítios de ação específicos,

ou seja, os receptores de um organismo.

O conhecimento dos mecanismos de ação permitem: Prevenir a intoxicaçãoFacilitar diagnósticoTratar o paciente intoxicado (antídotos)

Relação Dose Resposta

2

3

4

0 1 DOSE

Resposta

0-1 NOAEL2-3 faixa de linearidade4 resposta máxima

A dose determina a resposta biológica

Estabelecimentoda relação dose/resposta

Identificaçãodo

Perigo

Avaliaçãoda

Exposição

Caracterizaçãodo

Risco

Decisõesde

Controle

Determinaçãode nível de risco observável

Controledas alternativas

Retroavaliação

Avaliação do Risco Gerenciamentodo Risco

Toxicologia Ciência Multidisciplinar

Toxicologia

Imunologia

Genética

Microbiologia

Farmacologia

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Patologia

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Química (Org/Inorg, Quali/Quanti, Analítica)Física (Engenharias)Biologia Molecular (Biomedicina/Biotecnologia)EcologiaNutriçãoMedicina/Medicina Veterinária/Medicina LegalFarmácia

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