prevenÇÃo, controle e tratamento de infecÇÕes virais profa. cláudia maria oliveira simões...

PREVENÇÃO, CONTROLE E TRATAMENTO DE

INFECÇÕES VIRAIS

Profa. Cláudia Maria Oliveira Simões

CIF/CCS

MIP 5213 – Virologia Básica e Clínica

INFECÇÕES VIRAIS

Prevenção:

– Nutrição adequada– Higiene pessoal– Vacinação– Saúde pública

• Rede pública de água

• Tratamento de esgotos

• Controle de insetos

• Práticas clínicas apropriadas

• Formação / informação

Tratamento:

– Sintomático– Potencialização do

sistema imune– Fármacos antivirais

Bactérias• Muitos antibióticos

• Altamente seletivos

Vírus• Poucos antivirais disponíveis

• Seletividade dificultada

• Utilizam o metabolismo do hospedeiro

• Certo grau de citotoxicidade

TRATAMENTO

O segredo é a seletividade!!!Índice de Seletividade (IS=CC50 / CI50)

• Toxicidade

• Rápida excreção

• Rápido metabolismo

• Baixa absorção

Terapia antiviralTerapia antiviralTerapia antiviralTerapia antiviral

Evitar problemas:

Fármaco efetivo IDEAL: IS = 100-1000

Fármaco ideal•Amplo espectro

•Inibição completa da replicação

•Toxicidade mínima

•Deve atingir o alvo sem interferir com o sistema imune do hospedeiro

•Atividade frente a mutantes resistentes

•Hidrossolúvel

•Estabilidade química e metabólica

•Facilidade de absorção (apolar)

TerapiaTerapia antiviralantiviralTerapiaTerapia antiviralantiviral

Não deve ser:

• Tóxico• Carcinogênico• Alergênico• Mutagênico• Teratogênico

Descoberta de novos fármacos

Primeiros antivirais (era pré-biologia molecular): serendipity

Análogos de nucleosídeos foram desenvolvidos para inibir replicação do DNA – uso na terapia contra o câncer

Após o >>>>>> conhecimento sobre a replicação viral:

Desenvolvimento de compostos que interferem em fases específicas da replicação

• Década 70: aciclovir• 1983 / HIV: anti-HIV e para tratar infecções oportunistas

virais

Esponja: Cryptotethya crypta

Simple nucleic acid analogues, called spongothymidine and spongouridine, from the Caribbean sponge Cryptotethya crypta over 50 years ago (Bergmann and Feeney, 1950, 1951; Bergmann and Burke, 1955).

Esponja: Cryptotethya crypta

Novos fármacos antivirais X tempo

Alvos para a terapia antiviral

1. Ciclo de replicação viral

2. Adsorção do vírus na célula

3. Penetração do vírus e desnudamento

4. Replicação dos componentes virais

5. Maturação, montagem e liberação do vírus

Fármacos antivirais com diferentes mecanismos de ação

Ação direta: virucidas ou com ação em etapas da replicação viral

Ação indireta: estimulam o mecanismo de defesa do hospedeiro (imunomoduladores)

Busca de alternativas, com mecanismos de ação complementares aos dos fármacos já existentes

Especificidade pela célula infectadaEficácia

Mínimo de toxicidade

Anti-herpéticos:

aciclovir, cidofovir, docosanol, famciclovir, foscarnet, fomivirsen,

ganciclovir, idoxuridina, penciclovir, trifluridina, brivudina, valaciclovir,

valganciclovir, vidarabina

Antiinfluenza:

amantadina, oseltamivir, rimantadina, zanamivir,

peramivir

Análogo de nucleosídeo:

zidovudina, didanosina, estavudina, zalcitabina,

lamivudina, entricitabina, abacavir

Não análogo de nucleosídeo:

nevirapina, efavirenz, delavirdina

Análogo de nucleotídeo:

tenofovir, adefovir

Inibidores de proteases:

saquinavir, indinavir, atazanavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, tipranavir,

darunavir

Inibidores de fusão:

enfurvitide

Inibidores da transcriptase

reversa

Antiretrovirais

Antivirais

Outros: imiquimod, interferons, ribavirina

Anti-hepatite: adefovir, lamivudina, entricitabina

FármacosAntiinfluenza

Antiinfluenza Adamantanas:

Amantadina(1966) e Rimantadina(1993)

Inibidores da neuroaminidase: zanamivir e oseltamivir

Antiinfluenza

GLICOPROTEÍNASDO ENVELOPE

Antiinfluenza

Inibidores da neuroaminidase: zanamivir e oseltamivir

Zanamivir:

• Inibe a replicação dos vírus Influenza A e B

• Trata complicações pouco graves

• Via administração: inalação

• Baixa biodisponibilidade oral

Inibidores da neuroaminidase Antiinfluenza

Oseltamivir (pró-fármaco):

• Convertido em carboxilato de oseltamivir por esterases hepáticas

• Biodisponibilidade oral - Fácil administração

• Eficácia contra Influenza A (H5N1): indeterminada

Peramivir:

• Impede a liberação de novos vírus da célula infectada

• Baixa biodisponibilidade oral – forma

injetável em desenvolvimento

• Pandemia de gripe aviária

Antiinfluenza

Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY, 2007

Fármacos Anti-herpéticos

Uridinas

Anti-herpéticos

Idoxiuridina ou IDU

Anti-herpéticos

Idoxiuridina (5-iodo-2-desoxiuridina) ou IDU:

• Kaufmann et al.(1962)• Tratamento da queratite por HSV, cura de até 75%. • Mecanismo de ação: incorporação de sua fração

trifosfato ao DNA viral, diminuindo a produção do vírion.

• Por ser pouco seletiva, compromete também o DNA das células do hospedeiro, produzindo vários efeitos colaterais

• Nome comercial: Herpesine (Nikko)

• Primeiro AV uso sistêmico a ser licenciado – 1960 (anticancer)

• Obtido por fermentação de culturas de Streptomyces antibioticus • Mecanismo de ação: Ara-A, sob ação das quinases celulares, é

convertido em sua forma trifosfato ativa, que é incorporada ao DNA viral, inibindo a DNA polimerase e atuando como finalizadora da cadeia viral.

• O Ara-A não necessita da timidina quinase viral para ser fosforilado, o que o torna eficaz em casos de resistência aos demais antivirais, como o aciclovir e IDU.

• Atua contra HSV e VZV.• Efeitos adversos: náuseas, vômitos e diarréias. Neurotoxicidade

tardia com altas doses (reversível); mutagenicidade e carcinogenicidade.

• Não está disponível para uso no Brasil.

Vidarabina (9-b-D-arabinofuranosiladenina)

ou Ara-A:

Vidarabina

Bromovinildesoxiuridina ou BVDU• Uma vez convertida em forma trifosfato, BVDU inibe a

DNA-polimerase viral, com maior afinidade pela célula infectada que pelo DNA do hospedeiro.

• Não está disponível comercialmente no Brasil.

Trifluridina

• Pirimidina fluorinada

• Inibe conversão de dUMP em dTMP pela timidilato sintase

e fosforilação a TFT 5´-monofosfato • Indicado para queratoconjuntivite primária e queratite

epitelial recorrente causada por HSV-1 e queratite herpética que não responde à IDU

• Atua contra HSV-1 e 2, VZV• Não está disponível

comercialmente no Brasil

Anti-herpéticos

Aciclovir

Anti-herpéticos

Mecanismo de ação - Aciclovir Anti-herpéticos

Pró-fármaco inativo

Fármaco ativo

A ausência do grupo 3'- hidroxila impede a incorporação dos novos nucleotídeos necessários para a síntese da cadeia de DNA viral, efetuando assim sua terminação obrigatória

Gertrude Elion23/01/1918 – 21/02/1999

Prêmio Nobel de Medicina 1988

Unable to obtain a graduate research position due to her sex, she worked as a lab assistant and a high school teacher, before becoming an assistant to George H. Hitchings at the Burroughs-Wellcome pharmaceutical company (now GlaxoSmithKline). She never obtained a formal Ph.D., but she was later awarded an honorary Ph.D from George Washington University.

• 6-mercaptopurine: the first treatment for leukemia (+ tioguanine)

• Azathioprine: the first immuno-suppressive agent, for organ transplants.

• Allopurinol: for gout. • Pyrimethamine: for malaria. • Trimethoprim: for meningitis, septicemia, and bacterial

infections of the urinary and respiratory tracts. • Acyclovir : for viral herpes.

Valaciclovir

– Análogo do aciclovir: L-valil éster de aciclovir – Convertido em aciclovir quando ingerido– Pró-fármaco do aciclovir:

• Mecanismo de ação igual ao do aciclovir

– Efeitos adversos: náusea, diarréia e dor de cabeça– Atua contra HSV, VZV, CMV

Anti-herpéticos

Ganciclovir

• Análogo de guanosina acíclico • Alvo: DNA polimerase viral• Atua na terminação da cadeia através de fosforilação a

GCV trifosfato e incorporação do GCV monofosfato na posição 3´da cadeia

• Monofosforilação é catalisada por uma fosfotransferase em CMV e por timidina quinase em HSV

• Efeitos adversos: mielossupressão• Atua contra HSV, CMV

Anti-herpéticos

Valganciclovir

• Pró-fármaco: monovalil éster do ganciclovir • Metabolizado por esterases intestinais e hepáticas quando

administrado por via oral• Mecanismo de ação: o mesmo do ganciclovir • Efeitos adversos: mielossupressão• Atua contra CMV• Valcyte (BRASIL) – 60 comp. R$8.000,00

Anti-herpéticos

Penciclovir

Anti-herpéticos

• Mecanismo de ação similar ao do aciclovir

• Cerca de 100X menos potente na inibição da replicação viral do que o aciclovir, mas atinge maior concentração plasmática

• Tem maior tempo de meia-vida

• Atua contra HSV-1, -2 e VZV

•Brasil: Vectavir, Penvir, Hepigran

Fanciclovir

– Pró-fármaco do penciclovir: éster diacetilado do penciclovir

– Mecanismo de ação: igual ao do penciclovir – Não atua na cadeia terminal – Efeitos adversos: náusea, diarréia e dor de cabeça– Atua contra HSV-1, -2 e VZV

Anti-herpéticos

Cidofovir

• Análogo de citosina• Alvo: DNA polimerase• Atua na terminação da cadeia por fosforilação até a forma

difosfato e incorporação na posição 3’ da cadeia• Efeitos adversos: nefrotoxicidade

• Resistência: mutação no gene da DNA

polimerase • Tópico: HSV-1, HSV-2, HPV-papiloma-,

e poxvírus (molluscum contagiosum)• IV: retinite causada por CMV em pcts AIDS

Anti-herpéticos

Foscarnet

Anti-herpéticos

Foscarnet

• Pirofosfato inorgânico• Inibe DNA polimerase, RNA polimerase e transcriptase

reversa (HIV)• Não precisa ser fosforilado • Resistência: mutação no gene da DNA polimerase

• Efeitos adversos: hipo- ou hipercalcemia e fosfotemia • Venda restrita hospitalar

Anti-herpéticos

Fomivirsem

• Oligonucleotídeo anti-sense

• Mecanismo de ação: por ser complementar à sequência de bases, hibridiza-se e bloqueia a expressão (translação) do RNAm do CMV, inibindo a síntese de proteínas e a replicação viral

• Efeitos adversos: irritação e aumento da pressão intraocular

• Atua contra CMV(retinite – pcts AIDS)

Anti-herpéticos

Docosanol

• Tratamento tópico

• Atua contra HSV-1

• Inibe a fusão entre a célula e o vírus, evitando a entrada do vírus na célula

Anti-herpéticos

(cont.)

FÁRMACOS

ANTI-HEPATITES

Hepatites A e B: vacinação

Hepatites B/D e C: fármacos antivirais

Hepatite E: (-)

Interferons

• Administração oral, IV e por aerosol; se sistêmica pode causar neutropenia e anemia

• Teratogênica e mutagênica

Ribavirina

Inibidores do vírus da hepatite B

• HBV:– Análogos de nucleosídeos:Lamivudina (análogo de citosina)* #Adefovir dipivoxil (pró-fármaco) (análogo de

adenosina monofosfato)* #*inibidores da TR HIV + bloqueio síntese DNA pela

HBV polimeraseEntecavir (análogo de guanosina)## Licenciados para uso humanoTenofovir (análogo de adenosina monofosfato) # – Interferons (1970):interferon-alfa 2A peguiladointerferon-alfa 2B2A e 2B = 165 Aa, IA=lisina posição 23 e IB= arginina

Inibidores do vírus da hepatite C

• HCV:– Interferon – alfa 2A + ribavirina – interferon-alfa 2A peguilado + ribavirina– interferon-alfa 2B + ribavirina– interferon-alfa 2B peguilado + ribavirina– Combinação peguilado + RBV = genótipo 1

(48 sem, 50%); genótipos 2 e 3 (24 sem, 80%)– Ribavirina (monoterapia): NÃO (meta-análise

11 ECR, 521 pcts)

Interferon Alfa

• Induz enzimas da célula hospedeira inibir a tradução do RNA viral e causa degradação do mRNA e tRNA viral

• Liga-se a receptores de membrana na superfície das células

• Inibe penetração viral, desnudamento, síntese de mRNA, tradução e liberação

Interferon Alfa peguilado

• Polietilenoglicol (PEG) ligado covalentemente ao interferon

• Lentifica absorção• Reduz clearance (depuração) renal• Diminui imunogenicidade da glicoproteína• Aumenta tempo de ½ vida • Doses menos freqüentes (1X/semana no lugar de

3x/semana do interferon não peguilado)• Aumento significativo dos custos do tratamento

SC –custo mensal: I alfaPeg + RBV – R$ 4.025,44; I convencional: R$123,12

RIBAVIRINA

INTERFERON “ NORMAL”

INTERFERON PEGUILADO

Interpretação artística dos interferons

Fármacos anti-retrovirais

Nucleotídeos e Nucleosídeos

Nucleosídeos de DNA

Nucleosídeos de RNA

Tabela 1: Fármacos e combinações preferenciais para o tratamento da AIDS de acordo com as Recomendações para Terapia Anti-Retroviral em Adultos e Adolescentes Infectados pelo HIV (BRASIL, 2004).

Grupo farmacológico

1.ª escolha 2.ª escolha

Dois inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeo

Zidovudina+Lamivudina

Estavudina+Lamivudina

Inibidor de transcriptase reversa não-análogo de

nucleosídeo

Efavirenz Nevirapina

Inibidores de Protease

Lopinavir + Ritonavir

Nelfinavir ou Saquinavir

Atualmente, o Brasil dispõe de 15 anti-retrovirais utilizados em esquemas terapêuticos triplos, sendo dois inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeo (ITRN) associados a um inibidor de transcriptase reversa não-análogo de nucleosídeo (ITRNN) ou a um inibidor da protease (IP). Deste total, oito são produzidos no Brasil.

Nevirapina

Inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos

Viramune Previne transmissão do HIV de mãe para filho

Delavirdina

Rescriptor

Teratogênico

Efavirenz

Sustiva, StocrinQuebra de patente em Maio/2007

Adefovir

• Análogo de adenosina monofosfato • Fosforilado por quinases celulares • Mecanismo de ação: inibe a DNA polimerase

competitivamente e atua na terminação da cadeia do DNA viral

• Efeitos adversos: nefrotoxicidade• Ativo contra HIV e HBV

Inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleotídeo

Também Anti-hepatite

Hepsera

Tenofovir

Inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleotídeo

Zidovudina

Inibidores da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo

Zidovudina

• Análogo de deoxitimidina, azidotimidina (AZT)• Entra na célula por difusão passiva • Convertido na forma trifosfato pela TK • Alvo: transcriptase reversa• Fosforilação a AZT 5’-trifosfato e incorporação de AZT 5’-monofosfato na terminação 3’• Via IV e oral• Efeitos adversos: mielossupressão, intolerância GI, dor de cabeça

e insônia

Resistência:• Devido a mutações no gene da transcriptase reversa • Mais freqüente após terapia prolongada

Inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo

Inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeo

Estavudina (d4T)

•Atua na terminação da cadeia

•Gera d4T 5’-trifosfato dentro da célula

•Após perda dos fosfatos, incorpora d4T 5’-monofosfato na terminação 3’ da cadeia de DNA do vírus

Zalcitabina (ddC)

•Gera ddC 5’-trifosfato dentro da célula

•Após perda dos fosfatos, incorpora ddC 5’-monofosfato na terminação 3’ da cadeia de DNA do vírus

Lamivudina (3TC)

Também Anti-hepatite

• Alvo: TR de HIV e HBV

• Atua na terminação da cadeia pela fosforilação a 3TC 5’-trifosfato e incorporação de 3TC 5’-monofosfato na posição 3’

•Presente em associações:• c/ zidovudina: Combivir

• c/ zidovudina e abacavir: Trizivir

• Aumenta o número de células CD4+

Epivir, Zeffix

Didanosina (DDI)

Videx, VidexEC

Abacavir

•Alvo: TR do HIV

•Atua na terminação da cadeia pela fosforilação e conversão (desaminação) à 5’-trifosfato da guanosina correspondente (carbovir) e incorporação de carbovir 5’-monofosfato na posição 3’ da cadeia de DNA

Ziagen

Também Anti-hepatiteEntricitabina

Emtriva

Inibidores de proteases

Saquinavir

• Análogo sintético de substrato peptídico

• Inibidor peptideomimético de proteases do HIV

• Pode causar distribuição alterada da gordura de corpo, resistência à insulina e hiperlipidemia

Invirase, Fortavase

Indinavir e Ritonavir

• Mecanismo de ação igual ao do saquinavir • Mec resistência: mediado pela expressão de

diversos substituintes aminoácidos nas proteases• Efeitos adversos: hiperbilirrubinemia

Norvir, Crixivan

Nelfinavir e Amprenavir

• Mecanismo de ação: igual ao do saquinavir • Mec resistência: mediado pela expressão de diversos

substituintes amino ácidos nas proteases• Efeitos adversos: diarréia e flatulência • Amprenavir pode causar síndrome de Stevens-Johnson• Estes agentes podem causar distribuição alterada da

gordura de corpo, resistência à insulina e hiperlipidemia

AgeneraseProzei

Viracept

Fosamprenavir Lexiva

Darunavir e Lopinavir

• Inibem seletivamente a clivagem das poliproteínas Gag-Pol do HIV em células infectadas, impedindo a formação de partículas virais maduras

•Mec ação: igual ao do saquinavir

• Utilizados em associação com o ritonavir

Lopinavir: Kaletra

Darunavir:Prezista

Atazanavir

Mec ação: igual ao do saquinavir

Tipranavir

Aptivus

Enfuvirtida

• Ativo contra HIV-1• Mec ação: liga-se a gp41 do envelope viral, impedindo as

mudanças conformacionais necessárias para a fusão entre as membranas celular e viral

Inibidores de fusão

Fuzeon

Terapêutica combinada (AIDS, HIV+)

• Prós:– Eficácia (80-85%)– Brasil: MS/DST-AIDS – modelo internacional

• Contras:– Resistência ao(s) fármaco(s)– Vários comprimidos por dia– Reações adversas significativas– Freqüente abandono do esquema posológico (ADESÃO) – Terapêutica e monitoramento dispendiosos

OUTROS

FÁRMACOS ANTIVIRAIS

ANTI-HPV: Imiquimod

Outros

• Indutor tópico de citocinas & potencializa a produção de alfa-interferon: efeito antiviral, antiproliferativo e antiangiogênico

• estimula células de Langerhans (células apresentadoras de antígenos da epiderme que migram até os linfonodos e ativam a produção de células T HPV-específicas)

• modificador da resposta biológica: mimetiza o que ocorre na resposta imune normal quando o HPV é reconhecido pelo sistema imune

• Há tb o “resiquimod” !

• Vacinas anti-HPV !

Inibidores de Rhinovírus humano

• Pleconaril (fase III) – negativa do FDA (metabolização via citocromo P450- interação com anticoncepcionais orais)

• Vick Primeira Proteção www.VickPrimeiraProtecao.com.br

Resistência dos vírus aos fármacos existentes

1.Desenvolvimento de fármacos com diferentes mecanismos de ação

2. Inovação de formas farmacêuticas

3. Outras estratégias

Mercado de oportunidades em antivirais

• Grandes mercados (alta prevalência / alta incidência):– HIV– HCV– HSV, VZV, EBV, CMV

• Mercados intermediários (alta incidência):– Influenza A e B– RSV– Rhinovirus

• Mercados menores (baixa incidência):– Vírus respiratórios (SARS, PIV1-3, hMPV)– Vírus entéricos (rotavírus, enterovírus, calicivírus)– Encefalite (VEE, JE, TBE)– Hepatite A, B e E– Vírus da febre hemorrágica (Ebola, Marburg, Lassa, etc)

BIBLIOGRAFIALITTLER, E. The past, present and future of antiviral drug discovery. Drugs, v.7, n.12, p.1104-1112, 2004.

DE CLERCQ, E. Antiviral drugs in current clinical use. J.Clin.Virol., v.30, p.115-133, 2004.

DE CLERCQ, E. Antiviral drug discovery and development: whre chemistry meets with biomedicine. Antiviral Res., v.67, p.56-75, 2005.

LITTLER, E.; OBERG, B. Achievements and challenges in antiviral drugs. Antiviral Chem. Chemother., v.16, p. 155-168, 2005.

ROTTINGHAUS, S.T.; WHITLEY, R.J. Current non-AIDS antiviral chemotherapy. Expert Rev.Anti-Infect.Ther., v.5, n.2, p.217-230, 2007.

http://www.fcf.usp.br/Ensino/Graduacao/Disciplinas/Exclusivo/Inserir/Anexos/LinkAnexos/ANTIVIRAIS%20-QFI.pdf

AGRADECIMENTO: Doutoranda Luciane Anita Savi

Vacinação

• Ativa• Passiva

– “mãe para filho”

– transfusão de sangue

Estratégias:• Vírus atenuados

• Vírus inativados• Recombinantes

• Ag purificados (subunidades) (HBV)• Vacinas protéicas

• Vacinas de DNA (HIV?)

Vacinas :

•Provocar resposta imune

•Proteção por longo período

•Segura

•Estável

•Baixo custo

Groves, 2006

Atenuação: eliminar ou reduzir a virulência do patógeno

Obtida através de tratamento químico ou calor, crescimento

em condições adversas ou propagação em hospedeiro não

natural

Vacinas Atenuadas

◦Febre Amarela◦Poliomielite (Sabin)◦Caxumba◦Sarampo◦Rotavírus humano◦Rubéola◦Varicela◦Influenza (gripe)◦Varíola

Exemplos

Inativação: obtida através de tratamento químico (acetona,

formaldeído, propiolactona, fenol) e/ou calor

A inativação deve ser 100% efetiva e o produto inativado

deve reter as características imunológicas.

Vacinas Inativadas

◦ Hepatites A e BHepatites A e B◦ RaivaRaiva◦ Poliomielite (Salk)Poliomielite (Salk)

Exemplos:

Vacinas de antígenos de superfície

Walsh, 2003

Combinam toxóides a polissacarídeos.

Vacinas Conjugadas

Limitações nos métodos tradicionais

de produção de vacinas:

1. Nem todos os agentes infecciosos crescem em cultura;

2. A produção de vírus humano ou animal requer cultura celular animal;

3. Cuidados intensos de segurança são necessários com o pessoal

envolvido;

4. Amostras de vacinas podem não estar inativadas ou podem estar

insuficientemente atenuadas durante a produção;

5. Espécies atenuadas podem se reverter;

6. Nem todas as doenças virais podem ser prevenidas através do uso de

vacinas tradicionais (Ex.: AIDS);

7. Muitas vacinas atuais tem uma vida limitada e requerem refrigeração.

Contêm 1 ou + subunidades

de antígenos; Hepatite B: antes a vacina

continha HBsAg de vírus de

indivíduos contaminados,

hoje o HBsAg vem de S.

cerevisiae (1986)HPV

Vacinas Recombinantes

Walsh, 2003

Produção de vacina recombinante de HBsAg

Vacinas recombinantes aprovadas para

uso humano

Walsh, 2003

prevenÇÃo, controle e tratamento de infecÇÕes virais profa. cláudia maria oliveira simões...

Documents

aula 4. virologia farmácia

aula 2 virologia

virologia ano lectivo 2010/11 técnicas diagnóstico...

virologia geral - replicação viral

ibama.ibama.gov.bribama.ibama.gov.br/phocadownload/cif/atas/2017/2017-06-23-cif-ata... ·...

aula 8 cif

virologia 2005/2006

virologia basica

3_vera barros - virologia ii - arbovírus

manual hidroginastica cif

virologia humana -...

custeio por absorção cif

livro virologia – capítulo 9

vÍrus herpÉticos profa. cláudia maria oliveira simões,...

disciplina: virologia iii

tabeladeprecos cif

mÓdulo ix - virologia

resumo - revista cif brasil

cif - breve explicitação

rinovÍrus & coronavÍrus causadores de resfriados e de sars...