particularidades da herança monogênica monitora cristina montagner setembro 2006

Particularidades da Particularidades da Herança MonogênicaHerança Monogênica

Monitora Cristina MontagnerMonitora Cristina Montagner

Setembro 2006Setembro 2006

Distúrbios GenéticosDistúrbios Genéticos

• Distúrbios Cromossômicos– Excesso ou deficiência de genes contidos

em cromossomos inteiros ou em porções cromossômicas.

• Distúrbios Multifatoriais– Variação no gene que produz ou

predispõe a um defeito, em geral em conjunto com fatores ambientais.

• Distúrbios Monogênicos– Genes mutantes.

Distúrbios MonogênicosDistúrbios Monogênicos

•Causados por genes mutantes.•Em 1 ou 2 cromossomos do par.•Em geral, exibem padrões óbvios e

característicos de heredograma e herança.

•Raros, mas responsáveis por uma proporção significativa de doenças e mortes na infância.

•Afetam 2% da população.

Distúrbios Genéticos com Distúrbios Genéticos com padrões clássicos de Herança padrões clássicos de Herança MendelianaMendeliana

Dominante Recessivo

Autossômico Autossômico Dominante

Autossômico Recessivo

Ligado ao X Dominante ligado ao X

Recessivo ligado ao X

Herança Dominante e Herança Dominante e RecessivaRecessiva

• Dominante– Fenótipo é expresso do mesmo modo

em homozigotos e em heterozigotos.

• Recessivo– Fenótipo é expresso apenas em

homozigotos.

Nos heterozigotos, com um alelo normal e outro mutante, a metade da quantidade normal do produto gênico do alelo normal é suficiente para efetuar uma determinada função?

Herança Dominante e Herança Dominante e RecessivaRecessiva

SIMSIM• Alelo normal é dominante!

• Alelo mutante é recessivo!

• Em heterozigose, o fenótipo é normal!

NORMAL

MUTADO

Distúrbio é recessivo!

NÃONÃO• Alelo normal é recessivo!

• Alelo mutante é dominante!

• Em heterozigose, o fenótipo é alterado!

NORMAL

MUTADO

Distúrbio é dominante!

Doenças monogênicas que Doenças monogênicas que apresentam apresentam

particularidadesparticularidades

Anemia FalciformeAnemia Falciforme

• Hemoglobinopatia

• Principais características: - início na infância - anemia - infarto - esplenomegalia - dactilite - infecções repetidas

• Patogenia:

• Hemoglobina 4 subunidades (2 alfa e 2 beta)

• Mudança de um único nucleotídeo que gera a substituição do Glutamato pela Valina no 6º aminoácido da beta-Globina

Anemia FalciformeAnemia Falciforme

Anemia FalciformeAnemia Falciforme• Patogenia: • Hemoglobina S 2 2 6(val)

HbA DNA GTC CAC CTG ACT CCT GAG AGA AAG...cadeia val his leu tre pro glu glu lis ...

HbS DNA GTC CAC CTG ACT CCT GTG GAG AAG...cadeia val his leu tre pro val glu lis ...

• Patogenia: Como conseqüência

diminui a solubilidade da hemoglobina desoxigenada e faz com que ela forme uma estrutura em forma de polímeros que distorce a forma normal do eritrócito (células falciformes)

Oclusão vascular

Anemia FalciformeAnemia Falciforme

• Homozigotos Hb S / Hb SAnemia Falciforme

• Heterozigotos Hb S / Hb ATraço falcêmico: clinicamente

normais, mas suas hemácias se afoiçam quando submetidas à baixa pressão de O2

Confere resistência à malária

• Homozigotos Hb A / Hb ANormal

Genética da Anemia FalciformeGenética da Anemia Falciforme

• Alelo Normal × Alelo Mutado

Nível da síntese da hemoglobina– são co-dominantes

Nível clínico– anemia se comporta como um distúrbio

recessivo

Nível do funcionamento fisiológico: – normal é incompletamente dominante– mutado é incompletamente recessivo

Genética da Anemia FalciformeGenética da Anemia Falciforme

Osteogênese ImperfeitaOsteogênese Imperfeita

• Distúrbio do colágeno tipo I

• Predisposição à fratura e à deformidade esquelética

• Variações clínicas: da forma letal perinatal até um aumento na freqüência das fraturas

• 4 fenótipos principais ( I ao IV)

Osteogênese ImperfeitaOsteogênese ImperfeitaDeformidades ósseas

Osteogênese Osteogênese ImperfeitaImperfeita

Deformidades ósseas

• Molécula de pró-colágeno tipo I normal é formada por 2 cadeias de pró&1 e 1 de pró&2

• Mais de 200 mutações que afetam a síntese e a estrutura

• Maioria das mutações é de ação dominante

• EFEITO NEGATIVO DOMINANTE uma proteína anormal afeta o

funcionamento da proteína normal

Genética da Osteogênese Genética da Osteogênese ImperfeitaImperfeita

• Duas classes de mutações:Duas classes de mutações:

- Diminuição de Colágeno Tipo I- Diminuição de Colágeno Tipo I

pro&1pro&1MM pro&1 pro&1 pro&1pro&1MM

pro&1 pro&1 pro&1pro&1MM pro&1pro&1MM pro&2 pro&2 pro&2pro&2 pro&2 pro&2

- Colágeno Tipo I estruturalmente defeituoso- Colágeno Tipo I estruturalmente defeituoso

pro&1pro&1pro&1pro&1pro&2pro&2MM

Genética da Osteogênese Genética da Osteogênese ImperfeitaImperfeita

Doença de HuntingtonDoença de Huntington• Distúrbio neurodegenerativo progressivo

• Idade de manifestação é variável (da infância até a idade adulta avançada)

• Principais características:– anomalias motoras (coréia e distonia)– mudanças de personalidade– perda gradual da cognição

• Herança Autossômica Dominante• Mutação resulta de uma expansão de um

trecho de repetições da trinca CAG (o códon que especifica o aminoácido glutamina), na região codificante de um gene para a proteína HUNTINGTINA. – Indivíduos normais 9 e 35 repetições– Indivíduos afetados mais de 40

repetições

• 3% indivíduos: nova expansão• 97% indivíduos: herdam alelo mutado

Genética da Doença de Genética da Doença de HuntingtonHuntington

• Quando mais de 40 repetições sempre ocorre a doença. Quanto maior a expansão (pode se expandir na transmissão) mais cedo é o início da doença e mais grave são as manifestações clínicas

ANTECIPAÇÃO• Indivíduos com repetições na faixa de 40/50

podem não manifestar a doença até um período mais tardio de vida

Genética da Doença de Genética da Doença de HuntingtonHuntington

PENETRÂNCIA REDUZIDA (dependente da idade)(dependente da idade)

• Expansão GANHO DE FUNÇÃO “DELETÉRIO”

Genética da Doença de Genética da Doença de HuntingtonHuntington

Atrofia grave e difusa do corpo estriado + disfunção neuronal, atrofia cerebral generalizada e mudanças nos níveis dos neuroreceptores

CORPO ESTRIADO

Doença de HuntingtonDoença de Huntington

• Expansão ocorre com maior freqüência durante a GAMETOGÊNESE MASCULINA

Genética da Doença de Genética da Doença de HuntingtonHuntington

herança paterna das maiores expansões

Hipercolesterolemia FamiliarHipercolesterolemia Familiar

• Distúrbio do colesterol e do metabolismo dos lipídios

• Principais características:– hipercolesterolemia– aterosclerose– xantomas

• Idade de início:– Homozigotos infância– Heterozigotos início da vida adulta

Hipercolesterolemia FamiliarHipercolesterolemia Familiar

XANTOMAS

Hipercolesterolemia FamiliarHipercolesterolemia Familiar

ATEROSCLEROSE

• Mutação no gene que codifica o receptor de LDL (glicoproteína transmembrana expressa no fígado e no córtex da supra-renal, que tem um importante papel na homeostasia do colesterol).

acúmulo do LDL e do colesterol plasmáticos

Hipercolesterolemia FamiliarHipercolesterolemia Familiar

diminuição da eficiência da endocitose do LDL (principal proteína de transporte do colesterol plasmático)

Hipercolesterolemia FamiliarHipercolesterolemia Familiar

• Distúrbio Autossômico Dominante

DOSAGEM GÊNICA

HAPLOINSUFICIÊNCIA metade do produto gênico normal não é suficiente para produzir fenótipo normal!

Genética da Genética da Hipercolesterolemia FamiliarHipercolesterolemia Familiar

mais cedo e mais grave nos homozigotos do que nos heterozigotos

RetinoblastomaRetinoblastoma

• Tumor maligno raro de origem retiniana.

• Principais características:– Estrabismo– Conjuntivite– Deterioração visual– Leucocoria

Retinoblas- Retinoblas- tomatoma

• Mutação no gene RB1 (1º gene supressor tumoral identificado).

• Expresso também em outros tecidos

• Mutação inicia tumores apenas na retina, por motivos desconhecidos.

• Há dois tipos de retinoblastoma– Hereditário– Esporádico

Genética do RetinoblastomaGenética do Retinoblastoma

40% 60%Forma Hereditária Forma Esporádica Mutação linhagem Gene Normalgerminativa mutação mutação somática somática mutação somática

Tumores múltiplos Tumor únicoGeralmente Bilateral Geralmente Unilateral Início precoce (1° ano) Início tardio (24 meses)Outros tumores mais tarde

Genética do RetinoblastomaGenética do Retinoblastoma

Genética do RetinoblastomaGenética do Retinoblastoma

• Retinoblastoma tem padrão de herança autossômico dominante.

• Sendo assim, por que a perda de função de ambos os alelos é necessária para o desenvolvimento do tumor, sendo um alelo normal suficiente para produzir um fenótipo normal?

A predisposição ao câncer é herdada de forma dominante, mas as mutações que levam ao câncer são recessivas em nível celular, pois ambas as cópias dos genes devem estar disfuncionais.

Genética do RetinoblastomaGenética do Retinoblastoma