CICLO CELULAR

Eduardo Montagner Dias

04/Abril/2005

Ciclo Celular

• Processo celular;• Objetivo: divisão celular.

– Mitose: crescimento e diferenciação.

– Intérfase: período entre duas mitoses.

Ciclo Celular

Fases: G0, G1, S, G2 e M.

Iniciação do Ciclo Celular

• Seqüência ordenada de eventos:1) Ligação fator crescimento a receptor específico;

2) Ativação do receptor ===> ativa proteínas transdutoras de sinal;

3) Transmissão do sinal até o núcleo;

4) Ativa proteínas regulatórias nucleares;

5) Iniciação e progressão do ciclo celular;

Controladores Positivos do Ciclo

CDKs (cinases dependentes de ciclina)Presentes durante todo o ciclo;

Ativadas quando ligadas a ciclinas;

Fosforila e ativa proteínas específicas.

CiclinasQuantidade varia durante as fases do ciclo;

Sintetizadas conforme necessidade;

Ligam-se às CDKs.

Controladores Negativos do Ciclo

CKIs (inibidores de CDKs)p15, p16, p18, p19: específicas

p21, p27, p57: inespecíficas

Complexo ubiquitina Degrada ciclinas e outras proteínas

Fosfatases Desfosforila CDKs e ciclina/CDKs.

Checkpoint

• Mecanismo que monitora o ciclo celular;

• Controle de qualidade: correta execução dos eventos;

• Impede início de eventos subseqüentes até que o anterior seja executado com sucesso;

• Reparo ou apoptose.

• Se erros: cânceres, anomalias cariotípicas.

Intérfase

• Prepara para divisão celular e duplica material genético.

• Velocidade depende do tipo celular (ex: derme, mucosa intestinal).

• 16 a 24h.

Intérfase - G0

• Repouso• Neurônios:

– totalmente diferenciadas

– sempre em G0

– não se dividem.

• Hepatócitos: podem entrar em G0, mas de acordo com a necessidade retornam a G1 e continuam o ciclo.

Intérfase – G1

• Responde a estímulos externos: + ou –.

• 10 a 12h.• Aumento do volume

celular.• Aumento no nº de

organelas.• Produção de enzimas e

outras moléculas.

Intérfase – G1

• Estímulo para multiplicação.• Síntese ciclina D; complexos com CDK4 e CDK6.• Síntese ciclina E; complexos com CDK2.• Complexos fosforilam pRb, que se desliga de E2F.• pRb ativa (fosforilada) permite progressão do ciclo.• Se gene pRb mutado: perde controle do ciclo –

associação com tumores.

Intérfase – G1

• CKIs p53, p21 e p27: controle – sobre pRb

Bloqueiam atividade de cinase

do complexo ciclina/CDK

p53 – supressor tumoral − freqüente alvo de mutações

Intérfase - S

• 6 a 8h.• Ciclina A/CDK2.• Complexo fosforila proteínas envolvidas

com as origens de replicação do DNA.• Síntese de DNA (cópia idêntica).• Complexo ciclina B/cdc2 (MPF – Fator

Promotor da Mitose): inativo.

Origens de Replicação do DNA

Fatores licenciadores // Pontos de metilação

Intérfase – G2

• Síntese de RNA, proteínas e estruturas necessárias para iniciar divisão celular.

• Início da condensação cromossômica.• MPF (complexo ciclina B/cdc2)

– Permanece inativo

– Quando fosfatase específica remove alguns fosfatos, MPF torna-se ativo e a célula é encaminhada à mitose.

Mitose

• Divisão celular• 1 a 2h• Fases:

– Prófase: condensação cromossômica

– Prometáfase: desestruturação do envoltório nuclear

– Metáfase: placa equatorial

– Anáfase: separação das cromátides-irmãs

– Telófase: cromossomos em pólos opostos.

Cancer Research - March 15th, 2005

• “Oncogenes are activated by mutation and cause cancer”;

• “The cell is continuously getting instructions to divide”;

• “When we inhibited gene Tbx2 in melanoma cells, they senesced and stop dividing”.

• “Senescence: the cell can’t divide anymore – permanent ‘coma’”.

Cancer Res, 2005; 65: 2260-2268