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Agência Nacional de Vigilância Sanitária
GUIA DE SUBMISSÃO DO PARECER DE AVALIAÇÃO TÉCNICA DA EMPRESA – PATE
VIGENTE A PARTIR DE 07/03/2018
Início do período de contribuições: 14/03/2018
Fim do período de contribuições: 14/05/2018
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AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
GUIA DE SUBMISSÃO DO PARECER DE AVALIAÇÃO TÉCNICA DA EMPRESA – PATE
Este Guia expressa o entendimento da Anvisa sobre as melhores práticas com relação a procedimentos, rotinas e métodos considerados adequados ao cumprimento de requisitos técnicos ou administrativos exigidos pela legislação. Não confere ou cria novas obrigações, devendo ser utilizado por agentes públicos e privados como referência para cumprimento legislativo. Abordagens alternativas são possíveis de modo que sua inobservância não caracteriza infração sanitária, nem constitui motivo para indeferimento de petições, desde que atendidos os requisitos exigidos pela legislação, ainda que por meio diverso daquele previsto nesta recomendação.
As recomendações contidas neste Guia produzem efeitos a partir da data de sua publicação no Portal da Anvisa e ficam sujeitas ao recebimento de sugestões da sociedade por meio de formulário eletrônico, disponível em https://pesquisa.anvisa.gov.br/. As contribuições* recebidas serão avaliadas e poderão subsidiar a revisão do Guia e a consequente publicação de uma nova versão. Independentemente da decisão da área, será publicada análise geral das contribuições que justifique a revisão ou não do Guia.
*A fim de garantir maior transparência ao processo de elaboração dos instrumentos regulatórios editados pela Anvisa, esclarecemos que os nomes dos responsáveis pelas contribuições (pessoas físicas e jurídicas) são considerados informações públicas e serão disponibilizados de forma irrestrita nos relatórios e outros documentos gerados a partir dos resultados deste Guia. Já o e-mail e o CPF dos participantes, considerados informações sigilosas, terão seu acesso restrito aos agentes públicos legalmente autorizados e às pessoas a que se referem tais informações, conforme preconiza o artigo 31, §1º, inciso I da Lei nº 12.527, de 18 de novembro de 2011. Outras informações que venham a ser consideradas sigilosas pelos participantes poderão ser apensadas em campo específico no formulário eletrônico.
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AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
ABREVIATURAS ...................................................................................................................... 4
1. ESCOPO ............................................................................................................................. 5
2. INTRODUÇÃO .................................................................................................................... 5
3. BASE LEGAL ....................................................................................................................... 6
4. INFORMAÇÕES ADICIONAIS .............................................................................................. 6
5. QUEM ASSINA O PATE ....................................................................................................... 7
6. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ......................................................................................... 7
ANEXO I.................................................................................................................................. 9
ANEXO II............................................................................................................................... 33
ANEXO III.............................................................................................................................. 47
SUMÁRIO
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AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
ABREVIATURAS
ABNT – Associação Brasileira de Normas Técnicas
ADME – absorção, distribuição, metabolismo e excreção
ANVISA – Agência Nacional de Vigilância Sanitária
CAS – Chemical Abstracts Service
CIPAC – Collaborative International Pesticides Analytical Council
HMP – Histórico de Mudanças do Produto
OCDE – Organização para Cooperação e Desenvolvimento Econômico
PATE - Parecer de Análise Técnica da Empresa
RDC – Resolução da Diretoria Colegiada
SANCO – Santé et Consommateurs (Directorate General Health and Consumers;
European Commission; Brussels, Belgium)
SIC – Sistema de Informações de Componentes
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AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
1. ESCOPO
Este guia tem por objetivo apoiar os agentes públicos e privados quanto aos
requisitos mínimos necessários para a submissão de informações e avaliação do perigo
e risco associado aos produtos técnicos, pré-misturas, agrotóxicos e afins. Nesse sentido
são apresentadas informações com o objetivo de:
a) Harmonizar o procedimento de submissão do PATE;
b) Estabelecer o modelo de PATE para fins de avaliação toxicológica e do risco
em processos administrativos relacionados para fins de registro;
c) Consolidar a responsabilidade compartilhada.
Dentro do conceito de responsabilidade compartilhada o PATE:
a) Permite que a empresa solicitante do registro apresente o racional
utilizado para suportar a avaliação no que diz respeito aos documentos
apensados no dossiê toxicológico, bem como os dados utilizados para
avaliação do risco, submetido à Anvisa;
b) Aumente o conhecimento sobre processo, tanto pela ANVISA quanto pela
empresa;
c) Harmonize informações e fomente o fortalecimento técnico;
d) Auxilie na elaboração e na publicação das bases técnicas e científicas para
aprovação; e
e) Auxilie na identificação de informações confidenciais.
2. INTRODUÇÃO
O Parecer De Análise Técnica Da Empresa – PATE é o parecer elaborado pela
empresa solicitante do registro que aborda os critérios e documentos exigidos nas
normativas vigentes, incluindo uma avaliação crítica dos estudos e documentação
apresentada para a avaliação da Anvisa. A criação desta orientação encontra-se dentro
do projeto sistemático para efetivação da responsabilidade compartilhada e para a
melhoria regulatória.
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AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
3. BASE LEGAL
O PATE é um documento a ser elaborado antes do protocolo da petição de
registro. Deve ser disponibilizado, em formato de pdf estruturado, de maneira a permitir
uso de recurso de busca textual, conforme estabelecido na RDC n. 86, de 2016.
No caso de atendimento aos termos da RDC n. 184, de 19 de outubro de 2017, o
peticionante deve apresentar apenas a identificação do produto e a avaliação do estudo
que ainda não foi apresentado no processo do produto matriz.
A empresa deve identificar e justificar no PATE quais são as informações sigilosas
e, se for o caso, quais poderão ser utilizadas a favor de terceiros mediante prévia
autorização, conforme a Lei de Acesso a Informação e a Lei n. 10.603, de 2002, e indicar
o número sequencial da versão do PATE para cada processo. O versionamento será feito
mediante as alterações pós-registro ou de implementação imediata estabelecida na RDC
n. 12, de 2014.
No caso de atendimento aos termos da RDC n. 184, de 19 de outubro de 2017, o
peticionante deve apresentar apenas a identificação do produto e a avaliação do estudo
que ainda não foi apresentado no processo do produto matriz.
4. INFORMAÇÕES ADICIONAIS
Os itens que compõem os modelos de PATE podem ser indicados como aplicáveis
ou não aplicáveis, conforme avaliação da empresa. Sugere-se que o PATE seja utilizado
pela peticionante como uma ferramenta da qualidade, visando consolidar uma
avaliação crítica sobre seu produto, e não um novo compilado de documentos e estudos.
Quando aplicável, recomenda-se que tal avaliação aborde os elementos técnicos e
científicos; a legislação sanitária; os guias vigentes e as referências internacionais.
Via de regra, o PATE é um item normativo e como tal será analisado, porém, o
conteúdo deste Parecer por si só não será motivo de indeferimento. Somente a ausência
completa do PATE acarretaria em indeferimento sumário da petição, tendo em vista o
descumprimento de ato normativo específico.
Eventuais erros na elaboração do PATE poderão ser sinalizados à empresa (via
ofício, item informativo de exigência, etc.), porém, seu objetivo primário é evitar a
emissão de exigências quanto às provas que foram apresentadas.
Os modelos disponibilizados neste guia, englobam todos os tipos de avaliação
toxicológica e do risco para fins de registro e pós-registro. São uma recomendação da
Anvisa, portanto, não são mandatórios. Tais sugestões estabelecem o que a Anvisa
considera satisfatório ser apresentado no
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AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
Parecer elaborado pela empresa, porém, abordagens diferentes, desde que
contemplem o previsto na legislação sanitária, e em bases científicas, podem ser
utilizadas.
São disponibilizados nos anexos deste guia, os modelos de PATE para cada tipo
de produto. Esses modelos são orientativos e pretendem guiar o responsável na
elaboração, bem como facilitar a reflexão sobre quais informações são relevantes. Não
sendo de outra sorte exaustivo.
5. QUEM ASSINA O PATE
O PATE deve conter, sempre que aplicável, a assinatura do responsável técnico,
responsável pela garantia da qualidade, responsável pelo regulatório da empresa
solicitante do registro e pelo demais responsáveis designados pela empresa, nos termos
do Artigo 37 do Decreto n. 4074/02.
6. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
BRASIL, Decreto n° 4074, de 04 de janeiro de 2002. Regulamenta a Lei no 7.802, de 11 de julho de 1989, que dispõe sobre a pesquisa, a experimentação, a produção, a embalagem e rotulagem, o transporte, o armazenamento, a comercialização, a propaganda comercial, a utilização, a importação, a exportação, o destino final dos resíduos e embalagens, o registro, a classificação, o controle, a inspeção e a fiscalização de agrotóxicos, seus componentes e afins, e dá outras providências. Diário Oficial da União; Poder Executivo, de 08 de janeiro de 2002. Disponível em: <http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/Decreto/2002/D4074.htm> Acesso em: 10 de novembro de 2011
BRASIL, Decreto n° 5981, de 06 de dezembro de 2006. Dá nova redação e inclui dispositivos ao Decreto no 4.074, de 4 de janeiro de 2002, que regulamenta a Lei no 7.802, de 11 de julho de 1989, que dispõe sobre a pesquisa, a experimentação, a produção, a embalagem e rotulagem, o transporte, o armazenamento, a comercialização, a propaganda comercial, a utilização, a importação, a exportação, o destino final dos resíduos e embalagens, o registro, a classificação, o controle, a inspeção e a fiscalização de agrotóxicos, seus componentes e afins Diário Oficial da União; Poder Executivo, de 07 de dezembro de 2002. Disponível em: <http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/Decreto/2006/D5981.htm> Acesso em: 10 de novembro de 2011
BRASIL, Lei n° 7802, de 11 de julho de 1989. Dispõe sobre a pesquisa, a experimentação, a produção, a embalagem e rotulagem, o transporte, armazenamento, a comercialização, a propaganda comercial, a utilização, a importação, a exportação, o destino final dos resíduos de embalagens, o registro, a classificação, o controle, a
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AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
inspeção e a fiscalização de agrotóxicos, seus componentes e afins, e dá outras providências. Diário Oficial da União; Poder executivo, de 12 de julho de 1989. Disponível em <http://www.planalto.gov.br/Ccivil_03/Leis/L7802.htm> Acesso em: 10 de novembro 2011
BRASIL, Lei n° 10.603, de 17 de dezembro de 2002. Dispõe sobre a proteção de informação não divulgada submetida para aprovação da comercialização de produtos e dá outras providências. Diário Oficial da União; Poder executivo, de 17 de dezembro 2002. Disponível em <http://www.planalto.gov.br/Ccivil_03/Leis/L7802.htm> Acesso em: 10 de novembro 2011
BRASIL, Portaria n 03/MS/SNVS de 16 de janeiro de 1992. Diretrizes e exigências referentes à autorização de registros, renovação de registro e extensão de uso de produtos agrotóxicos e afins. Diario Oficial da União; Poder executivo, de 16 de janeiro de 1989. Disponível em <http://www.brasilsus.com.br/legislacoes/anvisa/16889-3.html> Acesso em: 19 de janeiro de 2013.
BRASIL, Portaria n 03/MS/SNVS de 16 de janeiro de 1992. Diretrizes e exigências referentes à autorização de registros, renovação de registro e extensão de uso de produtos agrotóxicos e afins. Diario Oficial da União; Poder executivo, de 16 de janeiro de 1989. Disponível em <http://www.brasilsus.com.br/legislacoes/anvisa/16889-3.html> Acesso em: 19 de janeiro de 2013.
RDC n. 86, de 28 de junho de 2016. Dispõe sobre os procedimentos para o recebimento
de documentos em suporte eletrônico. Diario Oficial da União; Poder executivo, de 16
de janeiro de 1989. Disponível em
http://www.lex.com.br/legis_27161293_RESOLUCAO_N_86_DE_27_DE_JUNHO_DE_2
016.aspx
RDC n. 12, de 24 de março de 2014. Dispõe sobre procedimento para a notificação à Agência Nacional de Vigilância Sanitária – ANVISA, de alterações de natureza técnica no registro de agrotóxicos, seus componentes e afins e dá outras providências. Diario Oficial da União; Poder executivo, de 24 de março de 2014. Disponível em https://portal.anvisa.gov.br%2Fdocuments%2F111215%2F0%2FRDC%2B12%2Bde%2B24%2Bde%2Bmar%25C3%25A7o%2Bde%2B2014.pdf
RDC n. 184, de 19 de outubro de 2017. Dispõe sobre o procedimento simplificado para
a avaliação toxicológica para o registro e alterações pós-registro de produtos técnicos,
pré-misturas, agrotóxicos, afins e preservativos de madeira, e dá outras providências.
Diario Oficial da União; Poder executivo, de 19de outubro de 2017 Disponível em
https://www.lex.com.br/legis_27528178_RESOLUCAO_N_184_DE_17_DE_OUTUBRO_
DE_2017.aspx
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AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
ANEXO I
PARECER DE ANÁLISE TÉCNICA DA EMPRESA (PATE) – Produto Formulado /
Produto Formulado Novo / Produto de Uso Não Agrícola / Produto Formulado com
base em Produto Técnico Equivalente/ FSM /Preservativo de Madeira
Razão Social da Empresa EM CAIXA ALTA
Assunto Código – Descrição do código de assunto
Ingrediente Ativo Nome comum da monografia +
Nome comum da monografia
Monografia: <LETRA e número> +
<LETRA e número>
Nome commercial EM CAIXA ALTA
Tipo de Formulação Descrição (SIGLA)
Produto Técnico MARCA COMERCIAL
Registro MAPA/IBAMA nº: <Reg.
nº 0000> + <Reg. nº 1111> (quando
disponível)
Nº de processo Anvisa: <nº do
processo>
Classificação Toxicológica
Classe 1 – Produto Extremamente Tóxico/ Classe 2 – Produto
Altamente Tóxico/ Classe 3 – Produto Moderadamente Tóxico/
Classe 4 – Produto Pouco Tóxico
OBS.: preencher todos os itens com as informações solicitadas.
1. Da solicitação:
A empresa <Nome da empresa>, portadora do CNPJ nº <número do CNPJ>, solicita
a avaliação toxicológica de <Produto Formulado XXX > sob o código de assunto nº
<número>, de marca comercial <Nome Comercial>, para fins de obter registro
para Produção, Exportação, Manipulação, comercialização, etc <descrever as
finalidades solicitadas para o registro>. A documentação foi protocolada na
vigência da Lei 7.802/89, do Decreto 4.074/02, <da RDC nº XXXX/17, da RDC nº
XXXX/17 e da RDC nº XXXX/17.>
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AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
OBS.: Quando o parecer possuir informações confidenciais utilizadas a partir de
carta de acesso de dados:
Cabe informar que foram utilizados dados fornecidos pela empresa <razão social
da empresa>, CNPJ <XXXXXXXXXX>, através da carta de acesso de dados com firma
reconhecida ou assinatura digital com certificação em <XX/XX/XX.> Desse modo,
foram utilizadas as seguintes informações:
OBS.: - Descrever informações, dados, estudos que são confidenciais. A empresa
deverá informar quais campos do PATE são de cunho sigiloso. Aqueles itens que
não receberem a classificação de sigilosos serão tratados como passíveis de livre
acesso ao público.
2. DA ANÁLISE
CARACTERÍSTICAS GERAIS DO PRODUTO:
Local (is) de fabricação do produto formulado:
OBS.: Neste item a empresa deve informar se toda a documentação relacionada
aos formuladores e fabricantes solicitados, quando estabelecidos no país, está
adequada e dentro do prazo de validade. Caso a empresa protocolize
documentação com validade muito próxima da data do vencimento, deve fazer
consideração e apresentar as informações necessárias para avaliação da
aceitação da documentação.
O laudo laboratorial para cada formulador deve conter, no mínimo, concentração
do ingrediente ativo, aparência, cor, estado físico e densidade aparente ou
específica de lote(s) do(s) produto(s) formulado(s).
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AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
Importante ressaltar que a especificação abrange além da composição qualitativa
e quantitativa(CQQ), os dados exigidos no laudo laboratorial e de outros estudos
que garantam a manutenção da qualidade do produto. Um produto pode estar de
acordo com a CQQ e não atender a características importantes para qualidade na
aplicação ou na manutenção das características de estabilidade, tais como
viscosidade, suspensibilidade, por exemplo.
Razão Social
<Endereço completo>
<CPNJ>
Razão Social
<Endereço completo>
<CPNJ>
<A empresa requerente declara que todos os formuladores acima possuem laudo
laboratorial certificando a sua capacidade de produzir o produto conforme o
especificado, conforme estabelece o item 13 do Anexo II do Decreto 4.074/02. >
<Todos os formuladores nacionais estão devidamente cadastrados nessa
modalidade nos órgãos competentes dos Estados e/ou Municípios, conforme
constatado nos documentos de cadastro enviados pela empresa requerente. >
Marca comercial, número do(s) registro(s) do(s) produtos técnico(s), ou
comprovante de protocolo;
O Produto Técnico que suporta o registro deste produto formulado é o <Marca do
produto técnico>, registrado no Ministério da Agricultura, Pecuária e
Abastecimento (MAPA) sob o nº <0000>.
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AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
OBS.: Neste item a empresa deve verificar se todos os componentes da formulação
estão devidamente inscritos no Sistema de Informação de Componentes( SIC),
vinculados a respectiva marca comercial e disponíveis na lista de componentes
publicada pela Anvisa. Caso o componente não esteja presente na lista publicada,
é necessário submeter petição para inclusão na lista. Deverá ser submetido um
PATE que deverá conter as informações e os estudos requeridos para a análise do
componente, conforme a legislação vigente.
Também deve apresentar os valores nominais e limites máximos e mínimos dos
componentes com suas respectivas funções e números CAS, quando disponíveis,
obedecendo aos critérios de variação estipulados na legislação e apresentando
justificativa quando os mesmos não puderem ser obedecidos. Verificar se a
variação especificada está de acordo com a densidade do produto, quando a
formulação for líquida.
A concentração nominal do ingrediente ativo deve ser determinada considerando
o ingrediente ativo a 100% e a variação deve considerar a variação de teor do
ingrediente ativo e a sua quantidade adicionada na formulação.
No caso de utilização de pré-misturas para a formulação, a composição deve
conter explicitamente essa informação. No caso do ingrediente ativo ser oriundo
de uma reação de processo contínuo, a empresa deve considerar o balanço de
massa entre o ingrediente ativo e o componente e seu excesso, se existir. O balanço
de massa, nesse caso, está relacionado ao que se forma de i.a e o que é excesso de
base.
xA(ácido) + yB(base)= zAB(ia) + wB(excesso de base). Esse balanço deve ser
considerado e a empresa não deve declarar apenas o excesso, mas o que é
realmente adicionado.
Deve ser apresentada declaração do registrante sobre a composição qualitativa e
quantitativa proposta para o produto formulado, indicando o número CAS, a sua
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AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
função específica, a concentração nominal, os limites máximo e mínimo da
variação de cada componente, expressos em g/kg ou g/L, e o percentual
massa/massa da concentração nominal e o percentual massa/massa de cada
componente, devidamente assinada pelo representante legal da empresa
registrante ou preposto com poderes específicos para prestar informações à
Anvisa.
As misturas de componentes devem ser apresentadas com a discriminação de cada
componente e suas respectivas concentrações. Caso a composição quantitativa
seja entendida como segredo industrial, essa informação deve constar da
declaração e a empresa fornecedora do componente deve encaminhar a
informação em separado.
O somatório das quantidades nominais de componentes em formulações líquidas
deve estar adequado à densidade do produto obtida no relatório do estudo de
propriedades físico-químicas, assim como as formulações sólidas devem ter
somatória de 1000g/kg.
O ingrediente ativo deste produto é o <nome comum do IA>, de nome químico
<nome químico>, pertencente ao grupo químico <grupo químico> e à classe dos
<herbicidas, inseticidas, fungicidas, etc...>.
A formulação consiste em <Suspensão Concentrada (SC); Granulado Dispersível
(WG); etc...> e a composição qualitativa-quantitativa está detalhada a seguir:
Componente Nº
CAS Função
Percentual (m/m ou
m/v)
Composição Quantitativa (g/kg ou g/L)
Nominal Mínimo Máximo
<ingrediente
ativo>
<diluente>
<solvente>
<etc.>
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AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
A empresa registrante declara que o(s) componente(s) <XXXXXXX, XXXXX e
XXXXX> possuem relevância toxicológica. De modo que, essas substâncias serão
informadas na composição qualitativa impressa no rótulo e na bula deste produto.
Ou
<A empresa registrante declara que na composição qualitativa do produto não há
componente toxicologicamente relevante. >
OBS.: Para auxiliar na definição se um componente possui ou não relevância
toxicológica, sugerimos a leitura do documento “Toxicity and Assessment of
Chemical Mixtures” disponível em
http://ec.europa.eu/health/scientific_committees/environmental_risks/docs/sch
er_o_155.pdf Existe vasta literatura sobre o assunto.
A empresa apresentou o comprovante de protocolo de registro (nº XXXXXXX) de
todos os componentes da formulação, com uso pretendido para o produto
formulado objeto desta análise.
FLUXOGRAMA DO PROCESSO PRODUTIVO;
OBS.: Deve ser feita uma avaliação com base no fluxograma do processo produtivo
dos pontos críticos do processo. Se necessário, para melhor elucidação do
processo, anexar o fluxograma do processo produtivo indicando os pontos críticos.
Outras informações pertinentes a critério da empresa podem ser adicionadas.
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AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
CERTIFICADOS DE ANÁLISE
Estudo Laboratório Nº do
Certificado de análise
Sinonímia da
substância-teste
Concentração (g/L ou g/Kg)
Data do certificado de análise
Lote
Estudos físico-químicos
Estado físico, Aspecto, cor e odor
Ponto de fulgor
Concentração do ingrediente ativo
Viscosidade (XXºC)
Tensão superficial a 25ºC
< detalhar os demais estudos físico
químicos seguindo os exemplos acima>
Estudos toxicológicos
Toxicidade aguda oral
Toxicidade aguda cutânea
Toxicidade inalatória aguda
Irritação/corrosão ocular
Toxicidade inalatória aguda
Sensibilização Dérmica
Teste de mutação gênica (Ames)
Teste de micronúcleo
Certificados de análise dos formuladores e outros certificados
<detalhar outros certificados de análise
emitidos por cada formulador e outros
certificados relevantes>
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AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
ESTUDOS FÍSICO-QUÍMICOS
Os estudos físico-químicos foram conduzidos no laboratório <nome do
laboratório> (cidade/Estado).
OBS.: Caso os estudos sejam realizados em laboratórios diferentes, citar quais
estudos foram feitos em cada laboratório.
Todos os estudos foram conduzidos de acordo com os princípios de Boas Práticas
de Laboratório (BPL).
Os estudos físico-químicos foram conduzidos com o produto a ser registrado e a
amostra submetida à investigação encontra-se dentro do prazo de validade na
data da condução dos estudos.
A concentração de ingrediente ativo do lote utilizado para a condução dos
estudos está dentro dos limites especificados na declaração da composição
qualitativa e quantitativa.
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AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
Os resultados dos estudos físico-químicos estão descritos a seguir:
Característica Físico-química Resultado Nº do
estudo
Estado físico
Aspecto
Cor
Odor
Ponto de fulgor (somente para formulações líquidas em
temperature ambiente)
Concentração do ingrediente ativo
Viscosidade (XXºC) (somente para formulações líquidas em
temperature ambiente)
Tensão superficial a 25°C
pH da substância-teste (XXºC)
pH da suspensão ou solução a 1% em água
Densidade a 20°C ou Densidade específica
Miscibilidade a XXºC
Corrosividade
Estabilidade térmica e ao ar
Distribuição de tamanho de partículas: (somente para
formulações sólidas)
Outros
CARACTERÍSTICAS TOXICOLÓGICAS
OBS.: Nesse item a empresa deve apresentar a referência de todos os estudos
requeridos para avaliação conforme estabelecido na norma, conforme o tipo de
produto.
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AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
Apresentar um resumo do referido estudo contendo sistema teste, metodologia
utilizada, principais efeitos observados e resultados obtidos.
Para a concepção de um estudo, deve-se considerar a pertinência da obtenção de
dados toxicológicos a partir de modelos animais com perfis metabólicos distintos
aos dos humanos. Neste caso, um modelo mais adequado pode ser escolhido.
Dados de controle histórico, quando disponíveis, devem ser fornecidos e constar
no dossiê toxicológico do produto técnico.
Os dados de controle histórico devem:
(i) Incluir os endpoints que representam os efeitos adversos críticos;
(ii) Ser procedentes de estudos com a mesma espécie e linhagem, mantida
em condições semelhantes e no mesmo laboratório; e
(iii) Cobrir um período de cinco anos, dentro do qual o estudo em análise,
quando possível, deve estar centralizado.
(iv) Dados adicionais de controle histórico de outros laboratórios podem ser
fornecidos separadamente como informação suplementar.
A empresa ainda deve realizar uma avaliação crítica do estudo considerando as
seguintes questões:
i. O estudo foi conduzido sob as Boas Práticas de Laboratório?
ii. O laboratório foi acreditado por autoridade reconhecida pela OCDE?
iii. O protocolo utilizado para a realização do estudo está vigente? Se não,
qual o impacto no resultado final?
iv. Todos os itens do protocolo utilizado foram seguidos? Existe algum desvio
que impacte no resultado final do estudo?
v. O lote da substância teste estava dentro do prazo de validade quando da
condução do estudo?
vi. A concentração do produto foi determinada e está dentro da faixa da
especificação?
vii. Os dados de controle histórico, quando disponível, estão adequados?
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AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
AVALIAÇÃO DA TOXICIDADE AGUDA, POTENCIAL DE CORROSÃO/IRRITAÇAO E DE
SENSIBILIZAÇÃO
OBS.: No caso de apresentação de todos os estudos, avaliar e informar, com base
nos critérios estabelecidos na legislação, em qual classe toxicológica ou categoria
de perigo o estudo enquadra o produto. E após avaliação dos estudos pertinentes
informar a classificação final do produto, as categorias de irritação ocular e/ou
dérmica e se o produto é considerado sensibilizante dérmico.
No caso de utilização da abordagem por extrapolação para obtenção da
classificação toxicológica ou categoria de perigo de irritação ocular e dérmica, a
empresa deve apresentar o racional científico utilizado, bem como a avaliação dos
estudos individuais utilizados para a extrapolação. Devem ser apresentados os
estudos e as referências utilizadas para a obtenção do resultado final da
classificação e evidenciando as exceções à regra.
Quando da utilização de estratégia de testes em fases com abordagem no peso da
evidência, deve ser apresentado o racional científico utilizado para a obtenção da
categorização do produto. Todo o racional deve ser devidamente fundamentado
com estudos toxicológicos, epidemiológicos e de relação estrutura atividade
referenciados.
Antes da realização dos estudos toxicológicos in vivo, a empresa deve obter todas
as informações disponíveis sobre a substância teste, seguindo uma estratégia de
testes em fases que varia conforme o teste, com abordagem no peso da evidência,
para enfim determinar a necessidade ou não de realizar ensaios in vivo. Os fatores
considerados na estratégia de teste podem incluir:
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AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
a. Avaliação dos dados já existentes em humanos de estudos clínicos ou
ocupacionais e relatos de casos e/ou dados de testes em animais com exposição
única ou repetida dos estudos toxicológicos;
b. Outros estudos toxicológicos;
c. Resultado de testes in vitro ou ex vivo validados e reconhecidos
internacionalmente como potenciais substitutos aos testes in vivo;
d. Dados das propriedades físico-químicas e reatividade;
e. Análise in silico da relação estrutura-atividade;
f. Resultado do teste in vivo, se necessário.
Os estudos toxicológicos de <toxicidade oral aguda, toxicidade oral dérmica, etc>
foram conduzidos no laboratório XXXX (cidade/país); os estudos toxicológicos de
<irritação/corrosão ocular, irritação/corrosão cutânea, etc> foram conduzidos no
laboratório XXXX (cidade/país) e os estudos toxicológicos de <sensibilização
dérmica, mutagenicidade, etc> foram conduzidos no laboratório XXXX
(cidade/estado).
Todos os estudos foram conduzidos de acordo com os princípios de Boas Práticas
de Laboratório (BPL) e com base em protocolos internacionalmente reconhecidos.
Os estudos toxicológicos foram conduzidos com o produto a ser registrado e a
amostra submetida à investigação encontrava-se dentro do prazo de validade na
data da condução dos estudos.
21
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
i.Toxicidade aguda oral:
Identificação do Estudo: <Título do estudo (Nº do estudo –Laboratório e Data)>
Metodologia: < Protocolo>
Resultados: < número de animais/doses, mortalidade, sexo>
Conclusão: A DL50 Oral obtida foi de XXXX mg/Kg.
Classificação toxicológica: De acordo com a RDC nº XXXX de <dia> de <mês> de
2017 e com base no valor de DL50 oral encontrado, a substância-teste enquadra-
se na <Categoria 1 – Produto Extremamente Tóxico/ Categoria 2 – Produto
Altamente Tóxico/ Categoria 3 – Produto Moderadamente Tóxico/ Categoria 4 –
Produto Pouco Tóxico/ Categoria 5 – Produto Improvável de Causar Dano Agudo/
Não Classificado – Produto Não Classificado. >
Observações: Outras informações pertinentes a critério da empresa
ii.Toxicidade aguda cutânea:
Identificação do Estudo: <Título do estudo (Nº do estudo –Laboratório e Data)>
Metodologia: < Protocolo>
Resultados: < número de animais/doses, mortalidade, sexo>
Conclusão: A DL50 Oral obtida foi de XXXX mg/Kg.
Classificação toxicológica: De acordo com a RDC nº XXXX de <dia> de <mês> de
2017 e com base no valor de DL50 cutânea encontrado, a substância-teste
enquadra-se na <Categoria 1 – Produto Extremamente Tóxico/ Categoria 2 –
Produto Altamente Tóxico/ Categoria 3 – Produto Moderadamente Tóxico/
Categoria 4 – Produto Pouco Tóxico/ Categoria 5 – Produto Improvável de Causar
Dano Agudo/ Não Classificado – Produto Não Classificado. >
Observações: Outras informações pertinentes a critério da empresa
22
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
iii.Toxicidade aguda inalatória:
Identificação do Estudo: <Título do estudo (Nº do estudo –Laboratório e Data) >
Metodologia: < Protocolo>
Resultados: < número de animais/doses, mortalidade, sexo>
Conclusão: A CL50 Oral obtida foi de XXXX mg/Kg.
Classificação toxicológica: De acordo com a RDC nº XXXX de <dia> de <mês> de
2017 e com base no valor de CL50 inalatória encontrado, a substância-teste
enquadra-se na <Categoria 1 – Produto Extremamente Tóxico/ Categoria 2 –
Produto Altamente Tóxico/ Categoria 3 – Produto Moderadamente Tóxico/
Categoria 4 – Produto Pouco Tóxico/ Categoria 5 – Produto Improvável de Causar
Dano Agudo/ Não Classificado – Produto Não Classificado. >
Observações: Outras informações pertinentes a critério da empresa
OBS.: O estudo não será considerado para fins de classificação toxicológica,
conforme Nota técnica nº 0002/2016 – GGTOX/DIARE – ANVISA de 11/05/2016 e
legislação específica.
iv.Irritação dérmica:
Identificação do Estudo: <Título do estudo (Nº do estudo –Laboratório e Data) >
Metodologia: < Protocolo>
Resultados: < número de animais/doses, mortalidade, sexo, sintomas, graduação
dos sintomas e tempo de reversão>
Conclusão: A substância teste não foi irritante dérmica nas condições do teste. / A
substância teste casou irritação leve/ moderada/ severa nas condições do teste,
sendo observado <descrever os sintomas> que regrediram completamente em X
dias e Y dias, respectivamente.
23
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
Classificação: De acordo com a RDC nº XXXX de <dia> de <mês> de 2017 e com
base, nos efeitos encontrados, a substância-teste enquadra-se na Categoria 1,
Categoria 2, Categoria 3 ou Não Classificado.
Observações: Outras informações pertinentes a critério da empresa
v.Irritação/Corrosão ocular:
Identificação do Estudo: <Título do estudo (Nº do estudo –Laboratório e Data) >
Metodologia: < Protocolo>
Resultados: < número de animais/doses, mortalidade, sexo, sintomas, graduação
dos sintomas e tempo de reversão>
Conclusão: A substância teste não foi irritante ocular nas condições do teste. / A
substância teste casou irritação leve/ moderada/ severa nas condições do teste,
sendo observado <descrever os sintomas> que regrediram completamente em X
dias e Y dias, respectivamente.
Classificação: De acordo com a RDC nº XXXX de <dia> de <mês> de 2017 e com
base, nos efeitos encontrados na < (íris, conjuntiva, córnea)>, a substância-teste
enquadra-se na Categoria 1, Categoria 2, Não Classificado.
Observações: Outras informações pertinentes a critério da empresa
vi.Sensibilização dérmica:
Identificação do Estudo: <Título do estudo (Nº do estudo –Laboratório e Data) >
Metodologia: < Protocolo>
Resultados: < número de animais/doses, mortalidade, sexo, sintomas, graduação
dos sintomas e tempo de reversão, controle positivo, controle negativo e outras
informações relevantes>
24
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
Conclusão: Nas condições do teste substância teste não causou sensibilização. /
Nas condições do teste a substância teste causou sensibilização em XXX animais
testados.
Classificação: A substância teste foi classificada como não sensibilizante dérmica.
/ sensibilizante dérmica.
Observações: Outras informações pertinentes a critério da empresa
OBS.: Caso haja dados epidemiológicos ou do ambiente de trabalho sobre a
sensibilização respiratória, o produto deve ser categorizado como tal e frase de
advertência devem ser inseridas.
AVALIAÇÃO DA MUTAGENICIDADE
OBS.: Nesse item a empresa deve informar com base nos critérios e estudos
estabelecidos na legislação, o racional científico utilizado para não considerar o
produto como NÃO mutagênico.
Se mutação gênica e dano cromossômico forem detectados nos estudos de
mutação gênica em células bacterianas e de dano cromossômico in vitro em
células de mamíferos, respectivamente, não é necessário conduzir o estudo de
mutação gênica in vitro em células de mamíferos.
Se os estudos solicitados na legislação, apresentarem resultados negativos, não
são necessários estudos adicionais em células somáticas e germinativas, a menos
que exista evidência de que o produto técnico pode alcançar as células
germinativas ou de que as gônadas são afetadas.
Se qualquer um dos estudos in vitro de mutação gênica apresentar resultado
positivo ou equívoco, um estudo para investigar a indução de mutação gênica in
vivo deve ser conduzido.
25
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
Se qualquer um dos estudos in vivo usando células somáticas apresentar resultado
positivo, não é necessário conduzir estudos adicionais, já que os produtos são
considerados como potenciais mutágenos de células germinativas. Entretanto,
estudos de mutagenicidade em células germinativas podem ser conduzidos para
demonstrar se um mutágeno em células somáticas é ou não um mutágeno em
células germinativas.
Outros estudos de efeitos genotóxicos (não mutagênicos) podem ser apresentados
e considerados na avaliação.
Mutação gênica (Teste de Ames):
Identificação do Estudo: <Título do estudo (Nº do estudo –Laboratório e Data) >
Metodologia: < Protocolo>
Resultados: < doses, citotoxicidade, cepas utilizadas, controle positivo, controle
negativo e outras informações relevantes>
Conclusão: Os resultados indicam que nas condições do estudo a substância teste
<não> induziu atividade mutagênica nas cepas de <espécie>.
Observações: Outras informações pertinentes a critério da empresa
Mutação cromossômica (Estudo de Micronúcleo in vitro):
Identificação do Estudo: <Título do estudo (Nº do estudo –Laboratório e Data) >
Metodologia: < Protocolo>
Resultados: < doses, citotoxicidade, controle positivo, controle negativo e outras
informações relevantes>
Conclusão: Os resultados indicam que nas condições do estudo a substância teste
<não> induziu atividade mutagênica.
Observações: Outras informações pertinentes a critério da empresa
26
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
ESTUDOS DE RESÍDUOS
Neste item a empresa deverá apresentar a avaliação dos estudos de resíduos por
cultura pretendida, os dados poderão ser apresentados conforme tabela abaixo:
CULTURA Nº
ESTUDO
DOSE TESTADA (g IA/ha)
Nº DE
APLICAÇÕES
LMR (mg/Kg)
IS (dias)
USO DE
ADJUVANTE DAT
VALOR DO
RESÍDUO
LOCAL DO
ESTUDO DE
CAMPO
1.
2.
*RDC VIGENTE NA ÉPOCA DE CONDUÇÃO DO ESTUDO
Obs.1.: caso esteja presente o uso de adjuvante, este deverá ser especificado com
o nome e concentração na calda a ser aplicada do produto.
Obs.2.: no caso de produto isento de apresentação de estudos de resíduos, utilizar
a frase “não se aplica, conforme monografia (citar a monografia do ingrediente
ativo do respectivo produto formulado) ”.
Obs 3.: caso o pleito de registro seja feito com base no decreto 5.981/2006, a
empresa deverá informar quais produtos já registrados poderão dar suporte às
culturas pretendidas.
Obs.4. no caso de estabelecimento de LMR e intervalo de segurança, a empresa
deverá apresentar sugestão para os mesmos.
Quando for utilizado os dados dos estudos de resíduos de outro produto, conforme
estabelecido pelo § 16, art. 10 do Decreto 4.074, de 2002, a empresa deverá
informar as marcas dos produtos que já possuem a indicação autorizada ou
indicação que as informações já constam da base de dados de resíduo, quando
estiver disponível para consulta externa.
27
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
Os estudos de resíduos apresentados foram conduzidos de acordo com <norma
vigente a época da condução> e nas doses que suportam o recomendado em bula
para este produto. Assim, considerando que todos os resultados apresentados
acima foram considerados válidos e atendem a legislação, solicito a adequação da
monografia do ingrediente ativo <nome do ingrediente ativo conforme
monografia> conforme tabela abaixo:
Cultura Intervalo de
Segurança (dias) LMR (mg/kg)
¹ UNA: Uso não alimentar
AVALIAÇÃO DO RISCO DIETÉTICO
Consumo
médio/Kg/ano (II)
Limite máxima de
Resíduos (III)
CULTURA IBGE LMR II X III INGESTÃO DIÁRIA (ID)
Total (II X III) / 365
IDA
Utilizar a IDA estabelecida
em monografia
IDA X 60 Kg
Impacto na IDA (%) ID / (IDA x 60)
TOTAL
OBS.: Inserir todas as culturas da monografia já considerando as alterações
propostas e as novas culturas solicitadas.
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AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
Caso não seja utilizada a última versão da POF publicada pelo IBGE, a empresa
deve justificar a não utilização. Deve ser inserido na coluna I as culturas aprovadas
na monografia ou pretendidas. Na coluna II, os dados de consumo estabelecidos
pelo IBGE, na coluna III os LMR autorizados ou sugeridos. Na coluna IV a
multiplicação das colunas IxII. Pegar os somatórios das colunas para os cálculos
subsequentes descritos nas células.
AVALIAÇÃO DO RISCO OCUPACIONAL
OBS.: Esta avaliação deve ser realizada considerando todos os cenários de
exposição requeridos. Devem ser apresentados, com clareza e objetividade, a
motivação para escolha dos dados para o cálculo assumido, bem como as
referências utilizadas.
A avaliação deve compreender: i. identificação do perigo; ii. Avaliação dose
resposta; iii. Avaliação da exposição e a iv. Caracterização do risco.
OBS.: Se os valores, por exemplo, de IDA, ARfD e AOEL, estiverem publicados pela
ANVISA, estes valores deverão ser considerados na avaliação do risco, não
havendo necessidade de justificar os valores de referência nos processos de
submissão de produtos formulados.
Para submissões de produtos formulados contendo novos IAs ou, quando não
existe IDA, ARfD ou AOEL publicado pela ANVISA, deverá ser apresentado um
resumo do estudo, seus resultados e a justificativa técnica da seleção do endpoint,
fator de incerteza, e sugestão do valor de referência.
RÓTULO E BULA
A empresa deverá elaborar proposta de rótulo e bula conforme as diretrizes
estabelecidas em normas e guias específicos.
29
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
A empresa deve apresentar o racional científico, bem como as referências
utilizadas para a descrição dos itens dispostos em rótulo e bula, relativos às
precauções, às recomendações e às informações médicas.
Em alguns casos, a empresa poderá indicar determinado procedimento com base
nas informações levantadas. Caso esse procedimento não esteja descrito na
referência escolhida um racional deve ser apresentado.
É de total e inteira responsabilidade do detentor do registro as considerações
referentes às informações médicas apresentadas na bula e na rotulagem, assim
como a atualização de seus textos técnico-científicos.
A empresa requerente apresenta a versão final do modelo de rótulo e bula, com
todas as informações médicas, de EPIs e demais informações pertinentes, e
informo que eles estão de acordo com as diretrizes estabelecidas nas normas
vigentes (Lei 7.802/89; Decreto 4.074/02 e RDC nº XXX/17).
COMPARAÇÃO DA AÇÃO MAIS TÓXICA
OBS .: De acordo com o PARECER Nº 05/2014/DECOR/CGU/AGU, processo
70000.003855/201309 o termo ‘novo produto agrotóxico’, contido no § 5º, do
artigo 3º, da Lei nº 7.802/1989, abrange todos os produtos agrotóxicos ainda não
registrados no Brasil, independentemente do(s) ingrediente(s) ativo(s) neles
empregado(s), de modo que o dispositivo legal mencionado só permite a
concessão de registro aos produtos agrotóxicos que, comprovadamente,
apresentem ação tóxica sobre o ser humano e o meio ambiente igual ou inferior
do que a dos defensivos agrícolas já registrados no país para o mesmo fim.
30
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
A comparação se baseará em produtos já registrados que possuem o mesmo
ingrediente ativo, mesma concentração e mesmo tipo de formulação. A empresa
deve verificar se existem produtos já registrados e que estão enquadrados em
grupo diferente do qual o seu produto se enquadra. Caso exista (m), a empresa
deve submeter justificativa quanto a pertinência de submissão do pleito de registro
mesmo havendo essa impossibilidade de registro.
Diante da verificação das informações disponíveis no sistema de informações
Agrofit não foi identificado nenhum produto com as características definidas na
RDC nxx/2017 que se enquadra em grupo mais restritivo do que o produto objeto
desse registro.(< anexar relatório do Agrofit)
III. CARTA DE APROVAÇÃO
Documento que dá publicidade as bases técnicas científicas para aprovação ou
reprovação da avaliação toxicológica de agrotóxicos, componentes, afins e
preservativos de madeira.
A proposta encaminhada pela empresa poderá ser publicada integralmente ou
alterada com a inserção de informações consideradas importantes à proteção da
saúde, à critério da Anvisa.
Tem como objetivo de promover a transparência do processo de avaliação
toxicológica e tornar públicas as informações a todos os envolvidos e não somente
à empresa registrante, sem prejuízo do disposto na Lei n. 10.603/02. Sua
implementação está alinhada com as diretrizes de outras autoridades reguladoras.
31
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
CONCLUSÃO:
Com base nos resultados dos estudos toxicológicos agudos e de acordo com a RDC
nº XXXX de <dia> de <mês> de 2017, o produto <MARCA COMERCIAL> será
enquadrado na <Categoria 1 – Produto Extremamente Tóxico/ Categoria 2 –
Produto Altamente Tóxico/ Categoria 3 – Produto Moderadamente Tóxico/
Categoria 4 – Produto Pouco Tóxico/ Categoria 5 – Produto Improvável de Causar
Dano Agudo/ Não Classificado – Produto Não Classificado.>
Resumo dos resultados dos testes toxicológicos realizados com o produto
Toxicidade Aguda oral
Toxicidade aguda
dérmica
Toxicidade aguda
inalatória*
Resultado Final
Categoria Toxicológica
* Toxicidade inalatória não foi determinada nas condições do teste (utilizar essa frase
quando for o caso)
Com base nos resultados dos estudos de corrosão/irritação ocular ou cutânea o
produto avaliado foi enquadrado na Categoria <1,2, 3 ou não classificado>.
Com base nos resultados dos estudos de sensibilização dérmica o produto avaliado
<não> é sensibilizante dérmico
Com base nos resultados dos estudos de mutação gênica e de mutação
cromossômica o produto avaliado <não> é mutagênico
OBS.: Neste tópico a empresa deverá apresentar:
1.Conclusões sobre os aspectos de saúde avaliados e classificação final do produto;
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AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
1. Responsáveis das áreas envolvidas no registro, conforme definido pela empresa, como, por exemplo:
a. Nome/Assinatura/Data/Número do Registro do Conselho de Classe: Responsável técnico da empresa;
b. Nome/Assinatura/ Data: Responsável garantia da qualidade;
c. Nome/Assinatura/ Data: Responsável regulatório;
d. Demais responsáveis.
Brasília, XX/XX/XXXX. ______________________________ (Assinatura e Carimbo) Nome do Responsável Técnico Razão social da empresa Nº de registro profissional no respectivo conselho de classe
De acordo, Brasília, XX/XX/XXXX.
______________________________ (Assinatura e Carimbo) Nome do Responsável garantia da qualidade Razão social da empresa Nº de registro profissional no respectivo conselho de classe
De acordo, Brasília, XX/XX/XXXX..
______________________________ (Assinatura e Carimbo) Nome do Responsável Regulatório Razão social da empresa Nº de registro profissional no respectivo conselho de classe
De acordo, Brasília, XX/XX/XXXX.
______________________________ (Assinatura e Carimbo) Nome de Representante Legal Razão social da empresa
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AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
ANEXO II
PARECER DE ANÁLISE TÉCNICA DA EMPRESA (PATE) – Produto Técnico Equivalente
Razão Social EM CAIXA ALTA
Assunto 5041 – Registro –Produto Técnico Equivalente
Nº processo MAPA
Nº processo IBAMA
Ingrediente Ativo Nome comum da monografia + Nome comum da monografia
Monografia: <LETRA e número> + <LETRA e número>
Nome comercial EM CAIXA ALTA
Produto Técnico Referência
MARCA COMERCIAL + MARCA COMERCIAL
Registro MAPA nº: <Reg. nº 0000> Nº de processo Anvisa: <nº do
processo>
OBS.: preencher todos os itens com as informações solicitadas.
I- DA SOLICITAÇÃO:
1. A empresa <Nome da empresa>, portadora do CNPJ nº <número do
CNPJ>, solicita a avaliação toxicológica de <Produto Formulado XXX > sob o código
de assunto nº <número>, de marca comercial <Nome Comercial>, para fins de
obter registro para Produção, Exportação, Manipulação, comercialização, etc
<descrever as finalidades solicitadas para o registro>. A documentação foi
protocolada na vigência da Lei 7.802/89, do Decreto 4.074/02, <da RDC nº
XXXX/17, da RDC nº XXXX/17 e da RDC nº XXXX/17.>
OBS.: Quando o parecer possuir informações confidenciais utilizadas a partir de
carta de acesso de dados:
2. Cabe informar que foram utilizados dados fornecidos pela empresa
<razão social da empresa>, CNPJ <XXXXXXXXXX>, através da carta de acesso de
Versão N. XX/20XX
Data:
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AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
dados com firma reconhecida ou assinatura digital com certificação em
<XX/XX/XX.> Desse modo, foram utilizadas as seguintes informações:
OBS.: - Descrever informações, dados, estudos que são confidenciais. A empresa
deverá informar quais campos do PATE são de cunho sigiloso. Aqueles itens que
não receberem a classificação de sigilosos serão tratados como passíveis de livre
acesso ao público.
II- DA ANÁLISE
1. CARACTERÍSTICAS GERAIS DO PRODUTO:
a. Local (is) de fabricação do produto técnico equivalente:
Razão Social
Endereço completo
CPNJ
Obs.: Neste item a empresa deve informar se toda a documentação relacionada
aos fabricantes solicitados, quando estabelecidos no país, está adequada e dentro
do prazo de validade.
Todos os fabricantes nacionais estão devidamente cadastrados nessa modalidade
nos órgãos competentes dos Estados e/ou Municípios, conforme constatado nos
documentos de cadastro enviados pela empresa requerente. (Inserir essa
informação, se pertinente)
b. Marca comercial, número do(s) registro(s) do(s) produtos técnico(s) de
referência;
35
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
OBS.: Neste item a empresa deve informar a marca comercial e o nome do produto
técnico de referência, publicado na lista de produtos de referência disponível no
site da Anvisa, fazendo avaliação do tempo de proteção de dados.
O Produto Técnico de referência que suporta o registro deste produto técnico
equivalente é o <Nome do produto técnico>, registrado no Ministério da
Agricultura, Pecuária e Abastecimento (MAPA) sob o nº 0000.
2. CARACTERÍSTICAS FÍSICO-QUÍMICAS
2.1. COMPOSIÇÃO QUALIATIVA E QUANTITATIVA DO PRODUTO
A empresa deve apresentar o limite mínimo de ingrediente ativo e máximo de
impurezas, que devem estar em conformidade com o estudo de cinco bateladas.
Justificativas devem ser apresentadas quando os critérios de variação não
puderem ser obedecidos.
Deve ser feito uma avaliação crítica entre a especificação do fabricante e a
composição qualitativa e quantitativa proposta pelo registrante.
A declaração deve ser baseada nos estudos de 5 batches, no entanto, outras
informações devem ser levadas em consideração quando da sua elaboração,
dentre elas a especificação do fabricante. Não considerar o que o fabricante
estabelece pode propiciar a internalização de lotes fora do especificado na
declaração do registrante, pois o controle de qualidade vai levar em consideração
a especificação do fabricante e não a declaração do registrante.
2.2. ESTUDO DE CINCO BATELADAS
Apresentar quadro contendo relação do nome químico, CAS, estrutura química,
média dasingrediente ativo e impurezas,
36
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
OBS.: Nesse item a empresa deve apresentar as referências pertinentes ao estudo,
metodologia(s) analítica(s) e sua validação e realizar uma avaliação crítica do
estudo considerando as seguintes questões:
i. O estudo foi conduzido sob as Boas Práticas de Laboratório?
ii. O laboratório foi acreditado por autoridade reconhecida pela OCDE?
iii. Existe comprovação do local de produção dos lotes testados? Os lotes são
representativos de qual fase de produção (laboratório, piloto, industrial)? Caso a
fase de produção não seja industrial o estudo de cinco bateladas deve ser
reconduzido após estabilização da produção para confirmar a especificação
estabelecida. Havendo alteração da especificação inicial deve ser solicitada
alteração pós-registro.
iv. Existe no estudo comprovação de que todas as impurezas com
concentração igual ou superior a 0,1% foram pesquisadas, identificadas
inequivocamente e quantificadas? As metodologias utilizadas foram adequadas?
v. Todas as impurezas foram quantificadas utilizando padrão analítico
próprio? Se não, foi determinado fator de correção para a utilização do padrão
análogo utilizado?
vi. Todas as impurezas maiores que 0,1% foram quantificadas por meio de
metodologias validadas?
vii. Os critérios de validação estão em conformidade com alguma norma
internacional? Qual (CIPAC, SANCO, ABNT etc.)?
viii. Existe algum critério de validação que não está em conformidade com a
normativa utilizada? Qual a justificativa?
ix. Todas as impurezas relevantes do ponto de vista toxicológico estão
presentes em concentração igual ou menor do que a estabelecida na norma
específica?
x. Existe alguma impureza que possa ser considerada de relevância
toxicológica e que não está estabelecida na norma específica?
37
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
xi. É possível a formação de isômeros? Houve identificação dos mesmos e
suas proporções?
xii. Todas as impurezas pesquisadas e quantificadas foram descritas na
discussão de formação de impurezas do fabricante?
xiii. O balanço analítico final é maior que 980 g/kg em todos os lotes? Se não,
qual a justificativa?
xiv. Para o cálculo do balanço analítico foi considerada alguma impureza
inorgânica, materiais voláteis, cinzas, ‘tar’? Elas podem estar superestimando o
resultado desse cálculo?
xv. Outras informações pertinentes a critério da empresa
3. FLUXOGRAMA DO PROCESSO PRODUTIVO
OBS.: Deve ser feita uma avaliação dos pontos críticos do processo com base no
fluxograma do processo produtivo e se as impurezas contidas na composição
qualitativa possuem discussão teórica adequada, de acordo com a legislação
vigente. Informar se todos os dados exigidos na legislação foram adequadamente
descritos pelo fabricante.
Listar os pontos críticos controlados durante processo e informar se as impurezas
contidas na composição qualitativa possuem discussão teórica de acordo com a
legislação vigente.
4. CARACTERÍSTICAS TOXICOLÓGICAS – DA AVALIAÇÃO DA EQUIVALÊNCIA
FASE II
Caso o Produto Técnico Equivalente seja encaminhado para a fase II a empresa
deve apresentar a referência de todos os estudos requeridos para avaliação
conforme estabelecido na norma.
38
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
Apresentar um resumo do referido estudo contendo sistema teste, metodologia
utilizada, principais efeitos observados e resultados obtidos.
Para a concepção de um estudo, deve-se considerar a pertinência da
obtenção de dados toxicológicos a partir de modelos animais com perfis
metabólicos distintos aos dos humanos. Neste caso, um modelo mais
adequado pode ser escolhido.
Dados de controle histórico, quando disponíveis, devem ser fornecidos e constar
no dossiê toxicológico do produto técnico.
Os dados de controle histórico devem:
Incluir os endpoints que representam os efeitos adversos críticos;
(i) Ser procedentes de estudos com a mesma espécie e linhagem, mantida
em condições semelhantes e no mesmo laboratório;
(ii) Cobrir um período de cinco anos, dentro do qual o estudo em análise,
quando possível, deve estar centralizado.
(iii) Dados adicionais de controle histórico de outros laboratórios podem ser
fornecidos separadamente como informação suplementar.
A empresa ainda deve realizar uma avaliação crítica do estudo considerando as
seguintes questões:
1. O estudo foi conduzido sob as Boas Práticas de Laboratório?
2. O laboratório foi acreditado por autoridade reconhecida pela OCDE?
3. O protocolo utilizado para a realização do estudo está vigente? Se não,
qual o impacto no resultado final?
4. Todos os itens do protocolo utilizado foram seguidos? Existe algum desvio
que impacte no resultado final do estudo?
5. O lote da substância teste estava dentro do prazo de validade quando da
condução do estudo?
39
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
6. A concentração do produto foi determinada e está dentro da faixa da
especificação?
7. Os dados de controle histórico, quando disponível, estão adequados?
OBS.: No caso de apresentação de todos os estudos, avaliar e informar, com base
nos critérios estabelecidos na legislação, em qual categoria de perigo os estudos
enquadram o produto. E após avaliação dos estudos pertinentes informar a
categoria de toxicidade aguda produto, as categorias de irritação ocular e/ou
dérmica e se o produto é considerado sensibilizante dérmico.
No caso de utilização da abordagem por extrapolação para obtenção da
classificação toxicológica ou categoria de perigo de irritação ocular e dérmica, a
empresa deve apresentar o racional científico utilizado, bem como a avaliação dos
estudos individuais utilizados para a extrapolação. Devem ser apresentados os
estudos e as referências utilizadas para a obtenção do resultado final da
classificação e evidenciando as exceções à regra.
Quando da utilização de estratégia de testes em fases com abordagem no peso da
evidência, deve ser apresentado o racional científico utilizado para a obtenção da
categorização do produto. Todo o racional deve ser devidamente fundamentado
com estudos toxicológicos, epidemiológicos e de relação estrutura atividade
referenciados.
Antes da realização dos estudos toxicológicos in vivo, a empresa deve obter todas
as informações disponíveis sobre a substância teste, seguindo uma estratégia de
testes em fases que varia conforme o teste, com abordagem no peso da evidência,
para enfim determinar a necessidade ou não de realizar ensaios in vivo. Os fatores
considerados na estratégia de teste podem incluir:
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AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
a. Avaliação dos dados já existentes em humanos de estudos clínicos ou
ocupacionais e relatos de casos e/ou dados de testes em animais com exposição
única ou repetida dos estudos toxicológicos;
b. Outros estudos toxicológicos;
c. Resultado de testes in vitro ou ex vivo validados e reconhecidos
internacionalmente como potenciais substitutos aos testes in vivo;
d. Dados das propriedades físico-químicas e reatividade;
e. Análise in silico da relação estrutura-atividade;
f. Resultado do teste in vivo, se necessário.
Foram apresentados nesta FASE os seguintes estudos: Estudo de Relação
Estrutura Atividade (REA) e o Teste de Ames. (citar todos os estudos reaizados)
Os estudos toxicológicos foram conduzidos de acordo com as boas práticas
laboratoriais com o Lote XXXXX cujos teores das impurezas significantes estão
dentro dos limites adequados para avaliação da equivalência.
4.1 QUANDO AS IMPUREZAS FOREM ≥ 0,1 a < 1%
A. AVALIAÇÃO DO ESTUDOS DE RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE
(REA/QSAR)
B. TESTE DE AMES
Título do Estudo:
Número do Estudo:
Data de conclusão:
Laboratório Executor:
Guidelines:
Batelada do produto teste:
Pureza da batelada:
41
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
Cepas empregadas:
Controles positivos:
Com ativação metabólica:
Sem ativação metabólica:
Concentrações:
Condições de teste:
( ) incorporação em placa – ( ) com ativação metabólica ( ) sem ativação
metabólica.
( ) pré-incubação - ( ) com ativação metabólica ( ) sem ativação metabólica.
Veículo:
Solubilidade:
Toxicidade:
Resultado:
Conclusão: ( ) Positivo ( ) Negativo
4.2. QUANDO AS IMPUREZAS FOREM ≥ 1%
A. ESTUDO DE RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE (REA)
B. TESTE DE AMES
Título do Estudo:
Número do Estudo:
Data de conclusão:
Laboratório Executor:
Guidelines:
Batelada do produto teste:
Pureza da batelada:
Cepas empregadas:
Controles positivos:
Com ativação metabólica:
42
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
Sem ativação metabólica:
Concentrações:
Condições de teste:
( ) incorporação em placa – ( ) com ativação metabólica ( ) sem ativação
metabólica.
( ) pré-incubação - ( ) com ativação metabólica ( ) sem ativação metabólica.
Veículo:
Solubilidade:
Toxicidade:
Resultado:
Conclusão: ( ) Positivo ( ) Negativo
C. TESTE DE MICRONÚCLEO
Título do Estudo:
Número do Estudo:
Data de conclusão:
Laboratório Executor:
Guidelines:
Batelada do produto teste:
Pureza da batelada:
Espécie:
Observação:
Via de administração:
Doses:
Número de animais/grupo:
Controle positivo:
Resultados:
Conclusão: ( ) Positivo ( ) Negativo
43
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
D. SENSIBILIZAÇÃO DÉRMICA
Título do Estudo:
Número do Estudo:
Data de conclusão:
Laboratório Executor:
Guidelines:
Método:
Concentrações:
Espécie/linhagem/qualidade dos animais:
Número de animais/grupo:
Resultados:
Conclusão: ( ) Positivo ( ) Negativo
E. TOXICIDADE ORAL AGUDA
Título do Estudo:
Número do Estudo:
Data de conclusão:
Laboratório Executor:
Guidelines:
Batelada do produto teste:
Pureza da batelada:
Espécie/linhagem/qualidade dos animais:
Doses:
Veículo:
Número de animais/grupo:
Período de observação:
Resultados:
Mortalidade:
Sintomas:
44
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
Pesos corpóreos:
Patologia:
Conclusão: DL50 oral:
5. DA EQUIVALÊNCIA DO PERFIL TOXICOLÓGICO
Pelo Estudo de Relação Estrutura Atividade (REA) verifica-se que os alertas
encontrados para a(s) nova(s) impureza(s) XXXXX são/não são diferentes
daqueles do ingrediente ativo.
No Teste de Ames verifica-se um resultado negativo/positivo para mutação
gênica, não existindo/existindo, portanto, diferença em relação ao produto
técnico de referência.
Dessa forma, de acordo o Anexo X do Decreto n° 4074/02, o perfil toxicológico
do produto candidato pode ser considerado equivalente ao perfil do produto
técnico de referência.
6. CARTA DE APROVAÇÃO
Documento que dá publicidade as bases técnicas científicas para aprovação ou
reprovação da avaliação toxicológica de agrotóxicos, componentes, afins e
preservativos de madeira.
A proposta encaminhada pela empresa poderá ser publicada integralmente ou
alterada com a inserção de informações consideradas importantes à proteção da
saúde, à critério da Anvisa.
Tem como objetivo de promover a transparência do processo de avaliação
toxicológica e tornar públicas as informações a todos os envolvidos e não somente
à empresa registrante, sem prejuízo do disposto na Lei n. 10.603/02. Sua
implementação está alinhada com as diretrizes de outras autoridades reguladoras.
45
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
7. CONCLUSÃO:
Neste tópico a empresa deverá apresentar:
1.1 Conclusões sobre os aspectos de saúde avaliados e classificação final do produto;
1.2 Responsáveis das áreas envolvidas no registro, conforme definido pela empresa, como, por
exemplo:
a. Nome/Assinatura/Data/Número do Registro do Conselho de Classe: Responsável técnico da
empresa;
b. Nome/Assinatura/ Data: Responsável garantia da qualidade;
c. Nome/Assinatura/ Data: Responsável regulatório;
d. Demais responsáveis.
Brasília, XX/XX/XXXX. ______________________________ (Assinatura e Carimbo) Nome do Responsável Técnico Razão social da empresa Nº de registro profissional no respectivo conselho de classe De acordo, Brasília, XX/XX/XXXX. ______________________________ (Assinatura e Carimbo) Nome do Responsável garantia da qualidade Razão social da empresa Nº de registro profissional no respectivo conselho de classe De acordo, Brasília, XX/XX/XXXX. ______________________________ (Assinatura e Carimbo) Nome do Responsável Regulatório Razão social da empresa Nº de registro profissional no respectivo conselho de classe
46
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
De acordo, Brasília, XX/XX/XXXX. ______________________________ (Assinatura e Carimbo) Nome de Representante Legal Razão social da empresa
47
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
ANEXO III
PARECER DE ANÁLISE TÉCNICA DA EMPRESA (PATE) – Produto Técnico / Produto
Técnico Novo
Nome comercial EM CAIXA ALTA
Razão Social da empresa EM CAIXA ALTA
Assunto Código – Descrição do código de assunto
Ingrediente Ativo Nome comum da monografia Monografia: <LETRA e número>
Produto Técnico MARCA COMERCIAL Registro MAPA nº: <Reg. nº
0000> Nº de processo Anvisa: <nº do processo>
Categoria Toxicológica
Categoria 1 – Produto Extremamente Tóxico/ Categoria 2 – Produto Altamente Tóxico/ Categoria 3 – Produto Moderadamente Tóxico/
Categoria 4 – Produto Pouco Tóxico/ Categoria 5 – Produto Improvável de Causar Dano Agudo/ Não Classificado – Produto Não
Classificado.
OBS.: preencher todos os itens com as informações solicitadas
1. DA SOLICITAÇÃO:
A empresa <Nome da empresa>, portadora do CNPJ nº <número do CNPJ>,
protocolou na Anvisa, em <XX/XX/20XX>, pedido para avaliação toxicológica de
<Produto técnico (Novo) sob o código de assunto nº 5020/5003, de marca
comercial <Nome Comercial>, para fins de obter registro para Produção,
Exportação, Manipulação, comercialização, etc <descrever as finalidades
solicitadas para o registro>. A documentação foi protocolada na vigência da Lei
7.802/89, do Decreto 4.074/02, da RDC nº XXXX/17, da RDC nº XXXX/17 e da RDC
nº XXXX/17.
Versão N. XX/20XX
Data:
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AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
Quando o parecer possuir informações confidenciais utilizadas a partir de carta de
acesso de dados:
Cabe informar que foram utilizados dados fornecidos pela empresa <razão social
da empresa>, CNPJ XXXXXXXXXX, através da carta de acesso de dados registrada
em cartório em XX/XX/XX.
Desse modo, foram utilizadas as seguintes informações:
- Descrever informações, dados, estudos que são confidenciais.
Outras informações pertinentes a critério da empresa
2. DA ANÁLISE
DA IDENTIFICAÇÃO DA MOLÉCULA
Nome do ingrediente ativo em português:
Sinonímia:
Nº CAS:
Nome químico:
Fórmula bruta:
Fórmula estrutural:
Massa molecular:
Grupo Químico:
Classe agronômica:
Modo de ação:
Outras informações pertinentes a critério da empresa
49
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
DA ANÁLISE DA COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Neste tópico devem ser apresentados o limite mínimo de ingrediente ativo e
máximo de impurezas, que devem estar em conformidade com o estudo de cinco
bateladas. Justificativas devem ser apresentadas quando os critérios de variação
não puderem ser obedecidos.
A composição qualitativa-quantitativa do produto está detalhada a seguir:
Componente Nº CAS Função
Composição Quantitativa (g/kg ou g/L)
Nominal Mínimo Máximo
<ingrediente ativo>
<impureza>
<impureza>
<impureza>
Abaixo estão descritos os fabricantes do produto:
1. Razão Social
Endereço completo
CPNJ
2. Razão Social
Endereço completo
CPNJ
Outras informações pertinentes a critério da empresa
50
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
DA ANÁLISE DOS ESTUDOS FÍSICO-QUÍMICOS
Informamos que todos os estudos físico-químicos foram realizados com a amostra
dentro do prazo de validade e em laboratórios que possuem BPL. Os resultados
dos estudos físico-químicos estão descritos a seguir:
Característica Físico-química Resultado Laboratório (nº do
estudo) Estado físico
Aspecto
Cor Odor
Ponto de fulgor Grau de Pureza
Espectros UV/vis; NMR; IR e MS
Impurezas metálicas Constante de dissociação em
meio aquoso
Constante de formação de complexo com metais em
meio aquoso
Hidrólise em função do pH Coeficiente de partição (n-
octanol/água)
Tensão superficial
Estabilidade térmica e ao ar Distribuição de partículas por
tamanho
Corrosividade Volatilidade
Propriedades oxidantes Solubilidade em água
Pressão de Vapor Solubilidade em solventes
orgânicos
Ponto de fusão
Outros O rol de estudos acima é meramente exemplificativo.
51
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
Se for o caso, descrever aqui as considerações relevantes referentes aos estudos
físico-químicos.
DO ESTUDO DE 5 BATELADAS
Nesse item a empresa deve apresentar as referências pertinentes ao estudo,
metodologia(s) analítica(s) e sua validação e realizar uma avaliação crítica do
estudo considerando as seguintes questões:
i. O estudo foi conduzido sob as Boas Práticas de Laboratório?
ii. O laboratório foi acreditado por autoridade reconhecida pela OCDE?
iii. Existe comprovação do local de produção dos lotes testados? Os lotes são
representativos de qual fase de produção (laboratório, piloto, industrial)? Caso a
fase de produção não seja industrial o estudo de cinco bateladas deve ser
reconduzido após estabilização da produção para confirmar a especificação
estabelecida. Havendo alteração da especificação inicial deve ser solicitada
alteração pós-registro.
iv. Existe no estudo comprovação de que todas as impurezas com
concentração igual ou superior a 0,1% foram pesquisadas, identificadas
inequivocamente e quantificadas? As metodologias utilizadas foram adequadas?
v. Todas as impurezas foram quantificadas utilizando padrão analítico
próprio? Se não, foi determinado fator de correção para a utilização do padrão
análogo utilizado?
vi. Todas as impurezas maiores que 0,1% foram quantificadas por meio de
metodologias validadas?
vii. Os critérios de validação estão em conformidade com alguma norma
internacional? Qual (CIPAC, SANCO, ABNT etc.)?
viii. Existe algum critério de validação que não está em conformidade com a
normativa utilizada? Qual a justificativa?
52
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
ix. Todas as impurezas relevantes do ponto de vista toxicológico estão
presentes em concentração menor do que a estabelecida na norma específica?
x. Existe alguma impureza que possa ser considerada de relevância
toxicológica e que não está estabelecida na norma específica?
xi. É possível a formação de isômeros? Houve identificação dos mesmos e
suas proporções?
xii. Todas as impurezas pesquisadas e quantificadas foram descritas na
discussão de formação de impurezas do fabricante?
xiii. O balanço analítico final é maior que 980 g/kg em todos os lotes? Se não,
qual a justificativa?
xiv. Para o cálculo do balanço analítico foi considerada alguma impureza
inorgânica, materiais voláteis, cinzas, ‘tar’? Elas podem estar superestimando o
resultado desse cálculo?
Fabricante:
Identificação do Estudo: <Título do estudo> (Nº do estudo – Data)
Data de fabricação dos lotes:
Data de conclusão do estudo:
Laboratório: Nome e local do laboratório (Cidade/Estado ou Estado/País);
Teste conduzido sob as conduções de BPL: sim / não
Na tabela abaixo estão especificados os resultados encontrados no estudo de 5
bateladas:
Lote 1 Lote 2 Lote 3 Lote 4 Lote 5
Componente Função Nº do lote
Nº do lote
Nº do lote
Nº do lote
Nº do lote
Média DP * Declarado
Ingrediente
ativo resultado resultado resultado resultado resultado
Impureza resultado resultado resultado resultado resultado
… Impureza resultado resultado resultado resultado resultado
* Três vezes o desvio padrão somados à média para as impurezas, e três vezes o desvio
padrão subtraídos para o ingrediente ativo.
LOQ: Limite de quantificação; DP: Desvio-padrão
53
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
DOS MÉTODOS PARA A DETERMINAÇÃO DO INGREDIENTE ATIVO E DAS IMPUREZAS
Descrever o método utilizado Método de determinação do ingrediente ativo das
impurezas:
DO PROCESSO DE SÍNTESE
No caso de produto técnico, deve ser feita uma avaliação com base no fluxograma
do processo produtivo dos pontos críticos do processo e se as impurezas contidas
na composição qualitativa possui discussão teórica adequada. Informar se todos
os dados exigidos na legislação foram adequadamente descritos pelo fabricante.
DA DISCUSSÃO SOBRE A FORMAÇÃO DE IMPUREZAS
Neste tópico deve ser discutido o processo de formação de impurezas.
DO ESTUDO DE METABOLISMO EM PLANTAS
Caso esse estudo tenha sido necessário, neste tópico deverá ser discutida a
existência de metabólitos do ingrediente ativo, explicando pelo menos:
- Se há a presença de metabólitos ou não;
- Quais foram as quantidades encontradas;
- Qual é a relevância toxicológica desses metabólitos; e
- Sugerir qual deverá ser a definição de resíduos do ingrediente ativo.
54
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
DA ANÁLISE DOS ESTUDOS TOXICOLÓGICOS
Nesse item a empresa deve apresentar a referência de todos os estudos requeridos
para avaliação conforme estabelecido na norma, conforme o tipo de produto
(técnico ou formulado.
Apresentar um resumo do referido estudo contendo sistema teste, metodologia
utilizada, principais efeitos observados e resultados obtidos.
Para a concepção de um estudo, deve-se considerar a pertinência da
obtenção de dados toxicológicos a partir de modelos animais com perfis
metabólicos distintos aos dos humanos. Neste caso, um modelo mais
adequado pode ser escolhido.
Dados de controle histórico, quando disponíveis, devem ser fornecidos e constar
no dossiê toxicológico do produto técnico.
Os dados de controle histórico devem:
(iv) Incluir os endpoints que representam os efeitos adversos
críticos;
(v) Ser procedentes de estudos com a mesma espécie e
linhagem, mantida em condições semelhantes e no
mesmo laboratório; e
(vi) Cobrir um período de cinco anos, dentro do qual o estudo
em análise, quando possível, deve estar centralizado.
(vii) Dados adicionais de controle histórico de outros
laboratórios podem ser fornecidos separadamente como
informação suplementar.
A empresa ainda deve realizar uma avaliação crítica do estudo considerando as
seguintes questões:
55
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
8. O estudo foi conduzido sob as Boas Práticas de Laboratório?
9. O laboratório foi acreditado por autoridade reconhecida pela OCDE?
10. O protocolo utilizado para a realização do estudo está vigente? Se não,
qual o impacto no resultado final?
11. Todos os itens do protocolo utilizado foram seguidos? Existe algum desvio
que impacte no resultado final do estudo?
12. O lote da substância teste estava dentro do prazo de validade quando da
condução do estudo?
13. A concentração do produto foi determinada e está dentro da faixa da
especificação?
14. Os dados de controle histórico, quando disponível, estão adequados?
Todos os estudos toxicológicos foram conduzidos em laboratórios com BPL, sendo
utilizado o produto a ser registrado e a amostra submetida à investigação
encontrava-se dentro do prazo de validade na data da condução dos estudos.
1.1 ESTUDOS DE TOXICOCINÉTICA
Nesse item a empresa deve informar o racional científico utilizado para descrever
a toxicocinética e ADME.
Sempre que o resíduo final ao qual será exposto o ser humano possuir substância
diferente do ingrediente ativo e que não corresponda a metabólitos gerados nas
espécies testadas nos estudos toxicológicos, devem ser realizados estudos de
toxicidade para esta substância quando for tecnicamente possível. Estes estudos
não são necessários se for possível demonstrar que a exposição do ser humano a
esta substância não constitui um risco significativo para a saúde. Esta substância
pode resultar do metabolismo ou de outras modificações ou transformações que
ocorram no interior ou na superfície dos vegetais, nos animais de criação, no solo,
56
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
na hidrosfera, na atmosfera ou em resultado da transformação dos produtos
tratados.
Os estudos devem ser conduzidos preferencialmente pela a via oral, contudo pode
ser mais conveniente realizar alguns dos estudos por via inalatória quando a
substância for volátil (pressão de vapor > 10-2 Pa).
Após exposição por via oral, para determinar a relevância dos dados toxicológicos
gerados em animais e para orientar a interpretação dos resultados e a estratégia
de ensaio, devem ser efetuados estudos metabólicos comparativos in vitro nas
espécies animais utilizadas nos estudos de ADME e nos materiais humanos
(microssomas ou sistemas celulares intactos).
Sempre que um metabólito seja detectado in vitro em material humano e não na
espécie animal ensaiada, devem ser apresentados novos ensaios, informações ou
dados de respaldo que expliquem por qual motivo esse metabólito não é relevante.
Após exposição por outras vias, devem ser apresentados dados sobre ADME após
exposição por via cutânea, sempre que a toxicidade após este tipo de exposição
levante preocupações em comparação com a toxicidade decorrente da exposição
por via oral.
Antes de investigar a ADME in vivo após exposição cutânea, deve-se realizar um
estudo de penetração cutânea in vitro para avaliar a magnitude e a taxa provável
de biodisponibilidade cutânea.
A ADME após exposição por via cutânea deve ser considerada com base nas
informações supracitadas, exceto se a substância ativa provocar irritação cutânea
que comprometa o resultado do estudo.
Para as avaliações do risco ao ser humano dos ingredientes ativos voláteis (pressão
de vapor > 10 –2 Pa) pode ser útil um estudo de ADME após exposição por via
inalatória.
57
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
Avaliação do modo de ação e outros estudos suplementares (quando pertinente)
Nesse item a empresa deve apresentar avaliação dos estudos suplementares e
apresentar a motivação da condução dos mesmos, referências bibliográficas
utilizadas bem como o suporte científico para a condução dos estudos.
Se estudos para a elucidação do modo e/ou mecanismo de ação toxicológica
tiverem sido conduzidos, esses devem ser incluídos no dossiê toxicológico e constar
no pleito para fins de registro do produto técnico para melhor interpretação dos
efeitos adversos observados nos estudos toxicológicos.
Caso estudos para a elucidação do modo e/ou mecanismo de ação toxicológica
não tenham sido conduzidos, esses podem ser solicitados durante a avaliação do
pleito, quando necessário e à critério da Anvisa.
1.1.1 Absorção, distribuição, metabolismo, excreção e farmacocinética
Identificação do Estudo: <Título do estudo> (Nº do estudo – Data)
Laboratório de condução do estudo: nome – (cidade/estado ou estado/país)
Certificado de análise: nº - nome do laboratório
Grau de Pureza da substância teste: XX%
Metodologia:
Resultados:
Conclusão:
Outras informações pertinentes a critério da empresa
58
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
1.1.2 Estudo de biodisponibilidade em ratos
Identificação do Estudo: <Título do estudo> (Nº do estudo – Data)
Laboratório de condução do estudo: nome – (cidade/estado ou estado/país)
Certificado de análise: nº - nome do laboratório
Grau de Pureza da substância teste: XX%
Metodologia
Resultados:
Conclusão:
Outras informações pertinentes a critério da empresa
1.1.3 Investigação do perfil metabólico no tecido adipose de ratos após administração
de múltiplas doses
Identificação do Estudo: <Título do estudo> (Nº do estudo – Data)
Laboratório de condução do estudo: nome – (cidade/estado ou estado/país)
Certificado de análise: nº - nome do laboratório
Grau de Pureza da substância teste: XX%
Metodologia:
Resultados:
Conclusão:
Outras informações pertinentes a critério da empresa
59
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
1.1.4 Estimativa dos parâmetros cinéticos – acumulação e depuração de <substância
teste>
Identificação do Estudo: <Título do estudo> (Nº do estudo – Data)
Laboratório de condução do estudo: nome – (cidade/estado ou estado/país)
Certificado de análise: nº - nome do laboratório
Grau de Pureza da substância teste: XX%
Metodologia:
Resultados:
Conclusão:
Outras informações pertinentes a critério da empresa
1.2 ESTUDOS DE TOXICIDADE AGUDA
No caso de apresentação de todos os estudos agudos, avaliar e informar, com base
nos critérios estabelecidos na legislação, em qual classe toxicológica ou categoria
de perigo o estudo enquadra o produto. E após avaliação dos estudos pertinentes
informar a classificação final do produto, as categorias de irritação ocular e/ou
dérmica e se o produto é considerado sensibilizante dérmico.
No caso de utilização da abordagem por extrapolação para obtenção da
classificação toxicológica ou categoria de perigo de irritação ocular e dérmica, a
empresa deve apresentar o racional científico utilizado, bem como a avaliação dos
estudos individuais utilizados para a extrapolação. Devem ser apresentados os
estudos e as referências utilizadas para a obtenção do resultado final da
classificação e evidenciando as exceções à regra.
Quando da utilização de estratégia de testes em fases com abordagem no peso da
evidência, deve ser apresentado o racional científico utilizado para a obtenção da
categorização do produto. Todo o racional deve ser devidamente fundamentado
60
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
com estudos toxicológicos, epidemiológicos e de relação estrutura atividade
referenciados.
Antes da realização dos estudos toxicológicos in vivo, a empresa deve obter todas
as informações disponíveis sobre a substância teste, seguindo uma estratégia de
testes em fases que varia conforme o teste, com abordagem no peso da evidência,
para enfim determinar a necessidade ou não de realizar ensaios in vivo. Os fatores
considerados na estratégia de teste podem incluir:
a. Avaliação dos dados já existentes em humanos de estudos clínicos ou
ocupacionais e relatos de casos e/ou dados de testes em animais com exposição
única ou repetida dos estudos toxicológicos;
b. . Outros estudos toxicológicos;
c. Resultado de testes in vitro ou ex vivo validados e reconhecidos
internacionalmente como potenciais substitutos aos testes in vivo;
d. Dados das propriedades físico-químicas e reatividade;
e. Análise in silico da relação estrutura-atividade;
f. Resultado do teste in vivo, se necessário.
1.2.1 Toxicidade aguda oral (estudo 1)
Identificação do Estudo: <Título do estudo> (Nº do estudo – Data)
Laboratório de condução do estudo: nome – (cidade/estado ou estado/país)
Certificado de análise: nº - nome do laboratório
Grau de Pureza da substância teste: XX%
Metodologia:
Resultados:
Conclusão: A DL50 oral obtida foi de XXXX mg/Kg.
61
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
Classificação toxicológica: De acordo com a RDC nº XXXX de <dia> de <mês> de
2017 e com base no valor de DL50 oral encontrado, a substância-teste enquadra-
se na Classe I - Produto Extremamente Tóxico/ Classe 2 – Produto Altamente
Tóxico/ Classe 3 – Produto Moderadamente Tóxico/ Classe 4 – Produto Pouco
Tóxico
Outras informações pertinentes a critério da empresa
1.2.1 Toxicidade aguda oral (estudo 2)
Identificação do Estudo: <Título do estudo> (Nº do estudo – Data)
Laboratório de condução do estudo: nome – (cidade/estado ou estado/país)
Certificado de análise: nº - nome do laboratório
Grau de Pureza da substância teste: XX%
Metodologia
Resultados
Conclusão: A DL50 Oral obtida foi de XXXX mg/Kg.
Classificação toxicológica: De acordo com a RDC nº XXXX de <dia> de <mês> de
2017 e com base no valor de DL50 oral encontrado, a substância-teste enquadra-
se na Classe I - Produto Extremamente Tóxico/ Classe 2 – Produto Altamente
Tóxico/ Classe 3 – Produto Moderadamente Tóxico/ Classe 4 – Produto Pouco
Tóxico
Outras informações pertinentes a critério da empresa
62
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
1.2.2 Toxicidade aguda oral (estudo 3)
Identificação do Estudo: <Título do estudo> (Nº do estudo – Data)
Laboratório de condução do estudo: nome – (cidade/estado ou estado/país)
Certificado de análise: nº - nome do laboratório
Grau de Pureza da substância teste: XX%
Metodologia
Resultados:
Conclusão: A DL50 Oral obtida foi de XXXX mg/Kg.
Classificação toxicológica: De acordo com a RDC nº XXXX de <dia> de <mês> de
2017 e com base no valor de DL50 oral encontrado, a substância-teste enquadra-
se na Classe I - Produto Extremamente Tóxico/ Classe 2 – Produto Altamente
Tóxico/ Classe 3 – Produto Moderadamente Tóxico/ Classe 4 – Produto Pouco
Tóxico
Outras informações pertinentes a critério da empresa
1.2.3 Toxicidade aguda dérmica (estudo 1)
Identificação do Estudo: <Título do estudo> (Nº do estudo – Data)
Laboratório de condução do estudo: nome – (cidade/estado ou estado/país)
Certificado de análise: nº - nome do laboratório
Grau de Pureza da substância teste: XX%
Metodologia:
Resultados
Conclusão: A DL50 dérmica obtida foi XXXX mg/Kg.
Classificação: De acordo com a RDC nº XXXX de <dia> de <mês> de 2017 e com
base no valor de DL50 dérmica encontrado, a substância-teste enquadra-se na
Classe I - Produto Extremamente Tóxico/ Classe 2 – Produto Altamente Tóxico/
Classe 3 – Produto Moderadamente Tóxico/ Classe 4 – Produto Pouco Tóxico
63
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
1.2.4 Toxicidade aguda dérmica (estudo 2)
Identificação do Estudo: <Título do estudo> (Nº do estudo – Data)
Laboratório de condução do estudo: nome – (cidade/estado ou estado/país)
Certificado de análise: nº - nome do laboratório
Grau de Pureza da substância teste: XX%
Metodologia
Resultados:
Conclusão: A DL50 dérmica obtida foi XXXX mg/Kg.
Classificação: De acordo com a RDC nº XXXX de <dia> de <mês> de 2017 e com
base no valor de DL50 dérmica encontrado, a substância-teste enquadra-se na
Classe I - Produto Extremamente Tóxico/ Classe 2 – Produto Altamente Tóxico/
Classe 3 – Produto Moderadamente Tóxico/ Classe 4 – Produto Pouco Tóxico
Outras informações pertinentes a critério da empresa
1.2.5 Toxicidade aguda dérmica (estudo 3)
Identificação do Estudo: <Título do estudo> (Nº do estudo – Data)
Laboratório de condução do estudo: nome – (cidade/estado ou estado/país)
Certificado de análise: nº - nome do laboratório
Grau de Pureza da substância teste: XX%
Metodologia
Resultados
Conclusão: A DL50 dérmica obtida foi XXXX mg/Kg.
Classificação: De acordo com a RDC nº XXXX de <dia> de <mês> de 2017 e com
base no valor de DL50 dérmica encontrado, a substância-teste enquadra-se na
Classe I - Produto Extremamente Tóxico/ Classe 2 – Produto Altamente Tóxico/
Classe 3 – Produto Moderadamente Tóxico/ Classe 4 – Produto Pouco Tóxico
Outras informações pertinentes a critério da empresa
64
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
1.2.6 Toxicidade aguda inalatória (estudo 1)
Identificação do Estudo: <Título do estudo> (Nº do estudo – Data)
Laboratório de condução do estudo: nome – (cidade/estado ou estado/país)
Certificado de análise: nº - nome do laboratório
Grau de Pureza da substância teste: XX%
Metodologia
Resultados
Conclusão: A CL50 obtida foi XXXX mg/L. / O valor da CL50 inalatória não pode ser
definido a partir dos resultados do estudo.
Classificação: De acordo com a RDC nº XXXX de <dia> de <mês> de 2017 e com
base no valor de CL50 inalatória encontrado, a substância-teste enquadra-se na
Classe I - Produto Extremamente Tóxico/ Classe 2 – Produto Altamente Tóxico/
Classe 3 – Produto Moderadamente Tóxico/ Classe 4 – Produto Pouco Tóxico 1.
1 O estudo não será considerado para fins de classificação toxicológica, conforme
Nota técnica nº0002/2016 – GGTOX/DIARE – ANVISA de 11/05/2016.
Outras informações pertinentes a critério da empresa
1.2.7 Toxicidade aguda inalatória (estudo 2)
Identificação do Estudo: <Título do estudo> (Nº do estudo – Data)
Laboratório de condução do estudo: nome – (cidade/estado ou estado/país)
Certificado de análise: nº - nome do laboratório
Grau de Pureza da substância teste: XX%
Metodologia
Resultados:
65
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
Conclusão: A CL50 obtida foi XXXX mg/L. / O valor da CL50 inalatória não pode ser
definido a partir dos resultados do estudo.
Classificação: De acordo com a RDC nº XXXX de <dia> de <mês> de 2017 e com
base no valor de CL50 inalatória encontrado, a substância-teste enquadra-se na
Classe I - Produto Extremamente Tóxico/ Classe 2 – Produto Altamente Tóxico/
Classe 3 – Produto Moderadamente Tóxico/ Classe 4 – Produto Pouco Tóxico 1.
1 O estudo não será considerado para fins de classificação toxicológica, conforme
Nota técnica nº0002/2016 – GGTOX/ DIARE – ANVISA de 11/05/2016.
Outras informações pertinentes a critério da empresa
1.2.8 Irritação dérmica (estudo 1)
Identificação do Estudo: <Título do estudo> (Nº do estudo – Data)
Laboratório de condução do estudo: nome – (cidade/estado ou estado/país)
Certificado de análise: nº - nome do laboratório
Grau de Pureza da substância teste: XX%
Metodologia
Resultados
Conclusão: A substância teste não foi irritante dérmica nas condições do teste. / A
substância teste casou irritação leve/ moderada/ severa nas condições do teste,
sendo observado edema e eritema que regrediram completamente em X dias e Y
dias, respectivamente.
Classificação: De acordo com a RDC nº XXXX de <dia> de <mês> de 2017 e com
base no resultado encontrado a substância-teste enquadra-se na Classe I - Produto
Extremamente Tóxico/ Classe 2 – Produto Altamente Tóxico/ Classe 3 – Produto
Moderadamente Tóxico/ Classe 4 – Produto Pouco Tóxico
Outras informações pertinentes a critério da empresa
66
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
1.2.9 Irritação dérmica (estudo 2)
Identificação do Estudo: <Título do estudo> (Nº do estudo – Data)
Laboratório de condução do estudo: nome – (cidade/estado ou estado/país)
Certificado de análise: nº - nome do laboratório
Grau de Pureza da substância teste: XX%
Metodologia
Resultados
Conclusão: A substância teste não foi irritante dérmica nas condições do teste. / A
substância teste casou irritação leve/ moderada/ severa nas condições do teste,
sendo observado edema e eritema que regrediram completamente em X dias e Y
dias, respectivamente.
Classificação: De acordo com a RDC nº XXXX de <dia> de <mês> de 2017 e com
base no resultado encontrado a substância-teste enquadra-se na Classe I - Produto
Extremamente Tóxico/ Classe 2 – Produto Altamente Tóxico/ Classe 3 – Produto
Moderadamente Tóxico/ Classe 4 – Produto Pouco Tóxico
Outras informações pertinentes a critério da empresa
1.2.10 Irritação/Corrosão ocular (estudo 1)
Identificação do Estudo: <Título do estudo> (Nº do estudo – Data)
Laboratório de condução do estudo: nome – (cidade/estado ou estado/país)
Certificado de análise: nº - nome do laboratório
Grau de Pureza da substância teste: XX%
Metodologia
Resultados
Conclusão: A substância teste não foi irritante ocular nas condições do teste. / A
substância teste casou irritação leve/ moderada/ severa nas condições do teste,
sendo observado opacidade de córnea, irite, quemose e retenção de fluoresceína.
A opacidade de córnea regrediu totalmente em X dias e as demais lesões de
irritações regrediram completamente em Y dias.
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AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
Classificação: De acordo com a RDC nº XXXX de <dia> de <mês> de 2017 e com
base no resultado encontrado a substância-teste enquadra-se na Classe I - Produto
Extremamente Tóxico/ Classe 2 – Produto Altamente Tóxico/ Classe 3 – Produto
Moderadamente Tóxico/ Classe 4 – Produto Pouco Tóxico
Outras informações pertinentes a critério da empresa
1.2.11 Irritação/Corrosão ocular (estudo 2)
Identificação do Estudo: <Título do estudo> (Nº do estudo – Data)
Laboratório de condução do estudo: nome – (cidade/estado ou estado/país)
Certificado de análise: nº - nome do laboratório
Grau de Pureza da substância teste: XX%
Metodologia
Resultados
Conclusão: A substância teste não foi irritante ocular nas condições do teste. / A
substância teste casou irritação leve/ moderada/ severa nas condições do teste,
sendo observado opacidade de córnea, irite, quemose e retenção de fluoresceína.
A opacidade de córnea regrediu totalmente em X dias e as demais lesões de
irritações regrediram completamente em Y dias.
Classificação: De acordo com a RDC nº XXXX de <dia> de <mês> de 2017 e com
base no resultado encontrado a substância-teste enquadra-se na Classe I - Produto
Extremamente Tóxico/ Classe 2 – Produto Altamente Tóxico/ Classe 3 – Produto
Moderadamente Tóxico/ Classe 4 – Produto Pouco Tóxico
Outras informações pertinentes a critério da empresa
1.2.12 Sensibilização dérmica (estudo 1)
Identificação do Estudo: <Título do estudo> (Nº do estudo – Data)
Laboratório de condução do estudo: nome – (cidade/estado ou estado/país)
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AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
Certificado de análise: nº - nome do laboratório
Grau de Pureza da substância teste: XX%
Metodologia
Resultados:
Conclusão: Nas condições do teste substância teste não causou sensibilização. /
Nas condições do teste a substância teste causou sensibilização em XXX animais
testados.
Classificação: De acordo com os resultados obtidos a substância teste foi não
sensibilizante cutâneo / sensibilizante cutâneo .
Outras informações pertinentes a critério da empresa
1.2.13 Sensibilização dérmica (estudo 2)
Identificação do Estudo: <Título do estudo> (Nº do estudo – Data)
Laboratório de condução do estudo: nome – (cidade/estado ou estado/país)
Certificado de análise: nº - nome do laboratório
Grau de Pureza da substância teste: XX%
Metodologia
Resultados
Conclusão: Nas condições do teste substância teste não causou sensibilização. /
Nas condições do teste a substância teste causou sensibilização em XXX animais
testados.
Classificação: De acordo com os resultados obtidos a substância teste foi não
sensibilizante cutâneo / sensibilizante cutâneo .
Outras informações pertinentes a critério da empresa
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AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
1.3 ESTUDOS DE TOXICIDADE EM CURTO PRAZO
Os dados de biodisponibilidade da substância teste devem ser incluídos nos
estudos em curto prazo. Para evitar o aumento do uso de animais, os dados podem
ser derivados de estudos para a determinação do intervalo de concentrações.
Se os sistemas imunológico, nervoso ou endócrino forem alvos específicos nos
estudos em curto prazo em doses que não produzam uma toxicidade acentuada,
devem ser realizados estudos específicos.
Para os ingredientes ativos voláteis (pressão de vapor > 10 –2 Pa), é necessário um
parecer especializado (por exemplo, com base em dados cinéticos específicos para
a via de exposição) para decidir se os estudos a curto prazo devem ser realizados
com exposição por inalação.
1.3.1 Toxicidade em curto prazo em ratos por via oral (estudo 1)
Identificação do Estudo: <Título do estudo> (Nº do estudo – Data)
Laboratório de condução do estudo: nome – (cidade/estado ou estado/país)
Certificado de análise: nº - nome do laboratório
Grau de Pureza da substância teste: XX%
Metodologia: <nº do protocolo OECD (ano do protocolo) >, <nº do protocolo,
entidade responsável pela publicação do protocolo, ano do protocolo>. Inserir
breve relato da condução do estudo, descrevendo pelo menos:
- Nº de animais/sexo/grupo;
- Espécie/ linhagem utilizada;
- Doses utilizadas;
- Desvios ao protocolo;
- Tempo de exposição; e
- Tempo de observação.
Resultados: relatar os resultados descrevendo pelo menos:
70
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
- Dados de mortalidade;
- Sinais clínicos (ganho/perda de peso, alterações sistêmicas, comportamentais ou
qualquer outra alteração observada);
- Dados de exames laboratoriais;;
- Dados de necropsia (Alterações macroscópicas e/ou microscópicas observados
durante a necropsia);
- Resultados de NOAEL e de LOAEL para machos e fêmeas.
- Se possível, inserir gráficos demonstrando os resultados encontrados, assim como
a sua significância estatística;
Conclusão: Resumir quais foram as doses em que se observou toxicidade, quais
foram os principais efeitos encontrados e qual foi a dose de LOAEL e de NOAEL
encontrada para machos e fêmeas.
Outras informações pertinentes a critério da empresa
1.3.2 Toxicidade em curto prazo em ratos por via oral (estudo 2)
Identificação do Estudo: <Título do estudo> (Nº do estudo – Data)
Laboratório de condução do estudo: nome – (cidade/estado ou estado/país)
Certificado de análise: nº - nome do laboratório
Grau de Pureza da substância teste: XX%
Metodologia: <nº do protocolo OECD (ano do protocolo) >, <nº do protocolo,
entidade responsável pela publicação do protocolo, ano do protocolo>. Inserir
breve relato da condução do estudo, descrevendo pelo menos:
- Nº de animais/sexo/grupo;
- Espécie/ linhagem utilizada;
- Doses utilizadas;
71
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
- Desvios ao protocolo;
- Tempo de exposição; e
- Tempo de observação.
Resultados: relatar os resultados descrevendo pelo menos:
- Dados de mortalidade;
- Sinais clínicos (ganho/perda de peso, alterações sistêmicas, comportamentais ou
qualquer outra alteração observada);
- Dados de exames laboratoriais;;
- Dados de necropsia (Alterações macroscópicas e/ou microscópicas observados
durante a necropsia);
- Resultados de NOAEL e de LOAEL para machos e fêmeas.
- Se possível, inserir gráficos demonstrando os resultados encontrados, assim como
a sua significância estatística;
Conclusão: Resumir quais foram as doses em que se observou toxicidade, quais
foram os principais efeitos encontrados e qual foi a dose de LOAEL e de NOAEL
encontrada para machos e fêmeas.
Outras informações pertinentes a critério da empresa
1.3.3 Toxicidade em curto prazo em camundongos por via oral (estudo 1)
Identificação do Estudo: <Título do estudo> (Nº do estudo – Data)
Laboratório de condução do estudo: nome – (cidade/estado ou estado/país)
Certificado de análise: nº - nome do laboratório
Grau de Pureza da substância teste: XX%
Metodologia: <nº do protocolo OECD (ano do protocolo) >, <nº do protocolo,
entidade responsável pela publicação do protocolo, ano do protocolo>. Inserir
breve relato da condução do estudo, descrevendo pelo menos:
- Nº de animais/sexo/grupo;
- Espécie/ linhagem utilizada;
72
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
- Doses utilizadas;
- Desvios ao protocolo;
- Tempo de exposição; e
- Tempo de observação.
Resultados: relatar os resultados descrevendo pelo menos:
- Dados de mortalidade;
- Sinais clínicos (ganho/perda de peso, alterações sistêmicas, comportamentais ou
qualquer outra alteração observada);
- Dados de exames laboratoriais;;
- Dados de necropsia (Alterações macroscópicas e/ou microscópicas observados
durante a necropsia);
- Resultados de NOAEL e de LOAEL para machos e fêmeas.
- Se possível, inserir gráficos demonstrando os resultados encontrados, assim como
a sua significância estatística;
Conclusão: Resumir quais foram as doses em que se observou toxicidade, quais
foram os principais efeitos encontrados e qual foi a dose de LOAEL e de NOAEL
encontrada para machos e fêmeas.
Outras informações pertinentes a critério da empresa
1.3.4 Toxicidade em curto prazo em camundongos por via oral (estudo 2)
Identificação do Estudo: <Título do estudo> (Nº do estudo – Data)
Laboratório de condução do estudo: nome – (cidade/estado ou estado/país)
Certificado de análise: nº - nome do laboratório
Grau de Pureza da substância teste: XX%
Metodologia: <nº do protocolo OECD (ano do protocolo) >, <nº do protocolo,
entidade responsável pela publicação do protocolo, ano do protocolo>. Inserir
breve relato da condução do estudo, descrevendo pelo menos:
73
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
- Nº de animais/sexo/grupo;
- Espécie/ linhagem utilizada;
- Doses utilizadas;
- Desvios ao protocolo;
- Tempo de exposição; e
- Tempo de observação.
Resultados: relatar os resultados descrevendo pelo menos:
- Dados de mortalidade;
- Sinais clínicos (ganho/perda de peso, alterações sistêmicas, comportamentais ou
qualquer outra alteração observada);
- Dados de exames laboratoriais;;
- Dados de necropsia (Alterações macroscópicas e/ou microscópicas observados
durante a necropsia);
- Resultados de NOAEL e de LOAEL para machos e fêmeas.
- Se possível, inserir gráficos demonstrando os resultados encontrados, assim como
a sua significância estatística;
Conclusão: Resumir quais foram as doses em que se observou toxicidade, quais
foram os principais efeitos encontrados e qual foi a dose de LOAEL e de NOAEL
encontrada para machos e fêmeas..
Outras informações pertinentes a critério da empresa
1.3.5 Toxicidade em curto prazo em cães por via oral (estudo 1)
Identificação do Estudo: <Título do estudo> (Nº do estudo – Data)
Laboratório de condução do estudo: nome – (cidade/estado ou estado/país)
Certificado de análise: nº - nome do laboratório
Grau de Pureza da substância teste: XX%
74
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
Metodologia: <nº do protocolo OECD (ano do protocolo) >, <nº do protocolo,
entidade responsável pela publicação do protocolo, ano do protocolo>. Inserir
breve relato da condução do estudo, descrevendo pelo menos:
- Nº de animais/sexo/grupo;
- Espécie/ linhagem utilizada;
- Doses utilizadas;
- Desvios ao protocolo;
- Tempo de exposição; e
- Tempo de observação.
Resultados: relatar os resultados descrevendo pelo menos:
- Dados de mortalidade;
- Sinais clínicos (ganho/perda de peso, alterações sistêmicas, comportamentais ou
qualquer outra alteração observada);
- Dados de exames laboratoriais;;
- Dados de necropsia (Alterações macroscópicas e/ou microscópicas observados
durante a necropsia);
- Resultados de NOAEL e de LOAEL para machos e fêmeas.
- Se possível, inserir gráficos demonstrando os resultados encontrados, assim como
a sua significância estatística;
Conclusão: Resumir quais foram as doses em que se observou toxicidade, quais
foram os principais efeitos encontrados e qual foi a dose de LOAEL e de NOAEL
encontrada para machos e fêmeas.
Outras informações pertinentes a critério da empresa
1.3.6 Toxicidade em curto prazo em cães por via oral (estudo 2)
Identificação do Estudo: <Título do estudo> (Nº do estudo – Data)
Laboratório de condução do estudo: nome – (cidade/estado ou estado/país)
Certificado de análise: nº - nome do laboratório
75
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
Grau de Pureza da substância teste: XX%
Metodologia: <nº do protocolo OECD (ano do protocolo) >, <nº do protocolo,
entidade responsável pela publicação do protocolo, ano do protocolo>. Inserir
breve relato da condução do estudo, descrevendo pelo menos:
- Nº de animais/sexo/grupo;
- Espécie/ linhagem utilizada;
- Doses utilizadas;
- Desvios ao protocolo;
- Tempo de exposição; e
- Tempo de observação.
Resultados: relatar os resultados descrevendo pelo menos:
- Dados de mortalidade;
- Sinais clínicos (ganho/perda de peso, alterações sistêmicas, comportamentais ou
qualquer outra alteração observada);
- Dados de exames laboratoriais;;
- Dados de necropsia (Alterações macroscópicas e/ou microscópicas observados
durante a necropsia);
- Resultados de NOAEL e de LOAEL para machos e fêmeas.
- Se possível, inserir gráficos demonstrando os resultados encontrados, assim como
a sua significância estatística;
Conclusão: Resumir quais foram as doses em que se observou toxicidade, quais
foram os principais efeitos encontrados e qual foi a dose de LOAEL e de NOAEL
encontrada para machos e fêmeas.
Outras informações pertinentes a critério da empresa
1.3.7 Toxicidade em curto prazo em ratos por via cutânea (estudo 1)
Identificação do Estudo: <Título do estudo> (Nº do estudo – Data)
Laboratório de condução do estudo: nome – (cidade/estado ou estado/país)
76
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
Certificado de análise: nº - nome do laboratório
Grau de Pureza da substância teste: XX%
Metodologia: <nº do protocolo OECD (ano do protocolo) >, <nº do protocolo,
entidade responsável pela publicação do protocolo, ano do protocolo>. Inserir
breve relato da condução do estudo, descrevendo pelo menos:
- Nº de animais/sexo/grupo;
- Espécie/ linhagem utilizada;
- Doses utilizadas;
- Desvios ao protocolo;
- Tempo de exposição; e
- Tempo de observação.
Resultados: relatar os resultados descrevendo pelo menos:
- Dados de mortalidade;
- Sinais clínicos (ganho/perda de peso, alterações sistêmicas, comportamentais ou
qualquer outra alteração observada);
- Dados de exames laboratoriais;;
- Dados de necropsia (Alterações macroscópicas e/ou microscópicas observados
durante a necropsia);
- Resultados de NOAEL e de LOAEL para machos e fêmeas.
- Se possível, inserir gráficos demonstrando os resultados encontrados, assim como
a sua significância estatística;
Conclusão: Resumir quais foram as doses em que se observou toxicidade, quais
foram os principais efeitos encontrados e qual foi a dose de LOAEL e de NOAEL
encontrada para machos e fêmeas.
Outras informações pertinentes a critério da empresa
1.3.8 Toxicidade em curto prazo em ratos por via cutânea (estudo 2)
Identificação do Estudo: <Título do estudo> (Nº do estudo – Data)
77
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
Laboratório de condução do estudo: nome – (cidade/estado ou estado/país)
Certificado de análise: nº - nome do laboratório
Grau de Pureza da substância teste: XX%
Metodologia: <nº do protocolo OECD (ano do protocolo) >, <nº do protocolo,
entidade responsável pela publicação do protocolo, ano do protocolo>. Inserir
breve relato da condução do estudo, descrevendo pelo menos:
- Nº de animais/sexo/grupo;
- Espécie/ linhagem utilizada;
- Doses utilizadas;
- Desvios ao protocolo;
- Tempo de exposição; e
- Tempo de observação.
Resultados: relatar os resultados descrevendo pelo menos:
- Dados de mortalidade;
- Sinais clínicos (ganho/perda de peso, alterações sistêmicas, comportamentais ou
qualquer outra alteração observada);
- Dados de exames laboratoriais;;
- Dados de necropsia (Alterações macroscópicas e/ou microscópicas observados
durante a necropsia);
- Resultados de NOAEL e de LOAEL para machos e fêmeas.
- Se possível, inserir gráficos demonstrando os resultados encontrados, assim como
a sua significância estatística;
Conclusão: Resumir quais foram as doses em que se observou toxicidade, quais
foram os principais efeitos encontrados e qual foi a dose de LOAEL e de NOAEL
encontrada para machos e fêmeas.
Outras informações pertinentes a critério da empresa
78
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
1.4 ESTUDOS DE TOXICIDADE CRÔNICA/CARCINOGÊNICIDADE
Nesse item a empresa deve informar com base nos critérios e estudos
estabelecidos na legislação o racional científico utilizado para não considerar o
produto como carcinogênico.
Quando dados de toxicocinética indiquem que ratos e/ou camundongos são
modelos inapropriados para a avaliação do efeito carcinogênico em seres
humanos, os estudos podem ser realizados em outras espécies.
1.4.1 Toxicidade crônica/carcinogenicidade em ratos (estudo 1)
Identificação do Estudo: <Título do estudo> (Nº do estudo – Data)
Laboratório de condução do estudo: nome – (cidade/estado ou estado/país)
Certificado de análise: nº - nome do laboratório
Grau de Pureza da substância teste: XX%
Metodologia: <nº do protocolo OECD (ano do protocolo) >, <nº do protocolo,
entidade responsável pela publicação do protocolo, ano do protocolo>. Inserir
breve relato da condução do estudo, descrevendo pelo menos:
- Nº de animais/sexo/grupo;
- Espécie/ linhagem utilizada;
- Doses utilizadas;
- Desvios ao protocolo;
- Tempo de exposição; e
- Tempo de observação.
Resultados: relatar os resultados descrevendo pelo menos:
- Sinais clínicos (ganho/perda de peso, alterações sistêmicas, comportamentais ou
qualquer outra alteração observada);
- Dados de exames laboratoriais;;
- Dados de mortalidade;
79
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
- Dados de necropsia (Alterações macroscópicas e/ou microscópicas observados
durante a necropsia);
- Resultados de NOAEL e de LOAEL para machos e fêmeas.
- Inserir gráficos demonstrando os resultados encontrados ao longo do tempo,
assim como a sua significância estatística;
- Inserir tabela resumindo os resultados encontrados assim como a sua
significância estatística.
Conclusão: Resumir quais foram as doses em que se observou toxicidade, quais
foram os principais efeitos encontrados e qual foi a dose de LOAEL e de NOAEL
encontrada para machos e fêmeas.
Classificação toxicológica: De acordo com a RDC nº XXXX de <dia> de <mês> de
2017 e com base nos resultados encontrados a substância-teste enquadra-se
como xxxx
Outras informações pertinentes a critério da empresa
1.4.2 Toxicidade crônica/carcinogenicidade em ratos (estudo 2)
Identificação do Estudo: <Título do estudo> (Nº do estudo – Data)
Laboratório de condução do estudo: nome – (cidade/estado ou estado/país)
Certificado de análise: nº - nome do laboratório
Grau de Pureza da substância teste: XX%
Metodologia: <nº do protocolo OECD (ano do protocolo) >, <nº do protocolo,
entidade responsável pela publicação do protocolo, ano do protocolo>. Inserir
breve relato da condução do estudo, descrevendo pelo menos:
- Nº de animais/sexo/grupo;
- Espécie/ linhagem utilizada;
- Doses utilizadas;
- Desvios ao protocolo;
80
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
- Tempo de exposição; e
- Tempo de observação.
Resultados: relatar os resultados descrevendo pelo menos:
- Sinais clínicos (ganho/perda de peso, alterações sistêmicas, comportamentais ou
qualquer outra alteração observada);
- Dados de exames laboratoriais;;
- Dados de mortalidade;
- Dados de necropsia (Alterações macroscópicas e/ou microscópicas observados
durante a necropsia);
- Resultados de NOAEL e de LOAEL para machos e fêmeas.
- Inserir gráficos demonstrando os resultados encontrados ao longo do tempo,
assim como a sua significância estatística;
- Inserir tabela resumindo os resultados encontrados assim como a sua
significância estatística.
Conclusão: Resumir quais foram as doses em que se observou toxicidade, quais
foram os principais efeitos encontrados e qual foi a dose de LOAEL e de NOAEL
encontrada para machos e fêmeas.
Classificação toxicológica: De acordo com a RDC nº XXXX de <dia> de <mês> de
2017 e com base nos resultados encontrados a substância-teste enquadra-se na
como xxx .
Outras informações pertinentes a critério da empresa
1.4.3 Toxicidade crônica/carcinogenicidade em camundongos (estudo 1)
Identificação do Estudo: <Título do estudo> (Nº do estudo – Data)
Laboratório de condução do estudo: nome – (cidade/estado ou estado/país)
Certificado de análise: nº - nome do laboratório
Grau de Pureza da substância teste: XX%
81
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
Metodologia: <nº do protocolo OECD (ano do protocolo) >, <nº do protocolo,
entidade responsável pela publicação do protocolo, ano do protocolo>. Inserir
breve relato da condução do estudo, descrevendo pelo menos:
- Nº de animais/sexo/grupo;
- Espécie/ linhagem utilizada;
- Doses utilizadas;
- Desvios ao protocolo;
- Tempo de exposição; e
- Tempo de observação.
Resultados: relatar os resultados descrevendo pelo menos:
- Sinais clínicos (ganho/perda de peso, alterações sistêmicas, comportamentais ou
qualquer outra alteração observada);
- Dados de exames laboratoriais;;
- Dados de mortalidade;
- Dados de necropsia (Alterações macroscópicas e/ou microscópicas observados
durante a necropsia);
- Resultados de NOAEL e de LOAEL para machos e fêmeas.
- Inserir gráficos demonstrando os resultados encontrados ao longo do tempo,
assim como a sua significância estatística;
- Inserir tabela resumindo os resultados encontrados assim como a sua
significância estatística.
Conclusão: Resumir quais foram as doses em que se observou toxicidade, quais
foram os principais efeitos encontrados e qual foi a dose de LOAEL e de NOAEL
encontrada para machos e fêmeas.
Classificação toxicológica: De acordo com a RDC nº XXXX de <dia> de <mês> de
2017 e com base nos resultados encontrados a substância-teste enquadra-se na
como xxxx.
Outras informações pertinentes a critério da empresa
82
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
1.4.4. Toxicidade crônica/carcinogenicidade em camundongos (estudo 2)
Identificação do Estudo: <Título do estudo> (Nº do estudo – Data)
Laboratório de condução do estudo: nome – (cidade/estado ou estado/país)
Certificado de análise: nº - nome do laboratório
Grau de Pureza da substância teste: XX%
Metodologia: <nº do protocolo OECD (ano do protocolo) >, <nº do protocolo,
entidade responsável pela publicação do protocolo, ano do protocolo>. Inserir
breve relato da condução do estudo, descrevendo pelo menos:
- Nº de animais/sexo/grupo;
- Espécie/ linhagem utilizada;
- Doses utilizadas;
- Desvios ao protocolo;
- Tempo de exposição; e
- Tempo de observação.
Resultados: relatar os resultados descrevendo pelo menos:
- Sinais clínicos (ganho/perda de peso, alterações sistêmicas, comportamentais ou
qualquer outra alteração observada);
- Dados de exames laboratoriais;;
- Dados de mortalidade;
- Dados de necropsia (Alterações macroscópicas e/ou microscópicas observados
durante a necropsia);
- Resultados de NOAEL e de LOAEL para machos e fêmeas.
- Inserir gráficos demonstrando os resultados encontrados ao longo do tempo,
assim como a sua significância estatística;
- Inserir tabela resumindo os resultados encontrados assim como a sua
significância estatística.
83
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
Conclusão: Resumir quais foram as doses em que se observou toxicidade, quais
foram os principais efeitos encontrados e qual foi a dose de LOAEL e de NOAEL
encontrada para machos e fêmeas.
Classificação toxicológica: De acordo com a RDC nº XXXX de <dia> de <mês> de
2017 e com base nos resultados encontrados a substância-teste enquadra-se
como xxxx
Outras informações pertinentes a critério da empresa
1.5 ESTUDOS DE GENOTOXICIDADE
Nesse item a empresa deve informar com base nos critérios e estudos estabelecidos
na legislação o racional científico utilizado para não considerar o produto como
mutagênico.
A avaliação de micronúcleos em medula óssea pode ser feita como parte dos estudos
de toxicidade de dose repetida, no momento da eutanásia. Nesse caso, não é
necessário conduzir um estudo de dano cromossômico in vivo em células somáticas.
Se mutação gênica e dano cromossômico forem detectados nos estudos de mutação
gênica em células bacterianas e de dano cromossômico in vitro em células de
mamíferos, respectivamente, não é necessário conduzir o estudo de mutação gênica
in vitro em células de mamíferos.
Se os estudos solicitados apresentarem resultados negativos, não são necessários
estudos adicionais em células somáticas e germinativas, a menos que exista evidência
de que o produto técnico pode alcançar as células germinativas ou de que as gônadas
são afetadas.
Se qualquer um dos estudos in vitro de mutação gênica apresentar resultado positivo
ou equívoco, um estudo para investigar a indução de mutação gênica in vivo deve ser
conduzido.
84
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
Se qualquer um dos estudos in vivo usando células somáticas apresentar resultado
positivo, não é necessário conduzir estudos adicionais, já que os produtos técnicos são
considerados como potenciais mutágenos de células germinativas. Entretanto,
estudos de mutagenicidade em células germinativas podem ser conduzidos para
demonstrar se um mutágeno em células somáticas é ou não um mutágeno em células
germinativas.
Outros estudos de efeitos genotóxicos (não mutagênicos) podem ser apresentados e
considerados na avaliação.
1.5.1 Estudo de mutagenicidade com procariontes
1.5.1.1 Mutação gênica (Teste de Ames) (estudo 1)
Identificação do Estudo: <Título do estudo> (Nº do estudo – Data)
Laboratório de condução do estudo: nome – (cidade/estado ou estado/país)
Certificado de análise: nº - nome do laboratório
Grau de Pureza da substância teste: XX%
Metodologia: <nº do protocolo OECD (ano do protocolo) >, <nº do protocolo,
entidade responsável pela publicação do protocolo, ano do protocolo>. Inserir
breve relato da condução do estudo, descrevendo pelo menos:
- Espécie/ cepa dos microorganismos utilizados;
- Doses utilizadas;
- Substâncias e doses utilizadas no grupo controle positivo;
- Desvios ao protocolo
Resultados: relatar os resultados descrevendo pelo menos:
- Se resultados do controle positivo e do controle negativo estão dentro dos
padrões históricos do laboratório;
Resultados obtidos no teste por incorporação em placa:
85
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
Razão de Mutagenicidade
Sem S9
Dose TA98 TA100 TA102 TA1535 TA1537
0
CP
Com S9
Dose TA98 TA100 TA102 TA1535 TA1537
0
CP
Conclusão: Os resultados indicam que nas condições do estudo a substância teste
não induziu/ induziu atividade mutagênica nas cepas de <espécie>.
Classificação toxicológica: De acordo com a RDC nº XXXX de <dia> de <mês> de
2017 e com base nos resultados encontrados a substância-teste enquadra-se
como xxx
Outras informações pertinentes a critério da empresa
1.5.1.2 Mutação gênica (Teste de Ames) (estudo 2)
Identificação do Estudo: <Título do estudo> (Nº do estudo – Data)
Laboratório de condução do estudo: nome – (cidade/estado ou estado/país)
Certificado de análise: nº - nome do laboratório
86
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
Metodologia: <nº do protocolo OECD (ano do protocolo) >, <nº do protocolo,
entidade responsável pela publicação do protocolo, ano do protocolo>. Inserir
breve relato da condução do estudo, descrevendo pelo menos:
- Espécie/ cepa dos microorganismos utilizados;
- Doses utilizadas;
- Substâncias e doses utilizadas no grupo controle positivo;
- Desvios ao protocolo
Resultados: relatar os resultados descrevendo pelo menos:
- Se resultados do controle positivo e do controle negativo estão dentro dos
padrões históricos do laboratório;
Resultados obtidos no teste por incorporação em placa:
Razão de Mutagenicidade
Sem S9
Dose TA98 TA100 TA102 TA1535 TA1537
0
CP
Com S9
Dose TA98 TA100 TA102 TA1535 TA1537
0
CP
Conclusão: Os resultados indicam que nas condições do estudo a substância teste
não induziu/ induziu atividade mutagênica nas cepas de <espécie>.
87
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
Classificação toxicológica: De acordo com a RDC nº XXXX de <dia> de <mês> de
2017 e com base nos resultados encontrados a substância-teste enquadra-se na
como xxxx
Outras informações pertinentes a critério da empresa
1.5.2 Estudo de mutagenicidade com eucariontes
1.5.2.1 Mutação cromossômica (Estudo de Micronúcleo) (estudo 1)
Identificação do Estudo: <Título do estudo> (Nº do estudo – Data)
Laboratório de condução do estudo: nome – (cidade/estado ou estado/país)
Certificado de análise: nº - nome do laboratório
Grau de Pureza da substância teste: XX%
Metodologia: <nº do protocolo OECD (ano do protocolo) >, <nº do protocolo,
entidade responsável pela publicação do protocolo, ano do protocolo>. Inserir
breve relato da condução do estudo, descrevendo pelo menos:
- Nº de animais/sexo/grupo;
- Espécie/ linhagem utilizada;
- Método de escolha das doses;
- Forma de administração da substância teste;
- Doses utilizadas;
- Substância utilizada como controle positivo;
- Comparativo entre os resultados do grupo controle negativo e grupo controle
positivo com os dados históricos do laboratório; e
- Desvios ao protocolo.
Resultados: relatar os resultados descrevendo pelo menos:
- Sinais clínicos (alterações sistêmicas, tópicas ou comportamentais; sinais de
toxicidade; indicar de houve diferença estatística entre os grupos testados); e
88
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
- Dados de necropsia (Alterações macroscópicas e/ou microscópicas observados
durante a necropsia);
Conclusão: Os resultados indicam que nas condições do estudo a substância teste
não induziu/ induziu atividade mutagênica.
Classificação toxicológica: De acordo com a RDC nº XXXX de <dia> de <mês> de
2017 e com base nos resultados encontrados a substância-teste enquadra-se
como xxxx.
Outras informações pertinentes a critério da empresa
1.5.2.2 Mutação cromossômica (Estudo de Micronúcleo) (estudo 2)
Identificação do Estudo: <Título do estudo> (Nº do estudo – Data)
Laboratório de condução do estudo: nome – (cidade/estado ou estado/país)
Certificado de análise: nº - nome do laboratório
Metodologia: <nº do protocolo OECD (ano do protocolo) >, <nº do protocolo,
entidade responsável pela publicação do protocolo, ano do protocolo>. Inserir
breve relato da condução do estudo, descrevendo pelo menos:
- Nº de animais/sexo/grupo;
- Espécie/ linhagem utilizada;
- Método de escolha das doses;
- Forma de administração da substância teste;
- Doses utilizadas;
- Substância utilizada como controle positivo;
- Comparativo entre os resultados do grupo controle negativo e grupo controle
positivo com os dados históricos do laboratório; e
- Desvios ao protocolo.
Resultados: relatar os resultados descrevendo pelo menos:
89
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
- Sinais clínicos (alterações sistêmicas, tópicas ou comportamentais; sinais de
toxicidade; indicar de houve diferença estatística entre os grupos testados); e
- Dados de necropsia (Alterações macroscópicas e/ou microscópicas observados
durante a necropsia);
Conclusão: Os resultados indicam que nas condições do estudo a substância teste
não induziu/ induziu atividade mutagênica.
Classificação toxicológica: De acordo com a RDC nº XXXX de <dia> de <mês> de
2017 e com base nos resultados encontrados a substância-teste enquadra-se com
xxxx.
Outras informações pertinentes a critério da empresa
1.6 ESTUDOS DE TOXICIDADE REPRODUTIVA
Nesse item a empresa deve informar com base nos critérios e estudos
estabelecidos na legislação o racional científico utilizado para não considerar o
produto como tóxico à reprodução.
Deve ser informado se outros estudos ou o modo de ação da substância teste
possuem indício de causar efeitos no sistema reprodutor.
Quando indicado por observações em outros estudos ou pelo modo de ação da
substância-teste, dados ou estudos suplementares podem ser requeridos para
fornecer informações sobre a manifestação de efeitos pós-natais, tais como efeitos
de neurotoxicidade sobre o desenvolvimento.
Quando necessário, para melhor interpretação dos efeitos adversos sobre a
fisiologia reprodutiva, estudos suplementares podem ser requeridos para fornecer
informações sobre o gênero afetado e os possíveis modos e/ou mecanismos de
ação.
90
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
1.6.1 Estudos de reprodução e prole (2 gerações)
Identificação do Estudo: <Título do estudo> (Nº do estudo – Data)
Laboratório de condução do estudo: nome – (cidade/estado ou estado/país)
Certificado de análise: nº - nome do laboratório
Grau de Pureza da substância teste: XX%
Metodologia: <nº do protocolo OECD (ano do protocolo) >, <nº do protocolo,
entidade responsável pela publicação do protocolo, ano do protocolo>. Inserir
breve relato da condução do estudo, descrevendo pelo menos:
- Nº de animais/sexo/grupo;;
- Espécie/ linhagem utilizada;
- Doses utilizadas;
- Desvios ao protocolo;
- Tempo de exposição; e
- Tempo de observação.
Resultados: relatar os resultados descrevendo pelo menos:
- Separar a descrição dos resultados por geração/grupo;
- Sinais clínicos (ganho/perda de peso, alterações sistêmicas, comportamentais ou
qualquer outra alteração observada);
- Dados reprodutivos (índice de acasalamento (%), índicie de fertilidade (%),
parâmetros espermáticos, duração da gestação (dias), índice de fecundação, nº de
filhotes por ninhada, índice de filhotes nascidos vivos (%), índice de filhotes
nascidos mortos (%));
- Dados de exames laboratoriais;;
- Dados de mortalidade;
- Dados de necropsia (Alterações macroscópicas e/ou microscópicas observados
durante a necropsia);
- Resultados de NOAEL e de LOAEL para machos e fêmeas.
91
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
- Inserir gráficos demonstrando os resultados encontrados ao longo do tempo,
assim como a sua significância estatística;
- Inserir tabela resumindo os resultados encontrados assim como a sua
significância estatística.
Conclusão: Resumir quais foram as doses em que se observou toxicidade, quais
foram os principais efeitos encontrados e qual foi a dose de LOAEL e de NOAEL
encontrada para machos e fêmeas.
Classificação toxicológica: De acordo com a RDC nº XXXX de <dia> de <mês> de
2017 e com base nos resultados encontrados a substância-teste enquadra-se
como xxxx.
1.6.2 Estudos de desenvolvimento em ratos (toxicidade pré-natal)
Identificação do Estudo: <Título do estudo> (Nº do estudo – Data)
Laboratório de condução do estudo: nome – (cidade/estado ou estado/país)
Certificado de análise: nº - nome do laboratório
Grau de Pureza da substância teste: XX%
Metodologia: <nº do protocolo OECD (ano do protocolo) >, <nº do protocolo,
entidade responsável pela publicação do protocolo, ano do protocolo>. Inserir
breve relato da condução do estudo, descrevendo pelo menos:
- Nº de animais/sexo/grupo;;
- Espécie/ linhagem utilizada;
- Doses utilizadas;
- Desvios ao protocolo;
- Tempo de exposição; e
- Tempo de observação.
Resultados: relatar os resultados descrevendo pelo menos:
- Separar a descrição dos resultados por geração/grupo;
92
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
- Sinais clínicos (ganho/perda de peso, alterações sistêmicas, comportamentais ou
qualquer outra alteração observada);
- Dados reprodutivos;
- Peso uterino, distribuição sexual das ninhadas, peso das placentas, peso dos fetos
e alterações encontradas nos fetos;
- Dados históricos do laboratório para essas alterações;,
- Dados de exames laboratoriais;;
- Dados de mortalidade;
- Dados de necropsia (Alterações macroscópicas e/ou microscópicas observados
durante a necropsia);
- Resultados de NOAEL e de LOAEL para machos e fêmeas.
- Inserir gráficos demonstrando os resultados encontrados ao longo do tempo,
assim como a sua significância estatística;
- Inserir tabela resumindo os resultados encontrados assim como a sua
significância estatística.
Conclusão: Resumir quais foram as doses em que se observou toxicidade, quais
foram os principais efeitos encontrados e qual foi a dose de LOAEL e de NOAEL
encontrada para machos e fêmeas.
Classificação toxicológica: De acordo com a RDC nº XXXX de <dia> de <mês> de
2017 e com base nos resultados encontrados a substância-teste enquadra-se
como xxx
Outras informações pertinentes a critério da empresa
1.6.3 Estudos de desenvolvimento em coelhos (toxicidade pré-natal)
Identificação do Estudo: <Título do estudo> (Nº do estudo – Data)
Laboratório de condução do estudo: nome – (cidade/estado ou estado/país)
Certificado de análise: nº - nome do laboratório
Grau de Pureza da substância teste: XX%
93
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
Metodologia: <nº do protocolo OECD (ano do protocolo) >, <nº do protocolo,
entidade responsável pela publicação do protocolo, ano do protocolo>. Inserir
breve relato da condução do estudo, descrevendo pelo menos:
- Nº de animais/sexo/grupo;;
- Espécie/ linhagem utilizada;
- Doses utilizadas;
- Desvios ao protocolo;
- Tempo de exposição; e
- Tempo de observação.
Resultados: relatar os resultados descrevendo pelo menos:
- Separar a descrição dos resultados por geração/grupo;
- Sinais clínicos (ganho/perda de peso, alterações sistêmicas, comportamentais ou
qualquer outra alteração observada);
- Dados reprodutivos;
- Peso uterino, distribuição sexual das ninhadas, peso das placentas, peso dos fetos
e alterações encontradas nos fetos;
- Dados históricos do laboratório para essas alterações;,
- Dados de exames laboratoriais;;
- Dados de mortalidade;
- Dados de necropsia (Alterações macroscópicas e/ou microscópicas observados
durante a necropsia);
- Resultados de NOAEL e de LOAEL para machos e fêmeas.
- Inserir gráficos demonstrando os resultados encontrados ao longo do tempo,
assim como a sua significância estatística;
- Inserir tabela resumindo os resultados encontrados assim como a sua
significância estatística.
94
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
Conclusão: Resumir quais foram as doses em que se observou toxicidade, quais
foram os principais efeitos encontrados e qual foi a dose de LOAEL e de NOAEL
encontrada para machos e fêmeas.
Classificação toxicológica: De acordo com a RDC nº XXXX de <dia> de <mês> de
2017 e com base nos resultados encontrados a substância-teste enquadra-se
como xxxx
Outras informações pertinentes a critério da empresa
1.7 ESTUDOS DE NEUROTOXICIDADE
Quando houver estudo de toxicidade a empresa deverá informar com base nos
critérios e estudos estabelecidos na legislação o racional científico utilizado para
avaliação do produto quanto à neurotoxicidade.
1.7.1 Estudo de neurotoxicidade aguda
Identificação do Estudo: <Título do estudo> (Nº do estudo – Data)
Laboratório de condução do estudo: nome – (cidade/estado ou estado/país)
Certificado de análise: nº - nome do laboratório
Grau de Pureza da substância teste: XX%
Metodologia: <nº do protocolo OECD (ano do protocolo) >, <nº do protocolo,
entidade responsável pela publicação do protocolo, ano do protocolo>. Inserir
breve relato da condução do estudo, descrevendo pelo menos:
- Nº de animais/sexo/grupo;
- Espécie/ linhagem utilizada;
- Doses utilizadas;
- Desvios ao protocolo;
Resultados: relatar os resultados descrevendo pelo menos:
95
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
- Sinais clínicos (ganho/perda de peso, alterações sistêmicas, comportamentais ou
qualquer outra alteração observada);
- Dados de exames laboratoriais;
- Dados de mortalidade;
- Dados de necropsia (Alterações macroscópicas e/ou microscópicas observados
durante a necropsia);
- Resultados da bateria de observação funcional e atividade motora
- Resultados de NOAEL e de LOAEL para machos e fêmeas.
- Inserir tabela resumindo os resultados encontrados assim como a sua
significância estatística.
Conclusão: Resumir quais foram as doses em que se observou toxicidade, quais
foram os principais efeitos encontrados e qual foi a dose de LOAEL e de NOAEL
encontrada para machos e fêmeas.
Outras informações pertinentes a critério da empresa
1.8 ESTUDOS COM METABÓLITOS OU IMPUREZAS
Neste tópica a empresa deverá seguir as mesmas orientações fornecidas para os
estudos realizados com o produto técnico.
1.8.1 <Nome do Metabólito 1 ou Impureza 1>
1.8.1.1 <Nome do estudo>
Identificação do Estudo: <Título do estudo> (Nº do estudo – Data)
Laboratório de condução do estudo: nome – (cidade/estado ou estado/país)
Certificado de análise: nº - nome do laboratório
Concentração da substância teste: XX%
96
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
Metodologia: <nº do protocolo OECD (ano do protocolo) >, <nº do protocolo,
entidade responsável pela publicação do protocolo, ano do protocolo>
O restante dos dados deve ser o mesmo modelo do estudo realizado com o
produto técnico.
Outras informações pertinentes a critério da empresa
1.8.1.2 <Nome do estudo>
Identificação do Estudo: <Título do estudo> (Nº do estudo – Data)
Laboratório de condução do estudo: nome – (cidade/estado ou estado/país)
Certificado de análise: nº - nome do laboratório
Concentração da substância teste: XX%
Metodologia: <nº do protocolo OECD (ano do protocolo) >, <nº do protocolo,
entidade responsável pela publicação do protocolo, ano do protocolo>
O restante dos dados deve ser o mesmo modelo do estudo realizado com o
produto técnico.
Outras informações pertinentes a critério da empresa
1.8.1.3 <Nome do estudo>
Identificação do Estudo: <Título do estudo> (Nº do estudo – Data)
Laboratório de condução do estudo: nome – (cidade/estado ou estado/país)
Certificado de análise: nº - nome do laboratório
Concentração da substância teste: XX%
97
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
Metodologia: <nº do protocolo OECD (ano do protocolo) >, <nº do protocolo,
entidade responsável pela publicação do protocolo, ano do protocolo>
O restante dos dados deve ser o mesmo modelo do estudo realizado com o
produto técnico.
Outras informações pertinentes a critério da empresa
1.8.2 <Nome do Metabólito 2 ou Impureza 2>
1.8.2.1 <Nome do estudo>
Identificação do Estudo: <Título do estudo> (Nº do estudo – Data)
Laboratório de condução do estudo: nome – (cidade/estado ou estado/país)
Certificado de análise: nº - nome do laboratório
Concentração da substância teste: XX%
Metodologia: <nº do protocolo OECD (ano do protocolo) >, <nº do protocolo,
entidade responsável pela publicação do protocolo, ano do protocolo>
O restante dos dados deve ser o mesmo modelo do estudo realizado com o
produto técnico.
Outras informações pertinentes a critério da empresa
1.8.2.2 <Nome do estudo>
Identificação do Estudo: <Título do estudo> (Nº do estudo – Data)
Laboratório de condução do estudo: nome – (cidade/estado ou estado/país)
Certificado de análise: nº - nome do laboratório
Concentração da substância teste: XX%
98
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
Metodologia: <nº do protocolo OECD (ano do protocolo) >, <nº do protocolo,
entidade responsável pela publicação do protocolo, ano do protocolo>
O restante dos dados deve ser o mesmo modelo do estudo realizado com o
produto técnico.
Outras informações pertinentes a critério da empresa
1.8.2.3 <Nome do estudo>
Identificação do Estudo: <Título do estudo> (Nº do estudo – Data)
Laboratório de condução do estudo: nome – (cidade/estado ou estado/país)
Certificado de análise: nº - nome do laboratório
Concentração da substância teste: XX%
Metodologia: <nº do protocolo OECD (ano do protocolo) >, <nº do protocolo,
entidade responsável pela publicação do protocolo, ano do protocolo>
O restante dos dados deve ser o mesmo modelo do estudo realizado com o
produto técnico.
Outras informações pertinentes a critério da empresa
DA INGESTÃO DIÁRIA ACEITÁVEL
Ingestão Diária Aceitável sugerida para a ANVISA
Breve discussão sobre a IDA ou DRf aguda sugerida para a ANVISA, informando o
estudo utilizado, o NOAEL escolhido e quais fatores de segurança aplicados.
Outras informações pertinentes a critério da empresa. A empresa pode fazer um
99
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
comparativo com as IDA já adotadas por outras autoridades, bem como
apresentar o racional para a escolha.
DA AVALIAÇÃO DO RISCO
Esta avaliação deve ser realizada considerando todos os cenários de exposição
requeridos. Devem ser apresentados, com clareza e objetividade, a motivação para
escolha dos dados para o cálculo assumido, bem como as referências utilizadas.
A avaliação deve compreender: i. identificação do perigo; ii. Avaliação dose
resposta; iii. Avaliação da exposição e a iv. Caracterização do risco.
3. CARTA DE APROVAÇÃO
Documento que dá publicidade as bases técnicas científicas para aprovação ou
reprovação da avaliação toxicológica de agrotóxicos, componentes, afins e
preservativos de madeira.
A proposta encaminhada pela empresa poderá ser publicada integralmente ou
alterada com a inserção de informações consideradas importantes à proteção da
saúde, à critério da Anvisa.
Tem como objetivo de promover a transparência do processo de avaliação
toxicológica e tornar públicas as informações a todos os envolvidos e não somente
à empresa registrante, sem prejuízo do disposto na Lei n. 10.603/02. Sua
implementação está alinhada com as diretrizes de outras autoridades reguladoras.
4. CONCLUSÃO:
Neste tópico a empresa deverá apresentar:
1.4 Conclusões sobre os aspectos de saúde avaliados e classificação final do
produto;
1.5 Responsáveis das áreas envolvidas no registro, conforme definido pela
empresa, como, por exemplo:
100
AGROTÓXICOS – GUIA nº 13, versão 1, de 25 de janeiro de 2018
e. Nome/Assinatura/Data/Número do Registro do Conselho de Classe:
Responsável técnico da empresa;
f. Nome/Assinatura/ Data: Responsável garantia da qualidade;
g. Nome/Assinatura/ Data: Responsável regulatório;
h. Demais responsáveis.
Brasília, XX/XX/XXXX. ______________________________ (Assinatura e Carimbo) Nome do Responsável Técnico Razão social da empresa Nº de registro profissional no respectivo conselho de classe De acordo, Brasília, XX/XX/XXXX. ______________________________ (Assinatura e Carimbo) Nome do Responsável garantia da qualidade Razão social da empresa Nº de registro profissional no respectivo conselho de classe De acordo, Brasília, XX/XX/XXXX. ______________________________ (Assinatura e Carimbo) Nome do Responsável Regulatório Razão social da empresa Nº de registro profissional no respectivo conselho de classe De acordo, Brasília, XX/XX/XXXX. ______________________________ (Assinatura e Carimbo) Nome de Representante Legal Razão social da empresa
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