fitoterápicos (anvisa)

Agência Nacionalde Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br

FITOTERÁPICOS

EVELIN ELFRIEDE BALBINO

GMEFH/GGMED/ANVISA


Digitalis purpurea

FITOTERÁPICOS

O que são?O que são?Medicamentos obtidos empregando-se

exclusivamente matérias-primas ativas vegetais. Os princípios ativos são substâncias, ou classes de substâncias, quimicamente caracterizadas, cuja ação farmacológica é conhecida e responsável, total ou parcialmente, pelos efeitos terapêuticos do fitoterápico. É caracterizado pelo conhecimento da eficácia e dos riscos de seu uso, assim como pela reprodutibilidade e constância de sua qualidade .


RESOLUÇÃO RDC 48/2004

Regulamento que abrange medicamentos cujos princípios ativos são exclusivamente derivados de drogas vegetais.

Não é objeto de registro ou cadastro planta medicinal ou suas partes.


- Derivado de droga vegetal: produtos de extração da matéria-prima vegetal: extrato, tintura, óleo, cera, exsudato, suco, e outros. É caracterizado pela reprodutibilidade e constância de sua qualidade.

- Droga vegetal: planta medicinal ou suas partes, após processos de coleta, estabilização e secagem, podendo ser íntegra, rasurada , triturada ou pulverizada.

Droga vegetal X Derivado de droga vegetal

Aloe vera


Esqueleto Normativo para o Registro de Fitoterápicos

Norma MãeRDC 48/04

RE 88/04

RE 90/04

RE 91/04

RDC 140/03 e Port.110/97

RDC 333/03

RE 560/02, RE 398/04e RE 01/05

RE 899/03

RE 89/04


NORMAS AUXILIARES

•Resolução-RE 88/2004 LISTA DE REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS PARA AVALIAÇÃO DE SEGURANÇA E EFICÁCIA DE FITOTERÁPICOS

Reunião de literatura de consenso mundial.Informações quanto às indicações, contra-

indicações, formas de uso e posologia.

• Resolução-RE 89/2004 LISTA DE REGISTRO SIMPLIFICADO DE FITOTERÁPICOS

Nas condições ali definidas não há necessidade de validar as indicações terapêuticas e a segurança de uso. As especificações citadas devem ser integralmente respeitadas: parte usada, padronização, formas de uso, indicações/ações terapêuticas, via de administração, posologia e restrição de uso.


NORMAS AUXILIARES• Resolução-RE 90 GUIA PARA A REALIZAÇÃO

DE ESTUDOS DE TOXICIDADE PRÉ-CLÍNICA DE FITOTERÁPICOS

Indica métodos padronizados para os estudos de toxicologia pré-clínica: deve ser conduzido com amostras padronizadas do medicamento e seguir orientação sobre espécie animal, sexo, nº de animais, idade, via de administração, doses, sinais de toxicidade e período de observação.

• Resolução-RE 91 GUIA PARA REALIZAÇÃO DE ALTERAÇÕES, INCLUSÕES, NOTIFICAÇÕES E CANCELAMENTO PÓS REGISTRO DE FITOTERÁPICOS

Cada alteração, inclusão, notificação e cancelamento deve ser apresentada separadamente, acompanhada da documentação pertinente (check list).


LEVANTAMENTO DE EXIGÊNCIAS DE FITOTERÁPICOS

(MAIO/2004 A JULHO/2005)

DIANA DE SOUZA GARCIA NUNESEVELIN ELFRIEDE BALBINO

GMEFH/GGMED/ANVISA


OBJETIVO

Sambucus nigra

Identificar as dificuldades para a elaboração do processo de registro de fitoterápicos;Apresentar tópicos mais freqüentes das exigências demandadas pela Anvisa;Fornecer esclarecimentos sobre o processo de registro;


METODOLOGIA

Hypericum perforatum

Foram analisadas, aleatoriamente, exigências elaboradas pelos consultores técnicos da ANVISA no período de maio/2004 a julho/2005. Um total de 130 processos foram analisados e 571 exigências classificadas conforme os erros mais freqüentes.


PRINCIPAIS TÓPICOS DE EXIGÊNCIAS EM PROCESSOS DE REGISTRO DE FITOTERÁPICOS, APÓS PUBLICAÇÃO

DA RDC 48/04

3538

6265

64151156

0 50 100 150 200

Estabilidade

CQ

Relatório de produção

Documentação

Bibliografia

Rótulo e Bula

FP


ÍNDICE

Cynara scolymus

1. Documentação incompleta;2. Bibliografia inadequada;3. Preenchimento incorreto dos formulários de petição;4. Bula e rótulo inadequados à legislação;5. Relatório de produção;6. Estudo de estabilidade;7. Controle de qualidade.


1. DOCUMENTAÇÃO INCOMPLETA

18

1410

20

3

EET CBPF CRT/ALVARÁ GGIMP TERCEIRIZAÇÃO

EET – Encefalite EspongiformeTransmissível

CBPF – Certificado de Boas Práticas de Fabricação

CRT – Certificado de Responsabilidade Técnica

GGIMP – Empresa não satisfatória perante a Gerência de Inspeção de Medicamentos

Terceirização – Falta o Contrato de Terceirização

Total 65 tTotal 65 tóópicospicos


ENCEFALOPATIA ESPONGIFORME TRANSMISSÍVEL (MAL DA VACA LOUCA)

RDC 305/02Classificação conforme categoria do tecido/fluido de animais

ruminantes e o risco geográfico.Respeitar as proibições descritas no artigo 1°.

RDC 68/ 03Apresentar as informações integrantes dos quadros Q1e Q2.Apresentar os Certificados conforme descritos no quadro Q3: -CBPF do fabricante;-Certificado Veterinário Internacional;-Certificado de Conformidade – Farmacopéia Européia.


Ácido esteárico

Ácido oléico

Ágar

Albumina bovina

Catalase

Colágeno

Digerido pancreático

Estearato de cálcio

Estearato de magnésio

Estearina

Fibras de colágeno

Gelatina (inclusive cápsulas)

Glicerol

Lipoproteína

Peptona

Polisorbato

Tripsina

Trombina

Ficam excluídas das restrições os produtos derivados do leite e lã obtida de animais vivos. Ex. lanolina

Principais substâncias derivadas de ruminantes, tendo como referência a Farmacopéia Européia


CONTRATOS DE TERCEIRIZAÇÃOPortaria 59/96

Expressar, claramente, as atividades a serem terceirizadas;

Não exime a empresa detentora do registro do produto da plena responsabilidade legal por sua qualidade;

Contrato de terceirização deve ser aprovado pela Gerência de Inspeção de Medicamentos, da ANVISA.

Resolução RDC 48/2004

Todos testes referentes a controle de qualidade terceirizados, deverão ser executados em instituições credenciados no sistema REBLAS – Rede Brasileira de laboratórios em Saúde ou por empresas fabricantes de medicamentos que tenham CBPFC atualizado e satisfatório.


2.BIBLIOGRAFIA

Ausência de bibliografia para demonstrar segurança e eficácia - 16;Bibliografia insuficiente para atingir a pontuação para obter o Registro – 12;Bibliografias não aceitas – 36


2.1. BIBLIOGRAFIA NÃO ACEITA

22%

3%

25%

47%

3%

ausência de informaçõesprecisas sobre aefetividade para asindicações avalia a segurança emum grupo restrito depacientes

posologia recomendadanão confere com literatura

indicações terapêuticasda bula não conferemcom literatura

não comprovação deabsorção p.a. pela viarecomendada

Total: 36 tTotal: 36 tóópicospicos


SEGURANÇA E EFICÁCIA – RDC 48/04

1. Atingir 6 pontos, com estudos publicados entre as obras da RE 88/04 ou publicação técnico-científica.

A posologia deve ser aquela referenciada pela literatura.

No caso de associações, a literatura deve se referir ao produto final e não a cada componente em separado.

No mínimo, 50% da pontuação obtida deverá originar-se de estudos clínicos.

2. Apresentar comprovação de segurança de uso (toxicologia pré-clínica, toxicologia clínica) e de eficácia terapêutica (farmacologia pré-clínica, farmacologia clínica) do medicamento.

RE 90/04 para estudos pré-clínicos.

Conselho Nacional de Saúde (Resolução 196/96) para estudos clínicos

3. Integrar a Lista da RE 89/04

Não há necessidade de validar as indicações terapêuticas e a segurança de uso.


3.1. PREENCHIMENTO DOS FORMULÁRIOS DE PETIÇÕES FP1

4 2

1217

5

33

15

05

101520253035

nº o

corr

ênci

as

1 7 8 10 15 16 18 19Campo de FP1

Campos

1 – n° processo

7 –n°autorização/cadastro

8 – Classe terapêutica/categoria

10 – Nome do produto

15 – Forma farmacêutica

16 – Componentes

18 – Excipiente/PA

19 - Concentração

Total 79 tTotal 79 tóópicospicos


PREENCHIMENTO DOS FORMULÁRIOS DE PETIÇÕES FP1

Mentha piperita

Campo 1 - número do processo – 4;

Campo 7 - número de autorização ou cadastro – 2;

Campo 8 - classe terapêutica – 12;conforme a indicação terapêutica do produto e numeração no site da ANVISA.

Hamamelis virginiana – antivaricoso de ação sistêmica 0303021

Ginkgo biloba – vasodilatadores 0302031Glycirrhiza glabra – antitussígeno 1003003



Pimpinella anisum

Campo 10 ou J30 – nome do produto – 17;nomenclatura botânica oficial (gênero, espécie, variedade, autor do binômio). Ex. Peumus boldus Molina

Vitis vinifera Linné

Campo 15 ou J35 – Forma física/farmacêutica - 5Preencher conforme tabela no site da ANVISA;Ex. elixir, cápsula gelatinosa dura, solução oral



Paullinia cupana

Campo 16 – Componentes da fórmula - 33Preencher com a nomenclatura botânica oficial, indicando a

relação real, em peso ou volume, entre a matéria vegetal usada e os marcadores e/ou princípios ativos. Os excipientes devem constar conforme a Denominação Comum Brasileira (DCB), Denominação Comum Internacional (DCI), ou a Chemical Abstract Service (CAS).Ex.Extrato seco de Piper methysticum Foster (30% de kavalactona)

Extrato seco de Vitis vinifera Linné (Teor de procianidinas = mínimo 90%)

Tintura de Melissa officinalis L. (Teor de ácido rosmarínico 60 mg/ml)



Cataranthus roseus

Campo 18 – Excipiente ou Princípio Ativo - 1Para substâncias com atividade terapêutica deve ser

consultada a literatura. Quando a concentração estiver muito abaixo das indicações terapêuticas, pode ser admitido o uso como excipiente, na função de edulcoranteou flavorizante. Apresentar justificativa bem embasada para o uso da substância como excipiente.

Campo 19 – Concentração – 5Preencher com o valor numérico e sua respectiva

unidade de medida.QSP para indicar a quantidade de veículo a que será

completada a fórmula.PH para indicar quantidade usada para ajuste de pH.


3.2 PREENCHIMENTO DOS FORMULÁRIOS DE PETIÇÕES FP2

H01 – Assunto da Petição

J31 – Nome de marca

J33 –Apresentação

J35 – Restrição de uso incorreta

J36 – Condições de armazenamento

J37 e J 38 –Especificação de embalagem

31

23 2119

10

0

5

10

15

20

25nº

oco

rrên

cias

H01 J31 J33 J35 J36 J37 e 38

Cam po de FP2Total 77 tTotal 77 tóópicospicos



Echinacea purpurea

Campo H01 – Assunto da petição – 3Preencher conforme códigos da tabela no site da ANVISA

Campo J31 – Nome de marca – 1Preencher com o nome comercial do medicamento e não

repetir o nome botânico. Ex. Guacolex



Salix alba

Campo J33 – Apresentação do produto – 23Uma tabela de abreviações se encontra no site da ANVISA

para preencher o campo 20 do FP1.Preencher na seguinte ordem:-concentração por unidade de medida-forma farmacêutica abreviada-embalagem secundária-embalagem primária-quantidade: n° de unidades posológicas ou volumeEx. 500 MG CAP GEL DURA CT FR PLAS OPC X 50

(0,25 + 0,30+0,12)ML/5ML XPE CT FR VD OPC X 100 ML0,44 ML/150 ML SOL TOP FR VD AMB X 150 ML



Symphytum officinale

Campo J35 – Restrição de uso/venda incorreta - 20Deve conferir com a literatura e/ou RE 89/04.Venda sob prescrição médica; Uso adulto; Não usar na gravidez.

Campo J36 – condições de armazenamento - 18Deve ser especificada a faixa de temperatura de conservação.Período de validade deve conferir com o estudo de estabilidade.As mesmas condições devem constar na bula e no cartucho.


4.1. BULA (Portaria 110/97 e RDC 140/03)

Total: 60 ocorrênciasTotal: 60 ocorrências

0,61,2

0,61,2

8,24,7

7,60,6

7,020,5

12,9

0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0

Adequar bula à norma vigente

Ident if icação completa

Apresentar advertências

Condições de armazenamento

Quant if icar princípios at ivos

Não apresentou bula

Indicação conforme literatura

Posologia conforme literatura

Advertências conforme literatura

Indicação conforme RE 89/04

Posologia conforme RE 89/04


4.2. RÓTULO RDC 333/03

26

11

3

11

3

2

4

0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0

Adequar ró tulo à no rma vigente

Corrigir nome de marca

Apresentar advertências

Identificação completa

Incluir o texto "FITOTERÁPICO"

Número de SAC

Enviar cópia de Lay-out embalagem

TotalTotal 117 ocorrências117 ocorrências


NOME DE MARCA(Resolução RDC 333/2003)

Papaver somniferum

• Os medicamentos fitoterápicos poderão adotar um nome comercial ou nome popular ou sinônimo usual na literatura técnica. Poderá ser adotada uma parte da nomenclatura botânica associado ao nome da empresa.Correto: Passilex, Allium Lexar.

• Diferenciar por no mínimo 3 letras distintas, presentes ou ausentes,de outro produto já registrado. Incorreto: Passilex e Passilar.

• Não podem constar da rotulagem designações, nomes geográficos, símbolos, figuras, desenhos ou quaisquer indicações que possibilitem interpretação falsa, erro ou confusão quanto à origem, procedência, natureza, composição ou qualidade, ou que atribuam ao produto, finalidades ou características diferentes daquelas que realmente possuam. Incorreto: Ginseng Reforçado; Gingkovigor; Stressbiloba; Guaramemor.

• Não são permitidas referências a “Medicamento Natural” ou congêneres, que transmitam ao consumidor idéia de produto inócuo ou possuidor de propriedades especiais. Incorreto: Flavonat.


5. RELATÓRIO DE PRODUÇÃO(Principais exigências elaboradas em relação ao relatório de produção)

11%

36%

6%

31%

16%

Não apresenta

Laudoidentificação matéria-primaIdentificação domarcador

Quantificação domarcador

Nomenclaturaoficial botânicacompleta

Total 62 ocorrênciasTotal 62 ocorrências


6. ESTUDO DE ESTABILIDADE

Guia para realização dos testes de estabilidade de produtos farmacêuticos - RE 560/02; RE 398/04 e no momento atual RE 01/05

Estudo projetado para verificação das características físicas, químicas, biológicas e microbiológicas de um produto farmacêutico durante e, opcionalmente, depois do prazo de validade esperado. Os resultados são usados para estabelecer ou confirmar o prazo de validade e recomendar as condições de armazenamento.

Usar metodologia descrita em farmacopéia ou formulários oficiais ou metodologia validada, conforme RE 899/03.


7.CONTROLE DE QUALIDADE

Guia para validação de métodos analíticos e bioanalíticos – RE 899/03

Na ausência de monografia oficial de matéria-prima, formas farmacêuticas, correlatos e métodos gerais inscritos na Farmacopéia Brasileira, poderá ser adotada monografia oficial, última edição, constante da Resolução-RDC nº 79/2003, ou então, a metodologia deve ser validada.A validação deve garantir, por meio de estudos experimentais, que o método atenda às exigências das aplicações analíticas, assegurando a confiabilidade dos resultados. Para tanto deve apresentar especificidade (comparação com padrões), linearidade, intervalo, precisão, sensibilidade, limite de quantificação e exatidão adequados à análise.O marcador é um componente ou uma classe de compostos químicos (ex. alcalóides, flavonóides, ácidos graxos, etc.) presente na matéria-prima vegetal, idealmente o próprio princípio ativo, e preferencialmente que tenha correlação com o efeito terapêutico, que é utilizado como referência no controle de qualidade da matéria-prima e produto acabado. (RDC 48/04)


7.CONTROLE DE QUALIDADEQuando não se tem disponível as monografias farmacopéicas com marcadores definidos, o requerente pode selecionar e identificar marcadores adequados. A escolha dos marcadores deve ser justificada. As substâncias marcadoras deveriam exibir as seguintes características:

ser característica ou única para um extrato vegetal; estar relacionada ao efeito terapêutico;ser uma substância com uma estrutura química estabelecida; estar presente na preparação da droga vegetal e no produto acabado em quantidade suficiente para permitir o desenvolvimento e a criação de método analítico cientificamente válido para ambos; ser acessível para quantificação com equipamentos analíticos comuns: cromatografia gasosa [CG], cromatografia líquida de alta eficiência [CLAE], cromatografia de camada delgada [CCD], para manter os custos de análises moderados; ser suficientemente estáveis sob as condições de armazenamento e uso do produto final; não estar presente em outras plantas contidas no produto acabado, quando énecessário quantificar seletivamente o conteúdo de uma planta ou preparado vegetal em um produto com multicomponentes; estar comercialmente disponível ou ser passível de isolamento pela empresa em seu próprio laboratório.


7.CONTROLE DE QUALIDADE

O marcador deve ser substância característica ou única para um material vegetal ou preparação vegetal e estar relacionada ao efeito terapêutico :

Os flavonóides são produtos do metabolismo secundário vegetal e participam da formação dos pigmentos vegetais, estrutura da parede celular e na defesa contra patógenos.

Ex. Hypericum perforatum - na sua constituição encontramos os flavonóidesluteolina, quercetina, canferol e miricetina. Seu efeito antidepressivo vem em parte das naftodiantronas, incluindo hipericina efeito terapêutico e específico marcador.

Na ausência de uma substância específica identificada, quantificar vários marcadores e estabelecer uma relação fixa entre eles, que caracterize o extrato. Surgimento de uma alteração na relação entre os marcadores ou surgimento de um novo pico reavaliar o processo de produção: matéria-prima, solventes, controle de qualidade.


CONTROLE DE QUALIDADE


POSSÍVEIS CAUSAS DA DISCREPÂNCIA ENTRE AS DUAS CROMATOGRAFIAS

Utilização de diferentes solventes no momento da extração da planta pode deixar de extrair algumas substâncias com polaridades diferentes, acarretando alterações no efeito terapêutico do produto.

Detecção feita em outro comprimento de onda, sódetectando alguns grupos estruturais semelhantes e excluindo outros.

Utilização de fase móvel de polaridade diferente e algumas moléculas não foram eluídas adequadamente.


IMPORTÂNCIA DO CONTROLE DE QUALIDADE

Adquirir ou produzir extrato de composição constante.

Produzir medicamento de composição constante.

Conquistar a confiança da população e dos profissionais de saúde com um produto de qualidade e efeito terapêutico constante.


Obrigada!!!

[email protected]

fitoterápicos (anvisa)

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