modulo i bolivia

Modulo I

Dr Carlos Jaldin

FAPES – FACIS – SP

carlos.jaldin@yahoo.com.br

I Diplomado, Especialidad y Maestria em Medicina Ortomolecular de la UPCSH

Modulo I

1. Historia da Medicina Ortomolecular.

2. Conceito e Definição.

3. Bioquímica Medica e Ortomolecular.

4. Bioquímica e Nutrição Clinica.

5. Farmacogênomica e Nutrogênomica.

6. Prática Ortomolecular nas Ciências Medicas.

Free radical theory of aging Denham Harman, M.D. ,Ph.D. (1954)

Aging occurs as cells are permanently damaged by continual attacks from chemical particles known as

free radicals. (Oxidation)

1. História da Medicina Ortomolecular

• 1954 Denham Harman M.D. ,Ph.D. : Teoria dos Radicais Livres no envelhecimento.

• 1960 Linus Pauling.

• 1969 - McKord and Fridovich: Descoberta da Superóxido dismutase e sugestão da existência de superóxido endógeno

• 1983 Efrain Olszewer e Tuffik Mattar.

• 1989 - Halliwell and Gutteridge:Surge a definição atualmente aceita para radicais livres (RLs)

• 1997 Resolução 1500 do CFM - Modalidade terapêutica.

2. Conceito e Definição

• Orto = equilíbrio.• Molecular

– Modulação bioquímica para prevenir, tratar e reparar a lesão e/ou disfunção celular em pacientes doentes ou não.

3. Bioquímica Ortomolecular

1. Formação dos radicais Livres.

2. Sistema Antioxidante.

3. Avaliação do terreno Biológico:• Nutricional.• Metabolismo energético.• Neurotransmissores.• Hormonal.• Gênoma.

Formação dos RL

• Átomo tem:– Núcleo: formado por Prótons e Nêutrons.– Eletrosfera: formado por elétrons.

• Prótons tem carga elétrica positiva.• Elétrons tem carga elétrica negativa.• Nêutrons não tem carga elétrica.

Átomo Normal

Elétrons pareados = equilíbrio

Reações Redox Mecanismos de Óxido-redução

• Transferência de elétrons e átomos de H de uma reação a outra.– Plantas captam luz solar para produzir compostos carbônicos

reduzidos.– Os animais consumem e queimam esses compostos,

liberando carbônicos oxidados.

• Favorece a incorporação de elétrons ao O2 (2 x átomo e 4 por molécula) para produzir moléculas de H2O.

McCord JMAmerican Journal of Medicine 108:652-659, Jun 2000

Formação dos Radicais Livres

Basicamente 3 tipos

– Concentrados no oxigênio• Ex: O2

- (anionte superóxido)

– Concentrados no enxofre• Ex: RS (radical til)

– Concentrados no carbono• Ex: CCl3 (radical triclorometil)

...sendo uma molécula altamente instável, tendo uma

vida média muito curta (medida em

microssegundos) e tentando parear-se a qualquer

preço (através do paramagnetismo), retirando

elétrons, assim, de moléculas estáveis... Assim,

trata-se de uma molécula destrutiva?

Nomenclatura

• Radical livre

– Átomo ou Molécula que possui um ou mais elétrons ímpares

(não-pareados) em sua órbita externa.

– São instáveis e de curta duração.

• Espécies Reativas do Metabolismo do Oxigênio (ERMOs)

– Mais estáveis e de longa duração.

• ERMOs

peróxido de hidrogênio (H2O2)

ácido hipocloroso (HClO)

ozônio (O3)

oxigênio singlet (1O2)

Peróxido nítrico

• Radicais livres:

superóxido (O2 · -)

+ COMUM

radical hidroxila (OH ·)

peroxil (ROO ·)

alcoxil (RO ·)

Oxido nítrico

O Oxigênio

SEM ELE:

PELO METABOLISMO ANAERÓBIO, O SALDO FINAL DE UMA MOLÉCULA DE GLICOSE É

DE 2ATP

COM ELE:

PELO METABOLISMO AERÓBIO, O SALDO FINAL DE UMA

MOLÉCULA DE GLICOSE É DE 38ATP

MAS...

acaba gerando RLs!!!

Johns DR. Mitochondrial DNA and disease.

New Engl J Med 1995; 333:638-644

Johns DR. Mitochondrial DNA and disease.

New Engl J Med 1995; 333:638-644

DNADNA FosforilaçãoOxidativa

FosforilaçãoOxidativa

ATPATP

HepatopatiasHepatopatias

Glomerulopatias eSind. De Fanconi

PancreasDM tipo IIPancreas

DM tipo II

hemaciasSind. De Pearson

hemaciasSind. De PearsonColon

Pseudo-obstruçãoColon

Pseudo-obstrução

DNA NuclearDNA Nuclear

SNCMioclonias

AtaxiaAVC

DemenciaMigranha

SNCMioclonias

AtaxiaAVC

DemenciaMigranha

MusculoFadiga

MiopatiaNeuropatia

MusculoFadiga

MiopatiaNeuropatia

CardiopatiasCardiopatiasDMRIDMRI

DNA Mitocondrial

Nuclear

Fenômeno paradoxal do O2

• O2 = vital para a vida (99%)

• O2- = forma Radicais Livres (0,1 a 1%)

OlszewerTratado de Medicina Ortomolecular, 2000

RL em Medicina, 1983

ERMOs e Radicais livres derivados do O2

1. Superóxido

2. Peróxido de hidrogênio

3. Radical hidroxila

4. Peróxido lipídico

5. Oxigênio singlet

6. Oxido nitrico

O2 citocromo O2-

oxidase ( 4e-)

• Regula a redução do O2, utilizando 4 elétrons.• Qualquer numero inferior a 4 elétrons forma

radical superóxido.

McCord JMAmerican Journal of Medicine 108:652-659, Jun 2000

• 98% do O2 é controlado pela citocromo oxidase mitocondrial.

1° Radical Superóxido

• O2 tem 16 elétrons• 2 na camada externa • Quando ganha 1 = a 17 elétrons • Molécula instável = Radical livre

Joe McCord e Irwin FridovichJournal of Biological Chemistry, 1969

Fig. Livro Radicais livres Bons, maus e naturais – Ohara Augusto – Edit. Oficina de Textos 2006

Superóxido Dismutase

• 1- SOD-Mitocondrial que depende do Manganês.

• 2- SOD-citoplasmático que depende do Zinco e do Cobre.

O2ˉ + O2ˉ + 2H H2O2 + O2

Peróxido de hidrogênio

• Catalase precisa de íon ferroso livre para ser ativada.

H2O2 + 2Glut.H 2Glut.S + H2O

2H2O2 2H2O + O2

Glutationa peroxidase

Catalase

AÇÃO BACTERICIDA DOS LEUCÓCITOS

+ O2- O2 + OH- + OH.

Reação de Haber-Weiss

Formação e ataque de RL são contínuos

2° Radical Hidroxila

• Aparece quando o H2O2 não é neutralizado.• Ele se combina com Fe ou Cu através da:

1-Reação de FENTON:H2O2 + Fe(2) = Fe(3) + OH + OH¯

2- Reação de HABER WEIS:O2ˉ + Fe(3) = O2 + Fe(2) + H2O2 = Fe(2) + OH + OHˉ

Controle endógeno do Radical Hidroxila

Acido hipocloroso

Reação de fenton

Granulomatose crônica

• Doença genética recessiva.• Fagócitos são deficientes NADPH oxidase ou

Phox.• Suscetíveis a infecções por bactérias e fungos.

Bloqueio Antioxidante

• Endógeno: – ?????????????

• Exógeno: – Ácido ascórbico – Bioflavonóides

Mais, ele pode aumentar......

• Na presença de minerais de transição ou metais pesados.

• Não consegue ser neutralizado.• Não tem AO endógeno.• Atinge qualquer estrutura.• Estimula a produção de Peróxidos Lipídicos.• Mais perigoso de todos os RL hidrossolúveis.

HOˉ atinge:• Proteínas enzimáticas.• Membrana citoplasmática.• Citoplasma e organelas.• Núcleo celular.

Smith e colb.

Membrana celular

Substratos de Ácidos graxos

proteínas

Carboidratos

fosfolipídios

Extra-celular

Intra-celular

• Proteger o funcionamento intracelular.• Forma PG e libera citocinas.

3 fases

1. Iniciação. 2. Propagação. 3.Terminação.

Fonte: Ohara Augusto Fig. Livro Radicais livres Bons, maus e naturais –– Edit. Oficina de Textos 2006

3° Peróxidos Lipídicos• Oˉ + HOˉ atacam os ácidos graxos poliinsaturados dos

fosfolipídeos das membranas celulares.

• Acontece em todas as membranas.

• Mais freqüente em tecido gorduroso e SNC.

• Favorece a liberação de resíduos químicos como MDA, lipofucsina e ceróides.

Bloqueio dos PL

• Endógeno:– Glutationa peroxidase– Glutationa redutase

• Exógenos:– Selênio– Vit E– Cisteína

Glutationa Peroxidase

• Tripeptídeo• Formado por Cisteína, glicína e ácido

glutâmico.• Cisteína é a mais importante.• Com o Se forma Selenocisteína.• Vitamina E é sinérgica.

Glutationa Redutase

• Recupera G Peroxidase oxidada.• Potencializa e ativa a Glutationa.• Ela e ativada pela Rivoflavina (B2).

Peróxido Lipídico COOHˉ

Glutationa Peroxidase

MembranaColesterolCérebroProstaglandinas

Glutationa PeroxidaseOxidada

Glutationa Redutase

Reparo celular

Fig. Livro Radicais livres Bons, maus e naturais – Ohara Augusto – Edit. Oficina de Textos 2006

Conclusão

• As mitocôndrias produzem RL em baixas concentrações com efeitos fisiológicos.

• Mais as concentrações elevadas e formação extra mitocondrial de RL tem efeitos deletérios.

Fatores de risco

Tetra vilões: Dependência ao cigarro, erros alimentares, sedentarismo e stress crônico.

Fatores

• EXÓGENOS:

– herbicidas;– antibióticos;– poluentes do ar;– raios X;– raios ultravioleta;– cigarro;– álcool;– alimentos.

Fatores• ENDÓGENOS:

• São produzidos em organismos AERÓBIOS tanto em situações NORMAIS quanto PATOLÓGICAS

Enzima xantina desidrogenase/oxidase

Citocromo P-450

CADEIA RESPIRATÓRIA

Relacionada com a produção de ácido úrico

(endotélio de capilares da maioria dos tecidos)

Relacionada com a ação antibactericida e com a fosforilação não-oxidativa de elétrons (principalmente na membrana do RE do hepatócito)

ENERGIA

Metais pesados

Fontes patogênicas de RL e ERMOS

A) Inflamação e Mecanismo de Explosão respiratória .

B) Oxigênio singlet

C) Lesão pós Isquemia de reperfusâo

E) Oxidases NAD, NADPH, FAD e FADH

F) Citocromo P450

G) Minerais de transição e Metais pesados

Ações deletérias dos P.L.

• Rupturas das membranas celulares.• Alteração da permeabilidade das

membranas.• Oxidação do LDL.• Mutação do DNA.• Envelhecimento celular.• Degeneração do SNC.• Inflamação subclinica.

Peróxido Lipídico COOHˉ

MembranaColesterolCérebroProstaglandinas

Omega 6Omega 3

Ácido linoléico Acido a-linolênico

Ácidoaraquidônico

EPA DHA

CeróidelipufucinaMDA = PL

FOSFOLIPÍDEOS DE MENBRANA

Cascata inflamatória

ENZIMAS CICLOOXIGENASE E LIPOOXIGENASE

Ácido araquidônico

PROSTAGLANDINAS

TROMBOXANOS

LEUCOTRIENOS

PROSTAGLANDINAS = controle da pressão arterial, estimulação da contração da musculatura lisa, indução da resposta inflamatória e inibição da agregação plaquetária.

PL e Desequilíbrioômegas

Superoxido

Explosãorespiratória

Inflamação sub-clinica e crônica

• Migração leucocitária.• Atividade das prostaglandinas e citocinas.• Liberação de mieloperoxidase.• Burst Respiratório• Aumento de radicais livres.• Lesão tecidual.• Círculo repetitivo.

carlos.jaldin@yahoo.com.br Patlogia de Robbins

Joelho

AgressãoAutoimune

Estimula

Citocinas

Libera ácidosGraxos pro-inflamatórios

4Aumenta prostaglandinas

proinflamatórias

Aumenta

glóbulos brancos

Leucotrienos

EnviaLib

Inflamação6

CalorRuborDorEdema

LiberaRadicais Livres

Artrite Reumatóide

Adaptado do RobbinsScientific, nov 2006

LINFOCITO TREG.

AsmáticoNormalP Jeffery, in: Asthma, Academic Press 1998

Adaptado do Robbins

F) Citocromo P450

Oxigênio Singlet

• 4a. Espécie tóxica• acontece quando uma molécula de O2 é

energizada pela radiação solar.• Alterando os SPIN.• Não são verdadeiros RL.• Comportam-se como tais e são precursores do

O¯ e OH¯

Bloqueio Antioxidante

• Endógeno:– ???????????????????

• Exógeno:– B-caroteno– Ácido lipóico– Licopeno

RL no Envelhecimento cutâneo

F) Citocromo P450

Isquemia e reperfusão

• Acontece em todo tecido, depende da circulação.

• Isquemia: gasta ATP até hipoxantina

• Reperfusão: hipoxantina a radical Superóxido

Formação de O¯ na I e R

• REPERFUSÃOXANTINA DESIDROGENASE

XANTINA OXIDASE

• ISQUEMIA

ATP ADP AMP INOSINA ADENOSINA HIPOXANTINA

Ácido Úrico

O2- H202 OH-

F) Citocromo P450

Óxido Nítrico

• É um radical livre• Funciona como neurotransmissor e relaxante

de musculatura lisa• Formado por arginina via NO sintetase,

formando junto citrulina.

Formação do Oxido Nítrico

O2 + Arginina

L-Citrulina + NO¯

NOS Tetraidrofolato

Resistência Insulínica

Stress Oxidativo

Reação orgânica que ocorre quando o sistema antioxidante do nosso organismo não é capaz de neutralizar a ação deletéria dos RL nas células.

Helmut Sies

Stress Oxidativo = Atividade doença

STRESS OXIDATIVO

Ocorre quando os ERMOs são produzidos mais rápido do que são removidos pelos mecanismos de defesa das células. Os antioxidantes não conseguem ser eficientes o suficiente...

ERMOs Antioxi-dantes

Lesão oxidativa

Extensivos estudos científicos fornecem evidências

consistentes de que a lesão oxidativa é a maior causa de Envelhecimento e etiologia e fisiopatologia de diversas doenças degenerativo - crônicas.

( Ames, B.N. 1989 )

Antioxidantes endógenos

• Superóxido dismutase.

• Catalase.

• Glutationa peroxidase.

Antioxidantes exógenos• Vitaminas:

– C, E e carotenóides.

• Minerais: – zinco, cobre, selênio e manganês.

• Aminoácidos:– Cisteína.

• Nutrientes: – CoQ10, bioflavonóides, ácido alfa lipóico.

• Vitaminas Lipossolúveis:

- vitamina E

- vitamina A(?)

- beta caroteno

Sem efeito (vitamina D, vitamina K)

Hidrossolúveis:

- vitamina C

Colaboradores, sem efeito antioxidante

Complexo B

Minerais:

- Selênio

- Zinco

- Cobre

Colaboradores:

- Magnésio

- Cálcio

Vitamina E

• Antioxidante.• Antiagregante Plaquetário.• Inibe peroxidação lipídica.

Tocoferol oxida Tocoferoxil reduz Tocoferol

Carotenóides

• Inibe oxigênio singlet

• Recupera antioxidantes oxidados

Vitamina C

• Antioxidante • Síntese de colágeno• Ativação de macrófagos• Absorção de ferro• Reativação do óxido nítrico oxidado

Medicina Baseada em Evidências

• A medicina baseada em evidências é um processo de tomada de decisões que tem por objetivo nos auxiliar sobre os cuidados em saúde. Não apenas a tomada de decisão do médico quando está diante do doente, mas no sentido mais amplo, onde é necessário incorporar todos os princípios, recursos e pessoas que estão envolvidas.

Medicina Baseada em Evidências

Níveis de Evidência• Revisão sistemática (com homogeneidade) de estudo randomizado• Estudo randomizado controlado (com intervalo de confiança estreito)• Revisão sistemática (com homogeneidade) de estudos de coorte• Estudo individual de coorte• Pesquisa de desfechos clínicos• Revisão sistemática (com homogeneidade) de estudo s caso-controle• Estudo individual de caso-controle• Série de casos• Opinião de peritos sem apreciação crítica explícita ou baseada em

fisiologia, pesquisa de “poltrona” ou princípios básicos

NHS R&D Center for Evidence-Based Medicine (1999)

Pubmed Nov1996/Maio20078234 citações / 1081 artigos de

revisão sobre Homocisteina

Novembro 1996 / Maio 2007

• European Heart Journal : 114 artigos• Circulation : 109 artigos• NEJM : 87 artigos• Arteriosclerosis : 84 artigos• Stroke : 54 artigos• Chest : 30 artigos• JACC : 25 artigos• Canadian Journal of Cardiology: 24 artigos• Hypertension : 14 artigos• ABC: 03 artigos

“More than 75 clinical and epidemiological studies have shown a relation between total homocysteine levels and coronary artery disease, peripheral artery disease, stroke, or venous thrombosis.”An estimated 10-20% of all cardiovascular disease is caused by excessive plasma homocysteine concentrations

NEJM 1997;337:230-6

Medicina ALÉM das Evidências

• As Evidências (medicina baseada em evidências) • A Experiência (medicina baseada em vivências) • Competência (medicina baseado em competência) • Ética (medicina baseada na ética)

• “Medicina baseada no bom senso”.

“Deixe sua comida ser seu remédio e seu remédio ser a comida”.

Hipocrates

Jour. Of Am. Coll. Of Nutrit. June 2001

• Vitamin E and C do not prevent oxidation in smokers

• Vitamina E aumenta em 64% o tempo de oxidação da LDL, a C não tem efeito.

• E e C juntas não aumentam o tempo de oxidação, mas diminuem a velocidade de oxidação significativamente em 31%.

• Estos resultados colocam em dúvida a eficácia dos Aox em reduzir o stress oxidativo em fumantes.

Lewis Kuller. Chefe Dpto de Epidemiology. Pittsb. PA

• Para pacientes com vastatina ou niacina Vitamina E, não é uma boa escolha.

• Só dieta rica em Aox está relacionada com diminuição de DAC

• Pacientes que tomam vitaminas estão interessados na sua saúde, nao fumam, se exercitam, e têm melhor nível inteletual, essa é a razão por serem mais saudáveis.

Lancet 2002. Fang et al• Um ano de suplementação com vitamina C

500 mg 2 x dia e vitamina E 400UI 2 x dia, retardou a progressão da arteriosclerose coronária em transplantados, em um estudo randomizado, duplo cego, placebo control em 40 pacientes após 2 anos do transplante

Neurology 2000-Masakiet al• Estudo Haas

• Demonstrou que a combinação de vitaminas C, e da vitamina E, se associa a uma redução de 88% na frequência de demência de origem vascular

Vitamina C e doença cardiovascular

• Simmons et al. Ann.Epidemiol. 1999• Gokce etal. Circulation 1999• Gale et al. BMJ 1995• Knekt et al. Am. J. Epidemiol. 1994• Kendler et al. Prog. Card. 1997• Kushi. NEJM. 1996• Goodwin et al. Int. Med 1998

Vitamina E e doença cardiovascular

• Kenbdler et al. 1994 Prog. Cardiovasc.• Stampfer> NEJM 1993• Rimm et al. NEJM 1993• Stephens et al. Lancet 1996• Yussuf et al. NEJM 2000• Brown et al. Lancet 1999• Steiner. Et al. Lancet 1999

Folkers K. Univ. de Texas.

• O uso de vastatinas associa-se a uma diminuição de ubiquinona, podendo ser a causa de lesão muscular.

• Proc. Of de Nat. Acad. Of Scienc. 1990

Adverse Drug

Reactions(ADRs)

• “The incidence of serious and fatal ADRs in US hospitals was found to be extremely high . . . We estimated that in 1994 overall 2,216,000 hospitalized patients had serious ADRs and 106,000 had fatal ADRs and these reactions

represent between

the fourth and sixth leading cause of death.” • JAMA April 15, 1998 - Vol 279, No. 15 Jason Lazarou, MSc;

Bruce H. Pomcranz, MD, Phd; Paul N. Corey, PhD

Nejm. 1998

• 17.000 pacientes morrem

• pelos efeitos colaterais secundarios ao uso de antiinflamatorios no esteroides por ano, o mesmo numero que morrem pela AIDS, nos EEUU.

Objetivos gerais do Curso

• Paciente em primeiro lugar.• Diagnóstico e avaliação funcional.• Protocolos terapêuticos.• Evidências científicas e medicina além das

evidencias.• Associar medicação a nutrientes.• Interações positivas e negativas.• Unificar critérios.

Base Ortomolecular

1. Clinica.

2. Bioquímica.

3. Farmacologia.

4. Tratamento individualizado.

Obrigado pela atenção!

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