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INTRODUÇÃO
Gênero composto por bacilos aeróbios estritos ou microaeróbios em forma de
bastonetes delgados, ligeiramente curvos ou retos. São imóveis, não formadores de
esporos e suas colônias têm morfologia variável. Apresentam tendência a crescer na
superfície dos meios líquidos, formando grumos. Sua parede é rica em lipídeos, que
tornam a sua superfície hidrofóbica e resistente a vários antibacterianos e colorações.
Pertencem à família Mycobacteriaceae. As espécies de maior significado clínico são
M. tuberculosis e M. leprae que são patógenos primários, já o M. bovis é um patógeno
zoonótico. O gênero Mycobacterium tem como principais características:
• São bacilos álcool ácido resistentes (BAAR)
• Presença de ácidos micólicos
• Alto conteúdo de guanina e citosina no DNA
• Parede celular rica em lipídeos
PAREDE CELULAR
A parede celular dessas bactérias garante a elas acidorresistência, resistência a
detergentes e aos antibióticos comuns, além de ser uma estrutura antigênica. É
semelhante a parede de gram-positivas apresentando uma membrana plasmática
interna recoberta por uma camada de peptideoglicano.
Ancorados à parede celular estão proteínas, manosídios de fosfatidilinositol e
lipoarabinomanana (LAM). O LAM tem função semelhante ao lipopolissacarídio O de
outras bactérias. As arabinogalactanas (polissacarídeo ramificado de D-arabinose e D-
galactose) estão ancoradas ao peptídeoglicano. A extremidade D-arabinose da
arabinogalactana é esterificada a ácido micólico (ácidos graxos longos) hidrofóbicos.
A constituição da parede desse gênero é 60% lipídica. Os ácidos micólicos livres
formam uma barreira hidrofóbica que não se cora pela coloração de Gram e requer
métodos de coloração especiais.
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CARACTERÍSTICAS
Algumas espécies como o M. leprae não são cultiváveis em meios que não
contenham células vivas. O crescimento do gênero pode ser dividido em lento (maior
que sete dias) e rápido (menor que sete dias), pode ser estimulado na presença de
dióxido de carbono e ácidos graxos. Porém, na prática laboratorial, o isolamento de
micobactérias de crescimento lento costuma demorar cerca de 30 dias. A temperatura
ótima é variável estando ela entre temperaturas menores que 30°C a aproximadamente
45°C. O cultivo de colônias torna-se visível em poucos dias a 6 semanas, dependendo da
espécie.
Essas bactérias são viáveis no ambiente por semanas a meses quando
protegidas do sol. São sensíveis ao calor (exposição a temperaturas maiores que 65°C
por 30 minutos) e aos raios UV. São resistentes ao congelamento e a dessecação e são
mais resistentes a desinfetantes que outras bactérias.
MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS
Também conhecido como bacilo de Koch, é o patógeno causador da tuberculose,
doença de caráter urbano. É uma bactéria intracelular e sua transmissão pelas vias
aéreas ocorre de duas formas:
• Direta: inalação de gotículas Pflugge – aerossóis contaminados, eliminados
através da tosse e do espirro.
• Indireta: inalação de núcleos de Wells – aerossóis contaminados ressecados,
suspensos no ambiente.
EPIDEMIOLOGIA
Trata-se de uma doença negligenciada. Os seres humanos são o único
reservatório natural. A OMS estima que um terço da população mundial esteja
infectada por M. tuberculosis. As principais áreas de incidência da doença são sudeste
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da África, África sub-Saariana e leste europeu. O Rio de Janeiro constitui uma área
endêmica no Brasil.
São populações de risco para tuberculose os pacientes HIV positivos,
desabrigados, dependentes de álcool e drogas e aqueles que vivem em aglomerações,
como a população carcerária.
PATOGENIA
As partículas infecciosas ganham os alvéolos e são fagocitadas pelos
macrófagos alveolares. O M. tuberculosis evita a fusão do fagossoma com o lisossoma e
tem sua replicação facilitada intravacúolo. Se a carga antigênica for baixa, as células de
defesa destroem a bactéria com dano tecidual mínimo, caso contrário, a resposta
imune celular resulta em necrose tecidual. A efetividade da eliminação bacteriana está
relacionada com o tamanho do foco infeccioso. Macrófagos alveolares, células
epitelióides e células gigantes de Langhans formam o core central de uma massa
necrótica, circundada por células T, NK e macrófagos, formando uma estrutura
chamada granuloma. Quando o sistema imunológico não é competente o suficiente
para conter a infecção, pode ocorrer a disseminação hematogênica e infecção de sítios
extrapulmonares, além do sítio pulmonar, sendo chamada de tuberculose miliar.
DOENÇAS CLÍNICAS
O principal acometimento em imunocompetentes é do sítio pulmonar,
entretanto, a tuberculose pode acometer qualquer órgão, principalmente naqueles
imunocomprometidos.
Ao chegar as vias áreas inferiores, na maioria das pessoas, a imunidade celular é
capaz de cessar a replicação bacteriana em 3 a 6 semanas. Aproximadamente 5% dos
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pacientes progridem para doença ativa em 2 anos. A ativação da doença depende da
virulência da cepa, como também da competência do sistema imunológico do paciente.
Na forma pulmonar a doença é insidiosa, o paciente apresenta sudorese noturna,
tosse e perda de peso. A doença pode evoluir para hemoptise ou escarro purulento. A
doença apresenta diferentes formas clínicas:
• Tuberculose Primária: ocorre naqueles que nunca tiveram contato com o bacilo
• Tuberculose pós-primária: ocorre naqueles que já tiveram o contato com o
bacilo
A tuberculose primária ocorre em organismos que não foram infectados
anteriormente, seu período de incubação é de 3 a 8 semanas e a lesão inicial causada
pelo microrganismo é uma broncoalveolite exudativa. A presença do bacilo no
parênquima pulmonar promove a formação de um processo inflamatório
granulomatoso, que se manifesta radiologicamente como opacidade parenquimatosa,
denominada foco primário ou nódulo de Ghon.
A partir de então a doença pode ter diferentes tipos de evolução:
• Progressiva aguda: desenvolvimento de necrose caseosa e formação de
cavernas pulmonares.
• Crônica: Formação de tecidos de granulação com proliferação de tecido fibroso.
• Cura: resolução com cicatriz fibrosa ou calcificação.
• Latente: Bacilos que permanecem vivos em focos primários curados e são
reativados em condições de circunstâncias favoráveis.
Na tuberculose pós-primária, a infecção pode ser endógena, resultante da
proliferação de bacilos pré-existentes no organismo, remanescentes da lesão primária;
ou exógena pela inoculação de novos bacilos do ambiente.
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A tuberculose pode ainda ser extrapulmonar, sendo as formas mais frequentes a
tuberculose pleural e a meníngea. Na forma disseminada (miliar) pode não haver
evidência de doença pulmonar, os sintomas são pouco típicos e variam de acordo com
o sítio acometido.
DIAGNÓSTICO
O diagnóstico é feito com a identificação do bacilo nos espécimes clínicos. Em
geral, é feito o exame direto das amostras clínicas e parte do material é encaminhado
para a cultura.
As técnicas de coloração usadas na identificação do patógeno são: (em ambas as
técnicas o BAAR se cora em vermelho)
• Coloração de Ziehl-Nielsen: Consiste em fixar o esfregaço com calor. Cobrir com
carbolfucsina, aquecer a lâmina até emissão de vapores, lavar com água,
descorar com ácido-álcool. Lavar, contracorar com azul de metileno de Löffler,
lavar novamente e secar a temperatura ambiente.
A baciloscopia é fundamental para o diagnóstico e seu resultado é informado da
seguinte maneira, de acordo com a contagem de bactérias:
• (-) ausência de BAAR/100 campos;
• (+) 1 a 9 BAAR/100 campos;
• (++) 1 a 10 BAAR/50 campos;
• (+++) mais de 10 BAAR/20 campos.
A baciloscopia negativa não indica que não há infecção. Neste caso, para
complementar o diagnóstico, indica-se o uso de exames de imagem, que podem ser
associados a achados clínicos e epidemiológicos da doença, bem como a análise de
novas amostras que possam ser representativas.
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Atualmente, utiliza-se culturas em caldo para o cultivo de micobactérias. Esses
meios são especialmente formulados para o crescimento rápido desse bacilo,
reduzindo o tempo de 3 a 4 semanas (em meios tradicionais) para 10 a 14 dias (em
cultura em caldo). Sondas moleculares espécie-específicas são utilizadas para a
identificação dos agentes mais comumente isolados.
No Brasil, o SUS implantou o método GeneXpert MTB/RIF em 2013 como uma
ferramenta rápida para o diagnóstico da tuberculose. O método consiste em um teste
rápido molecular que detecta um gene específico do bacilo da tuberculose, além disso,
o teste é capaz de verificar resistência a rifampicina por meio da identificação das
mutações do gene.
O teste da tuberculina é feito com derivado proteico purificado (PPD) de
tuberculina que é injetado intradermicamente para medir a resposta imune celular. O
diâmetro da região reacional é avaliado:
• 0 a 4 mm: não reator;
• 5 a 9 mm: reator fraco;
• Maior que 10 mm: reator forte
O teste é reator para indivíduos já infectados ou que tiveram contato com o
antígeno, enquanto indivíduos não infectados são não reatores. Este teste é de baixa
especificidade e deve ser utilizado como teste presuntivo, tendo maior valor preditivo
negativo. É indicado na avaliação de contactantes de indivíduos recentemente
diagnosticados.
TRATAMENTO
Diferentemente de outras bactérias, as do gênero Mycobacterium de crescimento
lento apresentam resistência intrínseca a maioria dos antimicrobianos utilizados para
tratar outras infecções. A antibioticoterapia é prolongada (período mínimo de 6 a 9
meses). O tratamento das cepas sensíveis é feito com o esquema RHZE, dividido em:
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• Fase inicial (2 meses): uso diário de isoniazida, rifampicina, pirazinamida, com ou
sem etambutol.
• Fase de continuação (4 a 6 meses): isoniazida com rifampicina, ou esquemas
alternativos
Existem diversas combinações de drogas e esquemas de posologia para o
tratamento da tuberculose, devido a intolerância ao tratamento (muitos efeitos
colaterais), resistência a droga e adesão a terapia.
Desde a introdução da estreptomicina no tratamento da tuberculose, há relatos de
resistência aos tuberculostáticos. Classifica-se a resistência do M. tuberculosis aos
fármacos antituberculose em: resistência natural, aquela que surge no processo de
multiplicação do bacilo naturalmente; resistência primária observada em pacientes
nunca tratados para TB, contaminados por bacilos previamente resistentes; resistência
adquirida ou secundária, em pacientes com tuberculose inicialmente sensível que se
torna resistente após a exposição aos fármacos.
Para os casos de suspeita de falência ao esquema básico, devem ser solicitados a
cultura com identificação e teste de sensibilidade, até o resultado dos testes o
esquema básico deve ser mantido. A resistência é definida como:
• Monorresistência - Resistência a um fármaco.
• Polirresistência - Resistência a mais de um fármaco que não rifampicina e
isoniazida.
• Multirresistência - Resistência simultânea à, pelo menos, rifampicina e
isoniazida. (cepas MDR-TB – do inglês multidrug resistance)
• Resistência extensiva aos fármacos - Resistência à rifampicina e isoniazida,
acrescida de resistência a uma fluoroquinolona e um medicamento injetável de
segunda linha. (cepas XDR-TB – do inglês extensively drug resistance)
Os esquemas de tratamento para monorresisntência e multirresistência devem
incluir a maior combinação de fármacos de primeira linha possível (de acordo com o
perfil de sensibilidade das cepas) + fluorquinolona e, em alguns casos, um fármaco
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injetável. O esquema padronizado para o tratamento da cepa MDR-TB é o
2S5EOPT/4S3EOPT/12EOT, feito da seguinte maneira:
• Fase intensiva (1ª etapa): 2 meses de estreptomicina + 5 meses de etambutol,
ofloxacino, pirazinamida e terizidona.
• Fase intensiva (2ª etapa): 4 meses de estreptomicina + 3 meses etambutol,
ofloxacino, pirazinamida e terizidona.
• Fase de manutenção: 12 meses de etambutol, ofloxacino e terizidona
CONTROLE E PREVENÇÃO
Trata-se de uma doença de notificação compulsória e investigação obrigatória.
O principal objetivo da vigilância epidemiológica é identificar as possíveis fontes de
infecção. Deve ser feita investigação epidemiológica, entre os contatos de todo caso
novo de tuberculose.
A vacina BCG, sigla da expressão bacilo de Calmette-Guérin, é obtida a partir do
M. bovis atenuado. A vacina BCG confere proteção às formas graves de tuberculose,
decorrentes da primoinfecção. No Brasil, é prioritariamente indicada para as crianças
de 0 a 4 anos de idade, sendo obrigatória para menores de um ano, disponibilizada pelo
ministério da saúde e aplicada em dose única ao nascer.
MYCOBACTERIUM LEPRAE
Também conhecida por doença de Hansen, o M. leprae é o agente etiológico da
hanseníase. Como a bactéria multiplica-se lentamente, seu período de incubação é
prolongado (varia de 2 a 40 anos) e os sintomas podem desenvolver-se em até 20 anos
após a infecção. As manifestações clínicas dependem da resposta imunológica do
paciente.
A prevalência da doença diminuiu com a introdução da antibioticoterapia e foi
erradicada em mais de 90 países.
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A bactéria tem como reservatório natural o homem. Na natureza, primatas não
humanos e tatus são reservatórios do bacilo. A transmissão se dá através da eliminação
do bacilo pelas vias aéreas superiores que tem como porta de entrada a pele lesionada
e/ou as vias aéreas superiores. São fatores de risco para a infecção:
• Aglomerações excessivas e falta de higiene
• Fatores genéticos
• Exposição prolongada a uma fonte infectante
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
A Hanseníase é uma doença debilitante, granulomatosa e crônica, mas não fatal.
Tem período de incubação longo e apresenta-se de formas diferentes, formando um
espectro clínico de acordo com a imunidade celular do infectado e carga bacteriana. As
formas de manifestação da doença são:
• Tuberculóide polar (TT)
• Intermediárias
o Borederlinetuberculoide (BT)
o borderline intermediária (BB)
o borderline lepromatosa (BL)
• Lepromatosa polar (LL)
As complicações da doença se dão por danos em nervos por reações do sistema
imune. Os bacilos são comumente encontrados no interior de células endoteliais dos
vasos sanguíneos ou em células mononucleares.
As lesões afetam os tecidos mais frios do corpo: pele, nervos superficiais, nariz,
faringe, laringe, olhos e testículos. As lesões cutâneas podem ocorrer em forma de
máculas pálidas e anestésicas. Com frequência, as estruturas neurais desenvolvem
edema resultando em espessamento dos nervos e gerando alterações da função
sensitiva, anestesia, neurite e parestesia.
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Na forma tuberculóide (paucibacilar - OMS) a infecção é não progressiva, mais
branda e menos contagiosa, com lesões cutâneas maculares eritematosas ou
hipocrômicas, com poucos bacilos presentes e contendo áreas anestésicas na face,
tronco e extremidades. Ocorre início súbito de grave acometimento assimétrico dos
nervos acompanhados pelo seu espessamento.
Na forma lepromatosa ou virchoviana (multibacilar – OMS) a evolução é
progressiva, podendo tornar-se generalizada e maligna, com lesões cutâneas
nodulares, em placas ou infiltrações de acometimento simétrico e lento dos nervos,
com grande quantidade de bacilos nas lesões (sendo a forma lepromatosa a mais
contagiosa), bacteremia continua. A imunidade celular encontra-se bastante deficiente
e a pele mostra-se infiltrada com células T supressoras. Há um envolvimento extenso
da pele, que quando alcança a face desenvolve a “aparência facial leonina” e
destruição do septo nasal.
A bactéria é um patógeno intracelular obrigatório tendo tropismo pelas células de
Schwann (responsáveis pela produção de mielina) e células epiteliais da pele. A
condição ótima para a sua multiplicação ocorre entre 27°C e 30°C. Pode se disseminar
para linfonodos, olhos, testículos e fígado. Na hanseníase as células T rompem o
perineuro e há destruição das células de Schwann e axônios, resultando em fibrose do
epineuro. Essa invasão e destruição dos nervos na derme pelas células T é
patognomônica da hanseníase. A eliminação dos bacilos pelo sistema imune se dá
através da fagocitose mediada por citocinas e mediadores de oxidação (RIO e RIN).
Sendo assim, a resposta imune celular é mais efetiva do que a resposta imune humoral.
Geralmente indivíduos que possuem uma baixa resposta imune celular, desenvolvem a
forma lepromatosa da doença.
Diagnóstico
O diagnóstico é clínico e epidemiológico, realizado por meio da análise da
história e condições de vida do paciente e do exame clínico dermatoneurológico, para
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identificar lesões ou áreas de pele com alteração de sensibilidade e/ou
comprometimento de nervos periféricos.
A baciloscopia de pele (raspado de pelos menos 4 lesões diferentes), quando
disponível, deve ser utilizada como exame complementar para a classificação dos casos
em paucibacilar ou multibacilar.
Seria ideal que em toda suspeita de hanseníase fosse realizada a biópsia cutânea
e/ou de nervo. Pois confirma o diagnóstico, mostra o estado evolutivo e presença de
alterações reacionais, define o tipo ou sub-grupo e dá informações sobre os índices
baciloscópico e morfológico. A realização da PCR também é utilizada como forma de
diagnóstico, mas é pouco realizado na rotina laboratorial. O bacilo não é cultivável em
meios de cultura.
O teste de Mitsuda possui valor prognóstico e é útil para a classificação da
doença. Não possui valor diagnóstico, pois avalia a resposta imune dos indivíduos já
confirmados com a doença. O teste é feito pela aplicação intradérmica de 0,1 ml de
uma solução isotônica com bactérias mortas (contém PGL-1, glicolipídio fenólico-1,
antígeno específico do M. leprae) na face anterior do antebraço direito. Sendo feita a
leitura após 26 dias. O teste positivo indica resposta imune celular efetiva e formação
de nódulo ou ulceração no local, esse resultado acontece com pacientes com a forma
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tuberculóide, caracterizando um prognóstico favorável. O resultado negativo acontece
em pacientes com a forma lepromatosa, mostrando uma baixa resposta imune celular,
possuindo um prognóstico reservado a desfavorável. Pacientes na forma lepromatosa
tem uma produção expressiva de IL-4 e IL-10, inibindo a produção de interferon gama e
reduzindo a resposta imune celular. Estes pacientes apresentam altos níveis de
anticorpos anti-PGL-1, que diminuem com o tratamento.
TRATAMENTO, PREVENÇÃO E CONTROLE
O tratamento é feito com um esquema poliquimioterápico com duração de 9 a 36
meses, dependendo da forma da doença. As drogas administradas são rifampicina
(bactericida), dapsona (bacteriostático) e clofazimina.
• Forma paucibacilar: rifampicina e dapsona
• Forma multibacilar: adiciona-se clofazimina e estende-se o tratamento por 12
meses
O tratamento é gratuito, feito por auto-administração e supervisionado. A
hanseníase é uma doença de notificação compulsória é o diagnóstico precoce é
fundamental para um bom prognóstico.
A vacina que imuniza para esta doença é a BCG que deve ser aplicada em duas
doses com intervalo mínimo de 6 meses.
Questões
1) São métodos efetivos para o diagnóstico da tuberculose, exceto:
a) GeneXpert
b) Cultura em caldo
c) Baciloscopia com coloração Ziehl-Nielsen
d) Teste da tuberculina (PPD)
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COMENTÁRIO: o teste da tuberculina não é um teste efetivo para o diagnóstico da
tuberculose, ele fornece um diagnóstico presuntivo e indica se o paciente já teve
contato prévio com o bacilo da tuberculose.
2) São características das micobactérias, exceto:
a) Se coram pela coloração de Gram
b) Apresentam ácidos micólicos em sua estrutura
c) São álcool-ácido resistentes
d) Apresentam resistência intrínseca a maioria dos beta-lactâmicos
COMENTÁRIO: as micobactérias apresentam uma parede celular rica em lipídeos,
tornando sua parede hidrofóbica e de difícil coloração por alguns corantes como a
coloração de Gram. Técnica de coloração Ziehl-Nielsen é capaz de corar essas bactérias.
3) Quanto a tuberculose, está correto afirmar:
a) A principal forma de transmissão é a via entérica
b) Pacientes HIV positivos tem maior risco de adquirir a doença
c) São sensíveis as cefalosporinas de 3ª geração
d) A cultura em placa de ágar aponta crescimento em 7 dias
COMENTÁRIO: a principal forma de transmissão é através das vias aéreas por aerossóis.
As micobactérias, em geral, são sensíveis aos beta-lactâmicos devido as diferenças
estruturais da parede celular destas bactérias, possuindo uma espessa camada de
lipídios na parede celular, impedindo a entrada desses antimicrobianos. Seu
crescimento em cultura é mais rápido em meios de caldos enriquecidos, levando cerca
de 14 dias.
4) A hanseníase é uma doença pouco frequente no mundo atual. Quanto a essa
doença, assinale a alternativa incorreta:
a) A redução de sua prevalência se deu pelo avanço da antibioticoterapia
b) Seu agente é o bacilo de Koch, bacilo álcool ácido resistente
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c) A forma virchoviana é multibacilar e pode levar a deformações de face
d) A forma tuberculóide é paucibacilar e pode apresentar-se com máculas
hipocrômicas
COMENTÁRIO: bacilo de Koch é o agente da tuberculose, ao agente da hanseníase dá-
se o nome de bacilo de Hansen
5) Quanto a hanseníase, assinale a alternativa correta:
a) é uma doença debilitante, não fatal, granulomatosa e crônica
b) Tem rápido período de incubação, manifestando-se em poucos dias
c) As lesões afetam principalmente pele, intestino delgado, pâncreas e fígado
d) teste de Mitsuda tem importante valor diagnóstico
COMENTÁRIO: a hanseníase é causada pelo Mycobacterium leprae, que tem
crescimento lento, podendo manter-se anos em incubação. Os principais tecidos
acometidos são pele, testículos, olhos, nariz, sendo mais comum em extremidades
frias, devido sua temperatura ótima de crescimento, em torno de 30ºC. O teste de
Mitsuda possui valor prognóstico e é útil para a classificação da doença, mas não tem
valor diagnóstico, pois avalia a resposta imune de pacientes já diagnosticados.
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