metabolismo de lipídeos ii bioquímica para enfermagem – bloco iii prof. olavo amaral outubro de...

Metabolismo de lipídeos II

Bioquímica para Enfermagem – Bloco IIIProf. Olavo AmaralOutubro de 2011

Lipídeos

- Lipídeos são moléculas hidrofóbicas com diversas funções.

- Representam a maior reserva energética do corpo.

Na última aula...

- Ácidos carboxílicos com cadeias longas de carbonos

Ácidos graxos

Grande cadeia apolar!

TRIACILGLICEROL

3 ácidos graxosGlicerol

Triglicerídeos- 3 ácidos graxos ligados por uma molécula de glicerol.

Tecido Adiposo- Principal reserva de lipídeos do corpo, em forma de triglicerídeos.

A hidrólise dos Triacilgliceróis:Hidrólise de triglicerídios

- Mobilização dos ácidos graxos armazenados deve ocorrer no jejum. - Neste caso, entra em ação a lipase sensível a hormônios, ativada por glucagon e epinefrina através da PKA.

β-oxidação- Um ácido graxo é quebrado em múltiplos acetil-CoA, gerando

equivalentes redutores (NADH, FADH2)- Acetil-CoA pode entrar no ciclo de Krebs e ser oxidado a CO2 e

gerando mais energia.

De onde vêm os ácidos graxos mesmo?

Mas..

Origem dos ácidos graxos - Dieta com transporte para os tecidos.

Origem dos ácidos graxos

Origem dos ácidos graxos - De onde mais podem vir os ácidos graxos?

Origem dos ácidos graxos

=

- Ácidos graxos podem ser formados por outros compostos (carboidratos, proteínas) consumidos em excesso!

Origem dos ácidos graxos

Reserva G kJ Dias em jejum

Triacilgliceróis (tecido adiposo) 9000 337000 34Glicogênio (fígado) 90 1500 0,15Gicogênio (músculo) 350 6000 0,6Glicose (sangue e outros líquidos extracelulares)

20 320 0,03

Proteína (músculo principalmente) 8800 150000 14,8

- Ácidos graxos podem ser formados por outros compostos (carboidratos, proteínas) consumidos em excesso!

Origem dos ácidos graxos - Precisamos ter uma forma de sintetizar ácidos graxos a partir de outros precursores, como carboidratos.

Origem dos ácidos graxos - Precisamos ter uma forma de sintetizar ácidos graxos a partir de outros precursores, como carboidratos.

TRIACILGLICEROL

Origem dos ácidos graxos - Qual pode ser o intermediário?

Origem dos ácidos graxos - Qual pode ser o intermediário?

Origem dos ácidos graxos - Glicose forma acetil-CoA a partir da glicólise e da reação da piruvato desidrogenase

Origem dos ácidos graxos - Aminoácidos formam acetil-CoA a partir da perda do grupo amina e da modificação da cadeia carbonada.

Síntese de ácidos graxos - Onde e quando ocorre?

Síntese de ácidos graxos - Onde e quando ocorre?

Estado alimentado

Fígado

Tecido Adiposo Glândula Mamária

Síntese de ácidos graxos - Por que no fígado?

Síntese de ácidos graxos - Fígado capta glicose em excesso através de transportadores e fosforila através da hexoquinase-IV. - Glicólise está ativada pela relação insulina/glucagon e ATP/ADP.

Síntese de ácidos graxos - Como sintetizar ácidos graxos a partir de acetil-CoA?

Síntese de ácidos graxos - Como sintetizar ácidos graxos a partir de acetil-CoA?

Síntese de ácidos graxos 1º passo: - Acetil-CoA é sintetizado na mitocôndria. - Síntese de ácidos graxos ocorre no citosol. - Como tirar o acetil-CoA da mitocôndria?

Síntese de ácidos graxos - Acetil-CoA é conjugado ao oxaloacetato e convertido em citrato, que é transportado para fora da mitocôndria. - Oxaloacetato retorna à mitocôndria como malato/piruvato.

Gasto de ATP!

Síntese de ácidos graxos - Qual o próximo passo?

Síntese de ácidos graxos - Transformação de acetil-CoA em malonil-CoA através da acetil-CoA carboxilase.

Gasto de ATP!

Síntese de ácidos graxos - Após a formação do malonil-CoA, todo o resto da síntese ocorre a partir de um único complexo multienzimático, a ácido graxo sintase.

Síntese de ácidos graxos - Malonil-CoA é conjugado a um acil-CoA, gerando CO2 e água e oxidando NADPH em NADP+.

Síntese de ácidos graxos - Repetindo o processo várias vezes, vamos formando ácidos graxos maiores.

Síntese de ácidos graxos - Resumindo o processo…

Síntese de ácidos graxos - Resumindo o processo…

Estamos gastando ou ganhando energia?

Síntese de ácidos graxos - Resumindo o processo…

Estamos gastando ou ganhando energia?

OK, temos ácidos graxos - O que fazer com eles?

OK, temos ácidos graxos - O que fazer com eles?

TRIACILGLICEROL

3 ácidos graxosGlicerol

Síntese de triglicerídeos Substratos:- Glicerol-3-fosfato- Ácidos graxos

TRIACILGLICEROL

3 ácidos graxosGlicerol

De onde vem o glicerol?

De onde vem o glicerol?

DHAP

De onde vem o glicerol? - Glicerol-3-fosfato vem do DHAP (intermediário da glicólise) ou do glicerol derivado da hidrólise de triglicerídeos.

Síntese de triglicerídeos - Ácidos graxos são convertidos em acil-CoA, consumindo ATP, e após isso são conjugados ao glicerol.

Síntese de triglicerídeos - Onde ocorre?

Síntese de triglicerídeos - Onde ocorre?

Regulação da síntese - Quando vamos querer sintetizar?

Regulação da síntese... - Quando vamos querer sintetizar?

Estado alimentado Disponibilidade energética

Regulação da síntese... - Como isso é sinalizado?

Estado alimentado Disponibilidade energética

Regulação da síntese... - Como isso é sinalizado?

Insulina Glucagon

ATP, acetil-CoA

Regulação da síntese - Passo chave da regulação: acetil-CoA carboxilase (transforma acetil-CoA em malonil-CoA).

Regulação da síntese - Regulação da síntese está integrada com a regulação da degradação, de forma a prevenir “ciclos fúteis”.

Uma pergunta...- Síntese de ácidos graxos usa NADPH como equivalente redutor, gerando NADP+.

Uma pergunta...- Como o NADP+ é transformado de volta em NADPH?

Mas….

De onde vem o NADPH?

Via das Pentoses-Fosfato

Mas….

De onde vem o NADPH?

Via das Pentoses-Fosfato

Ciclo das pentoses fostato - Via alternativa para a oxidação de glicose 6-fosfato

GlicóliseCiclo das pentoses

Ramo oxidativo da via das pentosesCiclo das pentoses fostato

- A partir de glicose 6-fosfato, produz ribose-5-fosfato e CO2, reduzindo 2 NADP+ a NADPH. - Tal processo é chamado de fase oxidativa do ciclo.

Ciclo das pentoses fostato - A partir de glicose 6-fosfato, produz ribose-5-fosfato e CO2, reduzindo 2 NADP+ a NADPH.

Ramo oxidativo da via das pentosesCiclo das pentoses fostato

- Para onde vai o NADPH?

Ramo oxidativo da via das pentosesCiclo das pentoses fostato

1. Síntese de ácidos graxos

Ramo oxidativo da via das pentosesCiclo das pentoses fostato

2. Redução da glutationa, um importante mecanismo de defesa antioxidante das células.

Ramo oxidativo da via das pentosesCiclo das pentoses fostato

- Glutationa é capaz de de converter H2O2 em H2O, oxidando-se no processo e sendo regenerada pelo NADPH.

Ramo oxidativo da via das pentoses

Deficiência de G6PDH - Doença autossômica recessiva comum. - 400 milhões de afetados no mundo. - Hemólise em resposta a certas medicações ou alimentos.

XX

X

Ramo oxidativo da via das pentosesCiclo das pentoses fostato

- Para onde vai a ribose-5-P?

Ramo oxidativo da via das pentosesCiclo das pentoses fostato

- Para onde vai a ribose-5-P?

Ramo oxidativo da via das pentosesCiclo das pentoses fostato

- Para onde vai a ribose-5-P?

DNA

RNA

Ácidos nucléicos!

Mas... - Algumas células precisam de muito NADPH (fígado, tecido adiposo, eritrócitos). - Outras células precisam de muita ribose (medula óssea, pele, mucosa intestinal)

Mas... - Como fazer só um dos produtos?

Mas... - Como fazer só um dos produtos? - Fase não-oxidativa!

Fase não-oxidativa - Transforma duas pentoses (5 carbonos) em compostos de 6 e 3 carbonos que podem entrar na glicólise. - Também pode agir ao contrário (i.e. transformar compostos da glicólise em pentoses sem gerar NADPH).

Moral da história - Regulando as duas fases do ciclo das pentoses, podemos gerar apenas NADPH, apenas ribose, ou ambos.

Regulação do ciclo - Relação NADPH/NADP+ regula fase oxidativa. - Concentração de ribose-5-P e glicose-6-P regulam fase não-oxidativa. - Assim, vamos produzir o que estiver faltando!

OK?

E os outros lipídeos?

Fosfolipídeos

EsteróidesEsfingolipídeos

E os outros lipídeos?

Fosfolipídeos

EsteróidesEsfingolipídeos

Metabolismo de colesterol, lipoproteínas e a formação da

placa de ateroma

Colesterol- O que é?

Colesterol- Um lipídeo, porém de estrutura diferente (e mais complexa) do que a dos ácidos graxos.

Para que serve o colesterol?

Para que serve o colesterol?- Componente de membranas biológicas- Formação de hormônios esteróides, ácidos biliares e

vitaminas lipossolúveis

De onde vem o colesterol?

De onde vem o colesterol?- Dieta- Síntese endógena

TRIACILGLICEROL

Como sintetizar o colesterol?

Como sintetizar o colesterol?- Apesar de ser uma molécula complicada (27

carbonos!), todo o colesterol pode ser sintetizado a partir de acetil-CoA!

Síntese de colesterol

1. Síntese de mevalonato a partir de acetil-CoA

Etapa comprometida da síntese(até o HMG-CoA, pode ir para corpos cetônicos)

Síntese de colesterol2. Mevalonato é convertido em isoprenos, que forma o esqualeno, que é convertido em colesterol.

Síntese de colesterol

O processo é complexo, mas nosso foco é a regulação!

Regulação da síntese de colesterol- HMG-CoA redutase (passo

comprometido) é estimulada por insulina, e inibida por glucagon e colesterol.

OK, mas...- Então por que o colesterol tem uma fama tão má?

Aorta com placas de ateroma

Aterosclerose

Coronária obstruída

Aterosclerose- Deposição de lipídeos e outros materiais na parede

dos vasos.- Sintomatologia crônica (e.g. angina, claudicação)

por diminuição da luz dos vasos- Obstrução aguda (e.g. infarto, AVC), normalmente

por trombose/embolia associada.

Goldstein e Brown, Science, 2006

Evidência epidemiológica

Aterosclerose- Como o colesterol circulante causa a formação da

placa de ateroma?

Aterosclerose- Como o colesterol circula?

Transporte de lipídeos- Sendo insolúveis em água, lipídeos não podem ser

transportados livremente no sangue.

Transporte de lipídeos- Proteínas específicas estão envolvidas no transporte

de lipídeos.

Albumina(transporta ácidos graxos no jejum)

Quilomícrons (transportam lipídeos após a dieta)

Transporte de lipídeos- Proteínas específicas estão envolvidas no transporte

de lipídeos.

Albumina(transporta ácidos graxos no jejum)

Lipoproteínas (transportam lipídeos após a dieta)

Lipoproteínas- Conjunto de apolipoproteínas e dos lipídeos

carregados por elas..

Lipoproteínas- Quilomícrons são a lipoproteína que leva os lipídeos do

intestino para os tecidos que captam os triglicerídeos.

E depois?- Remanescentes de quilomícrons, contendo

apolipoproteínas, colesterol e alguns triglicerídios remanescentes, são captados pelo fígado.

Original

Remanescente

E depois?- Parte do colesterol será utilizado, por exemplo, para

a formação de ácidos biliares.

E o excesso?- Fígado sintetiza ácidos graxos e triglicerídeos a

partir de nutrientes em excesso da dieta.- Estes triglicerídeos, juntamente com o colesterol

vindo dos quilomícrons, é exportado em um segundo tipo de proteína, o VLDL (Very Low Density Lipoprotein)

VLDL- Quanto menos lipídeo, menor o

tamanho e maior a densidade da lipoproteína.

VLDL vs. quilomícrons- Menor tamanho.- Menos triglicerídeos e mais colesterol.- Mais triglicerídeos endógenos e menos da dieta.- Apolipoproteínas diferentes.

Quilomícron VLDL

Destinos do VLDL- VLDL circula e cede ácidos graxos aos tecidos através

da ação da lipase lipoprotéica, perdendo triglicerídeos.

Destinos do VLDL- Remanescentes (Intermediate Density Lipoprotein)

podem ser recaptados pelo fígado ou se converterem a Low Density Lipoprotein.

Remanescente

Original

LDL- Ex-VLDL depletado de triglicerídeos, rico em colesterol e

proteínas.

LDL- Popularmente chamado de “colesterol mau”, pois níveis

plasmáticos altos estão associados a doenças cardiovasculares.

Qual a função do LDL?- LDL leva colesterol para os tecidos, sendo internalizado

por endocitose mediada por receptores.

Qual a função do LDL?- Captação é regulada pela quantidade de colesterol na

célula, que regula a produção de receptores.

O que o LDL tem de mau?- Em algumas circunstâncias (e.g. inflamação crônica),

LDL sofre oxidação no plasma e tecidos.

O que o LDL tem de mau?- LDL oxidada é captada por receptores de macrófagos,

que captam grandes quantidades de colesterol formando “células espumosas” que se depositam nas paredes dos vasos.

O que o LDL tem de mau?- Inflamação gerada pelas próprias células espumosas

parece ajudar a perpetuar a placa, que passa a tornar-se obstrutiva.

O que o LDL tem de mau?- Instabilização e ruptura da placa levam à formação de

trombos e obstrução aguda (infarto, AVC, etc.)

O que o LDL tem de mau?- Instabilização e ruptura da placa levam à formação de

trombos e obstrução aguda (infarto, AVC, etc.)

OK, mas quem é o colesterol bom?

OK, mas quem é o colesterol bom?- High Density Lipoprotein.- Níveis sanguíneos inversamente relacionados com

doença cardiovascular.

HDL- Lipoproteína sintetizada no fígado, rica em proteínas e

pobre em colesterol.- Capta colesterol dos remanescentes de

quilomícrons/VLDL e dos tecidos periféricos, levando-os de volta ao fígado.

HDL- Lipoproteína sintetizada no fígado, rica em proteínas e

pobre em colesterol.- Capta colesterol dos remanescentes de

quilomícrons/VLDL e dos tecidos periféricos, levando-os de volta ao fígado.

HDL- Aparentemente este transporte reverso de colesterol é

capaz de diminuir a formação de placas de ateroma.

Conclusão

Conclusão- “Perfil lipídico” (relação LDL/HDL) é um importante fator

de predição de risco cardiovascular.- Perfis lipídicos desfavoráveis devem ser tratados a fim de

modificar este risco.

OK, chega...- Mais sobre estes assuntos no estudo dirigido!