mecanismos de escape da tolerância imunológica

Mecanismos de escape da tolerância imunológica

Integração Imunologia Básica - Clínica

Ribeirão Preto - SP Outubro, 2010

Aline Sardinha Tiago Medina

Resposta imune efetora e tolerância

Programa de Pós-graduação em Imunologia Básica e Aplicada – FMRP-USP Disciplina - RIM5757 Integração Imunologia Básica-Clínica

Alunos responsáveis: Tiago da Silva Medina e Aline Sardinha da Silva

Tópicos -  O que é tolerância imunológica? - Tipos: 1. Central;

2. Periférica; - Tolerância Central de células T; - Tolerância Periférica de células T; - Células T reguladoras; - Falhas na Tolerância de células T; - Doenças causadas por linfócitos T; - Tolerância Central de Linfócitos B; - Tolerância Periférica de Linfócitos B; - Doenças causadas por Anticorpos e Imunocomplexos.

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Alunos responsáveis: Tiago da Silva Medina e Aline Sardinha da Silva

O que é tolerância imunológica?

Ø  Não responsividade a um antígeno induzida pela sua exposição prévia.

Ø  Qual a importância da tolerância imunológica?

Linfócitos B Linfócitos T

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Alunos responsáveis: Tiago da Silva Medina e Aline Sardinha da Silva

Non self

Immunity Tolerance

Self

Antígenos Imunogênicos Antígenos Tolerogênicos (tolerógenos)

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Alunos responsáveis: Tiago da Silva Medina e Aline Sardinha da Silva

Tolerância

q  Tipos: •  Tolerância central •  Tolerância periférica

ü  Locais onde ocorrem: q  Tolerância central •  Timo: Linfócito T imaturo •  Medula óssea: Linfócito B imaturo

q  Tolerância periférica •  Periferia: Linfócitos T e B maduros

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Alunos responsáveis: Tiago da Silva Medina e Aline Sardinha da Silva

Tolerância central dos linfócitos T

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Alunos responsáveis: Tiago da Silva Medina e Aline Sardinha da Silva

- Expressão defeituosa MHC II: Síndrome do Linfócito Nu; - Redução níveis MHC I: Deficiência do MHC de classe I, Redução TCD8+; - Sinalização defeituosa das céls T: Síndrome de Wiskott-Aldrich.

Seleção Positiva e Negativa

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Alunos responsáveis: Tiago da Silva Medina e Aline Sardinha da Silva

Seleção Positiva

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Alunos responsáveis: Tiago da Silva Medina e Aline Sardinha da Silva

Seleção Negativa

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Alunos responsáveis: Tiago da Silva Medina e Aline Sardinha da Silva

ü  “Autoimmune Regulator”: Fator de transcrição humano expresso por células medulares do timo (MECs) e em DCs;

ü Aire regula a tolerância central dos linfócitos T;

ü Aire promove a expressão de um amplo repertório de transcritos que codificam proteínas normalmente residentes nos órgãos da periferia; ü  Mutações no AIRE: Poliendocrinopatia autoimune associada à candidíase e à distrofia ectodermal.

AIRE – Regulador autoimune

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Aire na indução da Tolerância

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Alunos responsáveis: Tiago da Silva Medina e Aline Sardinha da Silva

Tolerância central

Quebra de tolerância 1- Genes defeituosos

2- Variantes- MHC, TCR

TCR MHC

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Tolerância central Expressão gênica promíscua

AIRE

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Alunos responsáveis: Tiago da Silva Medina e Aline Sardinha da Silva

Resposta imune normal

Quebra tolerância periférica

Ø  Auto-Ag modificado

Infecções, agentes genotóxicos, drogas

CD28

CD28

CTLA-4

Ø  Falta, variantes de moléculas inibitórias

Ø  Diminuição de células T regulatórias (Treg)

Treg

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Linfócitos auto-reativos causadores de lesão tecidual

CD28

MO CD4 CD4

CD8

Plasm

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Controle da tolerância central pelo AIRE

(Célula medular tímica)

Antígenos do tecido periférico

Tolerância periférica das células T

Adaptado de:

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Reconhecimento de antígenos periféricos por células T

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Origem células T reguladoras

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Células T Reguladoras

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Fenótipo de TREGs

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Inibição T efetora

Modificado de:

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CTLA-4

Kajsa Wing & Shimon Sakaguchi, Nature Review Immunol, (2010) vol 11, 7-13.

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Alunos responsáveis: Tiago da Silva Medina e Aline Sardinha da Silva

Imunidade Protetora x Imunopatologia : Balanço entre Tregs e T-efetoras

Nature Immunology 4, 841-855 (2004)

T reguladora

T efetora

T reguladora

T efetora

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Mecanismos de Supressão de Tregs

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Alunos responsáveis: Tiago da Silva Medina e Aline Sardinha da Silva

Falha na tolerância imunológica

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Alunos responsáveis: Tiago da Silva Medina e Aline Sardinha da Silva

Mimetismo molecular

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Alunos responsáveis: Tiago da Silva Medina e Aline Sardinha da Silva

Disseminação de epítopos

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Doenças causadas por Linfócitos T – Diabetes

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Alunos responsáveis: Tiago da Silva Medina e Aline Sardinha da Silva

Doença Especificidade das células T patogênicas

Esclerose múltipla Proteína básica de mielina, proteína proteolipídica

Doenças causadas por Linfócitos T

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Ativação de células próximas

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Antígenos crípticos

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Alunos responsáveis: Tiago da Silva Medina e Aline Sardinha da Silva Binder  et  al.,  2002  

Aterosclerose

Doenças causadas por Linfócitos T

Doença Especificidade das células T patogênicas

Artrite Reumatóide Antígeno desconhecido na sinóvia articular Inflamação

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Tolerância central e periférica dos linfócitos B

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Falha na tolerância imunológica

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Alunos responsáveis: Tiago da Silva Medina e Aline Sardinha da Silva

Doenças causadas por Anticorpos

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Alunos responsáveis: Tiago da Silva Medina e Aline Sardinha da Silva

Doenças causadas por anticorpos contra células fixas e antígenos teciduais

Doença Antígeno-alvo Mecanismos de doença Manifestações clinicopatológicas

Anemia Hemolítica autoimune

Proteínas da membrana dos eritrócitos (Ag de grupos

sanguíneos Rh, Ag I)

Opsonização e fagocitose dos eritrócitos

Hemólise, anemia

Púrpura trombocitopênica autoimune

Proteínas da membrana das plaquetas

Opsonização e fagocitose das plaquetas

Sangramento

Púrpura trombocitopênica

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Alunos responsáveis: Tiago da Silva Medina e Aline Sardinha da Silva

Doenças mediadas por Complexos Imunes Doença Antígeno envolvido Manifestações

clinicopatológicas

Lúpus Eritematoso Sistêmico

DNA, nucleoproteínas, entre outros

Nefrite, artrite, vasculite

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Alunos responsáveis: Tiago da Silva Medina e Aline Sardinha da Silva

Resumindo... Tolerância Imunológica

Tolerância Linfócitos T - Central - Periférica

Tolerância Linfócitos B - Central - Periférica

Aire T regs

Autoimunidade

FALHA

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Alunos responsáveis: Tiago da Silva Medina e Aline Sardinha da Silva