integração metabólicaset2012 (1)

Integração do Metabolismo

Atividade física

Integração metabólica

Manutenção da glicemia

Regulação e integração do metabolismo

Em humanos...

NUTRIENTE

QUANTIDADE (g)

Triacilglicerídeos (tecido adiposo)

9.000

Glicogênio (fígado)

90

Glicogênio (músculo)

250

Glicose (sangue e outros líquidos corporais)

20

Proteína corporal (músculo, principalmente)

8.000

principal reserva

Por que precisamos sintetizar glicose?

Interligação das vias metabólicas

Catabolismo gerar ATP, poder redutor e elementos

de construção para a biossíntese

ATP fonte de energia - contração muscular - transporte ativo - amplificação de sinais - biossíntese

- Gerado pela oxidação de moléculas energéticas Acetil-CoA CK Cadeia respiratória ATP

NADPH doador de elétrons nas biossínteses

Interligação das vias metabólicas

AcetilCoA unidade fundamental para a síntese de

biomoléculas

- intermediário comum na degradação da maioria dos alimentos

Vias de biossíntese X vias de degradação

Ácidos graxos biossíntese degradaçãoGlicose glicólise gliconeogênese

Vias diferentes eficácia do controle metabólico

Anabolismo e Catabolismo coordenados com precisão

(Stryer, 2004; Pamela, 1996)

Regulação metabólica

1 - Ativação e inibição alostérica - reações limitantes da velocidade

2 – Modificação covalente de enzimas (hormonal) - adição ou remoção de grupos fosfatos

3 – Níveis enzimáticos - quantidade e atividade controladas

4 – Compartimentação - destino das moléculas depende de estarem no citossol ou mitocôndria 5 – Especialização metabólica dos órgãos

• Compartimentos têm diferentes funções: as reações são separadas

Metabolismo tecido-específico

• Cada tecido ou órgão possui uma função especializada

– Músculo– Tecido adiposo– Cérebro– Fígado – processador, distribuidor e fornecedor– Sangue

-Responsável por 20% do requerimento energético do organismo (necessário para manutenção do potencial de membrana).

-Glicose é o combustível preferencial (consumo constante).

-Não estoca glicogênio.

-Apresenta um transportador, GLUT3, com baixo Km para glicose.

-Em situações de jejum ou doenças, o cérebro ajusta-se rapidamente.

Cérebro

Perfil metabólico dos órgãos

Cérebro

Glicose é virtualmente sua única fonte de energia

Função: manter mecanismo de transporte (Na+-K+)

síntese de neurotransmissores e receptores

GLUT 3 transportador de glicose no cérebro

Ác. graxos não são utilizados como fonte de energia

Perfil metabólico dos órgãos

Fontes energéticas:

glicose, ác.graxos e corpos cetônicos

Depósito de glicogênio glicose 6-PNão possui glicose 6-fosfatasePor que o músculo libera alanina?

Provê subtrato energético para cérebro, músculos e

outros órgãosMetabolismo da glicoseMetabolismo lipídicoMetabolismo de aa

Perfil metabólico dos órgãos

Triacilglicerol - reservatório de energia

Esterificação de ác. graxos e liberação a partir de TG

TG transportados em VLDL

Epinefrina AMPc PK

Se glicerol 3-P for fartoos ác graxos serão esterificadosse não, serão liberados no

plasma

Glicose determina se os ác. graxos serão liberados

Músculo esquelético

• Metabolismo difere do cérebro em três aspectos principais:– Depende do nível de atividade– Estoca glicogênio– Usa glicose e ácidos graxos como combustíveis. Pode

ainda usar aminoácidos

Músculo esquelético

• Durante o repouso: ácidos graxos; em contração rápida, utiliza glicose.

• Durante intensa atividade, respiração anaeróbica prevalece e o metabolismo da glicose produz elevados níveis de lactato (Ciclo de Cori).

• Durante intensa atividade, grande quantidade de alanina é transformada a piruvato por desaminação (ciclo glicose-alanina).

A atividade física consome ATP

Músculo cardíaco

Metabolismo difere do músculo esquelético:

- Funciona apenas em condições aeróbicas- Não estoca glicogênio- Ácidos graxos são os principais combustíveis. - Corpos cetônicos e lactato são utilizados em

situações de estresse e quando a demanda energética é alta

Tecido adiposoCélulas especializadas. Armazenam de 50 a 70% da

energia total do corpo.

Estoques de TG são continuamente sintetizados e degradados.

Quando os combustíveis estão em excesso, lipases hidrolisam TG no sangue.

Dentro dos adipócitos, hidrólise de TG é realizada por uma lipase sensível a hormônio.

Rins

Funções:

ExcreçãoManutenção da osmolaridadeUtilizam glicose e ácidos graxosRealizam gliconeogênesePodem contribuir com glicose nos períodos de jejum

CÉLULAS ANAERÓBICAS

hemáciascélulas do cristalinoalgumas células da retinacélulas da medula renal

glicose

lactato

ADP

ATP

células do cérebro (BHE)células embrionários (BP)

CÉLULAS COM ISOLAMENTO SELETIVO DA CIRCULAÇÃO SISTÊMICA

Células dependentes de glicose como nutriente

glicose

CO2

ADP

ATP

Órgãos têm diferentes funções: nem todas as reações são compartilhadas

A necessidade de comida não é tão grande quanto se imagina...

O organismo precisa lidar com o ritmo de ingestão de comida

5 mM (90 mg /100 mL) de glicose é normal

Destino metabólico de moléculas energéticas

- Glicose 6-fosfato - Piruvato - Acetil CoA

Fartura de glicose 6-fosfato e ATP

Fosforilação da glicose

Formação de NADPH

Destino metabólico de moléculas energéticas

Piruvato junção das vias

metabólicaslactato desidrogenase

NADH

NAD+

Transaminação ligação entre o

metabolismo de aa e glicídeos

Descarboxilação oxidativa

reação decisiva no metabolismo:

entrega átomos de carbono de glicídeos e aa para oxidação ou síntese

Acetil CoA: destino restrito

Frutose-2,6- bifosfato

Fígado Músculo

Músculo Fígado 

Regulação - glicogênio

glucagonepinefrina

insulina

ATP cAMP + Pi

Ca+2

diacilglicerol

AMP

glicose

ATP

G6P

CONTROLE DA VIA DE SÍNTESE DE ÁCIDOS GRAXOS

Alostérico, Vmax

Quando ATP e acetil CoA aumentam dentro da motocôndria parte do citrato vai para o citossol

Therapeutic fasting of obese subjects was in vogue in the 1950s and1960s.informal conversation with Rachmiel Levine, who knew of our fastingwork, it became evident that the fuel substrate for brain could not continueto be glucose since gluconeogenesis from protein would consume so muchmuscle that long term viability would be dramatically decreased .At about the same time, a very bright and industrious Hopkins MedicalResident, Oliver Owen , joined our team and launched a series of studieslasting the next five years or so at the Brigham. The first question was relatedto brain substrate utilization. Three very intelligent obese subjects wereselected for a five- to six week starvation study . Urinary nitrogen excretionfell to 4–5 grams/day, and catheterization of the jugular, as we expected,showed some two thirds of brain fuel consumption to be D-β hydroxybutyrate and acetoacetate, markedly diminishing the need for muscle proteolysis to provide gluconeogenic precursors . Thus, a normal adulthuman could survive two months of starvation; an obese person couldSurvive much longer. Were it not for the β-hydroxybutyrate and acetoacetate providing brain fuel, we

Homo sapiens might not be here!

Integração Metabólica

Jejum

Exemplificando com uma situação extrema...

1960-1970: tratamento da obesidade com jejum prolongado assistido

JejumConceito

Privação alimentar incapacidade de obter alimentos

para perda de peso por trauma, cirurgia, neoplasias, queimadura

Insulina Glucagon

Período de privação Troca de substratos entre fígado, catabólico tec. adiposo, músculos e cérebro

Objetivo

1 – manter glicemia2 – mobilização de ác. Graxos do tecido adiposo e corpos cetônicos do fígado (Pamela, 1996)

Estado inicial do jejum Após a refeição Glicose sangüínea

insulina / glucagon

Glucagon glicogenólise

Gliconeogênese 4 horas após a refeição

Glicose derivada da glicogenólise é liberada para o sangue

Captação reduzida de glicose pelo músculo e adipócitos

Manutenção dos níveis plasmático de glicose (80 mg/dl)

(Stryer, 2004)

Estado inicial do jejum Manutenção obtida através de 3 fatores principais

1) mobilização de glicogênio e liberação de glicose pelo fígado

2) Liberação de ac. graxos

3) Utilização de ac. graxos pelo músculo e pelo fígado

Estado de realimentação

Fígado não absorve glicose diretamente do sangue

Glicose recém-sintetizada é usada para repor glicogênio

Jejum prolongado Primeira prioridade na inanição

Prover glicose ao cérebro e outros tecidos (hemácias)

Lipólise maior parte da energia em TGL

Proteólise aa como fonte de energia

Segunda prioridade

Preservar a proteína

Através da mudança de substrato energético

Jejum prolongado Alterações no 1º dia de jejum = jejum noturno

Processos metabólicos dominantes

- Mobilização de TG

- Gliconeogênese

[Acetil CoA] e citrato inibe glicólise

Músculos diminui captação de glicose passando a

utilizar ác. graxos

Proteólise gliconeogênese

Produção de Uréia em Jejum

Variações metabólicas durante o jejum

plasma

Ácidos Graxos

- Hidroxybutirato AcetoacetatoGlycerol Glicose

Tempo (dias)

0 5 10 15 20 25 30 35

Met

abó

lito

s (m

M)

0

1

2

3

4

5

6

7

Variações metabólicas durante o jejum

plasma

fígado

Ácidos Graxos

- Hidroxybutirato AcetoacetatoGlycerol Glicose

Glicogênio

Tempo (dias)

0 5 10 15 20 25 30 35

Met

abó

lito

s (m

M)

0

1

2

3

4

5

6

7

Glic

og

ênio

(m

M)

0

100

200

300

400

500

Jejum prolongado Diminuição da degradação protéica Utilização de 40g de glicose X 120g no início do jejum

Tempo de sobrevivência depende do depósito de TG

Terminado as reservas de TG proteólise

Perda da função cardíaca, hepática e renal

morte

Jejum prolongado Após 3 dias de inanição corpos cetônicos

liberados no sangue

Cérebro

Coração

Várias semanas de inanição

Cérebro corpos cetônicos principal fonte energética

Corpos cetônicos podem atravessar barreira hemato-encefálica

Usam o acetoacetato como fonte de energia

piruvato

piruvato

oxaloacetato

PIRUVATO CARBOXILASE

PEP

malato

PEP PEPCK

PEPCK

malato

MDH

oxaloacetato

MDH

1,3BPG

G3P

G3PDH

fumarato

succinil-CoA

α-cetoglutarato

succinato

DHAP

F1,6BP F6P G6P glicoseF1,6BPase G6Pase

glicerol-P

aas

lactato

piruvato

piruvato

oxaloacetato

PIRUVATO CARBOXILASE

oxaloacetato

PIRUVATO CARBOXILASE

PEP

malatomalato

PEP PEPCKPEP PEPCK

PEPCKPEPCK

malato

MDH

oxaloacetato

MDH

1,3BPG

G3P

G3PDH

1,3BPG

G3P

G3PDH

fumarato

succinil-CoA

α-cetoglutarato

succinato

DHAP

F1,6BP F6P G6P glicoseF1,6BPase G6Pase

glicerol-P

aasaas

lactato

acil-CoA

acetil-CoA

propionil-CoA

ácido graxo

De onde vêm os precursores para a síntese de glicose?

glicose

TAG

glicerol

+

ácidos graxos

glicerol

proteínas

aminoácidosaas

ácido graxo

CÉLULA MUSCULAR

ADIPÓCITO

HEPATÓCITO

HEMÁCIA

glicose lactato

lactato

NEURÔNIO

glicoseCO2

piruvato

piruvato

oxaloacetato

PIRUVATO CARBOXILASE

PEP

malato

PEP PEPCK

PEPCK

malato

MDH

NAD+

NADH

oxaloacetato

MDH

NAD+

NADH

1,3BPG

G3P

G3PDH

NAD+

NADH

fumarato

succinil-CoA

α-cetoglutarato

aas

succinato

Reações para conversão de piruvato a fosfoenolpiruvato (PEP)

(para reversão da reação da piruvato cinase)

Reação para conversão de frutose-1,6-bisfosfato a frutose-6-P

(para reversão da reação da fosfofrutocinase)

frutose-1,6-bisfosfatase

frutose-1,6-bisfosfato

frutose-6-P

Pi

expressa somente no fígado e no cortex renal

glicose-6-fosfatase

glicose

glicose-6-P

Pi

Reação para conversão de glicose-6-P a glicose(para reversão da reação da hexocinase)

Corpos Cetônicos• Três substâncias solúveis em água que são produtos derivados

da quebra dos ácidos graxos para fornecer energia no fígado e no rim.

• São utilizados como fonte de energia no coração e no cérebro. No cérebro são fonte vital de energia durante o jejum.

• Ao contrário do que o nome "corpos" pode sugerir, eles são componentes solúveis, não partículas.

– acetoacetato – beta-hidroxibutirato – acetona

Formação de corpos cetônicos

(Stryer, 2004)

(1) 3-cetotiolase, (2) hidroximetilglutaril CoA sintase

(3) hidroximetilglutaril CoA liase

(4) 3-hidroxibutirato deidrogenase

Acetoacetato é espontaneamente descarboxilado à acetona

Paciente Valores normaisGlicose em jejum 9,2 mmol/l 3,5-5,6 mmol/lHemoglobina glicosilada 14% 9,2 mmol/lCorpos cetônicos 150 mg/l 30 mg/l

D.M., um estudante de graduação de 24 anos e 1,78 m foi atendido em um ambulatório para diabéticos. Seus sintomas eram fadiga, perda de peso, aumento de apetite, sede e urina freqüente. Ele notava que comer um doce aliviava os sintomas, que eram piores após as refeições. Na época ele se cansava facilmente e tendia a adormecer nas aulas, especialmente após o almoço. Atribuiu este cansaço a uma sobrecarga de trabalho, o stress de um projeto de pesquisa difícil e um ritmo de vida acelerado. Os sintomas persistiam e nos últimos meses ele havia perdido 6,8 Kg, seu apetite era excessivo, sentia muita sede e acordava frequentemente para urinar. Os estudos laboratoriais revelaram uma contagem de células sanguíneas normal. A análise da urina apresentou uma densidade específica de 1,040 (normal ) e positiva para glicose (4+/4). Veja abaixo alguns resultados do exame de sangue:

Integração Metabólica

Diabetes

Diabetes• Afeta aproximadamente 100 milhões de pessoas no mundo sendo

que 90% dos casos são do tipo II.

• Diabetes Tipo 1: uma doença auto-imune caracterizada pela destruição das células beta produtoras de insulina.

• Diabetes Tipo 2: contínua produção de insulina pelo pâncreas, mas incapacidade de absorção de glicose pelas células musculares e adiposas. Células não conseguem metabolizar a glicose suficiente da corrente sangüínea. Resistência a insulina sendo a maioria associada a obesidade.

• Diabetes gestacional: alteração das taxas de açúcar no sangue que aparece ou é detectada pela primeira vez na gravidez. Pode persistir ou desaparecer depois do parto.

• Em todos os casos, a entrada de glicose nas células é impedida. Níves de glucagon são altos; maiores concentrações de glicose e água são eliminadas na urina.

Acúmulo de TGA (obesidade) X Diabetes tipo II

Insulina Hormônio anabólico - Células β – ilhotas de

Langerhans

Courtesy of Dr. Lelio Orci. L. Orci, J.-D. Vassalli, and A. Perrelet. Sci. Am. 259 (September 1988):85  94

Fisiologia normal da insulina

Modificações bioquímicas do feto

• Hiperglicemia da mãe• Maior produção de insulina pelo feto• Fator de crescimento• Após nascimento...• Hipoglicemia neonatal = maior mortalidade

infantil• Alteração metabólica...• Glicose materna alta para gliconeogênese e

glicogenólise

Super bebê

Diabetes não-tratada: deficiência de insulina (e elevado glucagon)

Integração Metabólica

Coma alcoólico

Coma alcoólico

Coma

Etanol na alimentação excesso problema de saúde

Metabolizado no fígado

Vias metabólicas

1ª Via

1ª Etapa (citoplasma)

Coma alcoólico

2ª Etapa (mitocôndria)

NADH gliconeogênese

- hipoglicemia e acidose lática

NADH oxidação e síntese de ac. Graxos

Acúmulo de TG no fígado esteatose hepática

Coma alcoólico 2ª Via - Sistema microssômico oxidante (Citocromo

P450)

Gerando acetaldeído acetato + NADP+

Esta via utiliza O2 RL lesão tecidual

Outros metabólitos

NADH inibe isocitrato desidrogenase -cetoglutarato desidrogenase

Acetil CoA corpos cetônicos acidose metabólica

Coma alcoólico

acetato aldeído acético lesão tecidual

Lesão hepática

3 estágios

1º Estágio Esteatose hepática 2º Estágio Hepatite alcoólica (inflamação)

3º Estágio Cirrose (perda da funções bioquímicas)

amônia / uréia

Coma morte

A necessidade de energia depende do nível da atividade

10 – 30 mM

Slides complementares

Glicólise Gliconeogênese

Efeito alostérico

(Stryer, 2004)

Indução e repressão da síntese

Insulina

Insulina

Glucagon

Glucagon

Glucagon

Glucagon

(Stryer, 2004)

Modificação covalente

Glicogênio fosforilase

(Stryer, 2004)

Compartimentalização

(Stryer, 2004)

Interações metabólicas

Corpos Cetônicos• Três substâncias solúveis em água que são produtos derivados da quebra

dos ácidos graxos para fornecer energia no fígado e no rim.

• São utilizados como fonte de energia no coração e no cérebro. No cérebro são fonte vital de energia durante o jejum.

• Ao contrário do que o nome "corpos" pode sugerir, eles são componentes solúveis, não partículas.

• acetoacetato • beta-hidroxibutirato • acetona

Formação de corpos cetônicos

(Stryer, 2004)

(1) 3-cetotiolase, (2) hidroximetilglutaril CoA sintase

(3) hidroximetilglutaril CoA liase

(4) 3-hidroxibutirato desidrogenase

Acetoacetato é espontaneamente descarboxilado à acetona

Regulação AcetilCoA carboxilase (ACC) por insulina

Matriz mitocondrial

citossol

citossol

Malonil-CoA

Malonil-Coa inibe a entrada de ácidos graxos CoA-carnitina na mitocôndria e

conseqüentemente sua degradação

Figure 1. Glyceroneogenesis modulates fatty acid release during periods of fasting. When fuel is not available from the diet, lipolysis releases glycerol and fatty acids from triglyceride stores in fat cells. Fasting lowers insulin and increases intracellular cAMP, which leads to decreased glucose utilization and increased PEPCK-C production. Fatty acid release is restrained due to increased glyceroneogenesis and re-esterification.In contrast, almost 100% of the glycerol is released because it is not phosphorylated significantly in adipocytes.

Gliceroneogenesis