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I Simpósio de Infecção em Transplantes da ABTO

I Simpósio Iberoamericano de Infecção em Transplantes

23 - 24 novembro de 2012São Paulo Brasil

PROFILAXIA DE INFECÇÕES FÚNGICAS

EM PACIENTES TRANSPLANTADOS DE

ÓRGÃOS SÓLIDOS:COMO EU FAÇO

Raquel S. B. Stucchi Unidade de Transplante de Fígado Universidade Estadual de Campinas

Campinas, São Paulo - Brasil

Infecção Fúngica Invasiva (IFI) em Transplante de Órgãos Sólidos

• Incidência cumulativa no primeiro ano: ~ 3%• Varia coforme o órgão transplantado: intestino delgado (11.6%) e

pulmão (8.6%) , seguido de fígado (4.7%), coração (4.0%), pâncreas (3.4%) e rim (1.3%).

• Estudo prospectivo envolvendo 15 centros: mortalidade no primeiro ano:

- 40% aspergilose

- 34% candidíase

- 27% criptococose • Fatores relacionados ao hospedeiro e ao ambiente são determinantes

para a epidemiologia das infecções fúngicas pos-transplante.

Shoham S et Marr KA Future Microbiol. 2012;7(5):639-655*Pappas et al Clin Infect Dis. 2010;50(8):1101-11

Infecção Fúngica Invasiva (IFI) em Transplante de Órgãos Sólidos

• Fatores de risco para desenvolvimento de IFI:

- exposição ambiental e/ou colonização prévia,

- profilaxia anti-fúngica pré-Tx,

- grau de imunossupressão

• Grau de imunossupressão:

- tratamento de rejeição

- leucopenia

- comorbidades ( desnutrição, cirrose,diabetes mellitus and hipogamaglobulinemia)

- infecções virais crônicas ( CMV, HCV, HBV e HIV).

Shoham S et Marr KA Future Microbiol. 2012;7(5):639-655Pappas et al Clin Infect Dis. 2010;50(8):1101-11

Infecção Fúngica Invasiva (IFI) por Órgão Transplantado - Espanha

Invasive fungal infections in transplant recipients in Spain (01/09/2003 a 01/03/2005) n=2556

• Dados obtidos do RESITRA (Rede Espanhola para Estudo de Infecções em Trasplantados [Spanish Network for the Study of Infections in Transplants])

• 2003 – 2005

• 2556 transplantes de órgãos sólidos na Espanha

Fortún J et al Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012;30(Supl 2):49-56

Infecção Fúngica Invasiva (IFI) por Órgão Transplantado - Espanha

Invasive fungal infections in transplant recipients in Spain – RESITRA* (01/09/2003 a 01/03/2005) n=2556

Type, No Candida spp Aspergillus spp

Kidney transplant, 1330 41 (3%) ← 2 (0.15%)

Liver transplant, 979 30 (3.1%) ← 5 (0.5%)

Heart transplant, 283 11 (3.8%) ← 3 (1%)

Lung transplant, 167 6 (3.6%) 10 (5.9%) ←

Pancreas transplant, 53 2 (3.7%) 2 (3.7%)

Data from Garrido et al.2

Fortún J et al Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012;30(Supl 2):49-56

*RESITRA (Red Española para el Estudio de Infecciones en Trasplantados

Infecção Fúngica Invasiva em Transplante de Órgãos Sólidos - EUA

• TRANSNET : Transplant Associated Infection Surveillance Network (2001)

• 23 centros transplantadores nos EUA • Estudo prospectivo ( 5 anos: março de 2001 a março de 2006)• 15 centros forneceram dados de incidência de IFI em TOS • Infecção fúngica confirmada e provável de acordo com os critérios

“European Organization for Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group (EORTC/MSG)”

• ∼17.000 pacientes: diversas regiões geográficas/ diversos tipos de transplante

• >15% de todos os transplantes

Pappas et al Clin Infect Dis. 2010;50(8):1101-11

IFI (n=1208 em 1063 pacientes ) pós TOS (n=16.808)

Pappas et al Clin Infect Dis. 2010;50(8):1101-11

Incidência cumulativa em 12 meses e incidência cumulativa estratificada por tipo de transplante. 16.459 receptores de

órgãos sólidos no período de março de

2001 a março de 2006.

Incidência cumulativa de infecção fúngica invasiva aos 6 mese e 12 meses pós

transplante

Pappas et al Clin Infect Dis. 2010;50(8):1101-11

Infecção Fúngica Invasiva (IFI) por Órgão Transplantado - EUA

Pappas et al Clin Infect Dis. 2010;50(8):1101-11

TRANSNET: The Transplant-Associated Infection Surveillance Network

IFI em Transplantes de Órgãos Sólidos

Profilaxia

IFI – Profilaxia “Infection prevention in solid organ

transplantation”• Inexistência de ensaios clínicos e• Diferenças epidemiológicas nas IFI nos diversos centros

transplantadores:• NÃO HÁ RECOMENDAÇÃO DEFINITIVA para prevenção de IFI no

TOS • A redução na incidência das IFI necessita ser analizada junto com

os outros tipos de medidas que podem ter sido mais importantes que a profilaxia com antifúngicos na redução das IFI :

- otimização dos procedimentos cirúrgicos

- manejo da imunossupressão

- controle ambiental de certos fungos filamentosos

Gavaldà J et al Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012;30(Supl 2):27-33

IFI – Fígado EspanhaFatores de Risco

• Insuficiência renal *( especialemente hemodiálise) • Retransplante*

Outras causas: • hepatite fulminante* • grande volume transfusional • anastomose biliar com coledocojejunostomia usando a

técnica de Y de Roux• Reoperação no pós-operatório imediato

*: AI precoceFortún J et al Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012;30(Supl 2):49-56

Transplante de FígadoEpidemiologia

• Incidência: 8 a 15%• AgentesCandida spp: mais de 50% dos casos; primeiro

mês; 40% mortalidade Aspergillus spp: 15-20% dos casos;1-2 meses;

80% mortalidade

Clin Infect Dis 2001;33 (Suppl 1):47-52Transplantation 2006;12:2-11

Transplantation 2003;75:2023-2029

Profilaxia Antifúngica Transplante de Fígado

Candida profilaxia 88%

Fluconazol 86%

Levedura profilaxia

Equinocandina 41%

Voriconazol 25%

Polienos 18%

SINGH N et al. AJT 2008; 8: 426–431

Fluconazol vs não-fluconazol foi associado com alta taxa de infecção fúngica (aspergilose, zigomicose, and scedosporiose,

RR 1.5, 95% CI, 1.0-2.2, p=.04)

Profilaxia Antifúngica de acordo com o Risco Multicenter European Survey

Fator de risco

Droga Nº centros %

Nenhum fator de risco

Sem profilaxiaFluconazoleItraconazoleAmphotericin BLipid formulation of Amphotericin BNistatinaNot known

39 15 1 2 1 1 1

65251.73.31.71.71.7

Algum fator de risco

Sem profilaxiaFluconazolCaspofunginaFluconazol OU ItraconazolAmfotericina BFormulação Lipídica de Anfotericina BVoriconazolDesconhecidoAnfotericina B OU CaspofunginaFluco OU Vorico OU Caspofungina

73032581211

125053.38.313.31.73.31.71.7

Vandecasteele E et al. Transpl Int. 2010;23(2):182-90

Profilaxia Antifúngica de acordo com o Risco Multicenter European Survey

Fator de Risco Nº de Centros

Droga Nº de Centros

%

Re-operação 22 fluconazol anfotericina B

12 5

54% 22.7%

Disfunção 1ª enxerto

17 fluconazol 11 64.7%

Grd vol transfusional

15 fluconazol 10 66.6%

Hepatite Fulminante

10 fluconazol 7 70%

Rejeição 7 fluconazol 7 100%

Cultura (+) fungo 4 fluconazol 2 50%

ABT > 5 dias 4 fluconazol 4 100%

Insuf renal/diálise 3

anfo lip/anfo/caspo

1 – 1 - 1 33.3%

Vandecasteele E et al. Transpl Int. 2010;23(2):182-90

Identificação de População com Alto Risco para Infecção após Transplante de Fígado na Era

MELD

Fatores de “alto-risco” para infecção foram definidos como:

• MELD >30• UTI >48 hrs antes do transplante• Transfusão intraoperatória >15 unidades• Retransplante• Diálise pos-transplante ou reoperação

• “Odds ratio” para infecção pós transplante foi 1.37, 2.67, 7.56, e 4.73 em receptores

com 1, 2, 3, and 4 fatores de alto risco,

respectivamente (p<.001)

Hsin-YunSun, et al.ATC 2009

Transplante de FígadoFatores de Risco - AI

“Guidelines for the prevention of invasive mould diseases caused by filamentous fungi by the Spanish Society of Infectious Diseases and Clinical Microbiology (SEIMC)”

I. Ruiz-Camps1, J. M. Aguado2, B. Almirante1, E. Bouza3, C. F. Ferrer-Barbera1, O. Len1, L. Lopez-Cerero4, J. L. Rodrı´guez-Tudela5, M. Ruiz6, A. Sole´7, C. Vallejo8, L. Vazquez9, R. Zaragoza10 and M. Cuenca-Estrella5 GEMICOMED (Medical Mycology Study Group of SEIMC)

Clin Microbiol Infect 2011; 17 (Suppl. 2): 1–24

High-risk patients for early IFI:renal clearance techniques,

CMV disease, acute liverfailure (liver transplant),

primary graft failure,re-transplantation

Anfo B L 2.5 – 5 mg/kg/dItraconazol 400mg/d vo

Caspofungina 70mg dia1 e depois 50 mg

High-risk patients for late IFI:chronic rejection, recurrentliver condition VHC (liver

transplant), renal clearancetechniques

Anfo inalatória

Transplante de Fígadocomo eu faço......

• Profilaxia universal: não

• Profilaxia dirigida: sim

Anfotericina B deoxicolato 1 mg/kg/dia por 3 semanas (ou doses equivalentes de formulações lipídicas) - para pacientes com indicação de diálise ou re-tx ou hepatite fulminante

Fluconazol 400 mg/dia por 4 semanas – para pacientes com os demais fatores de risco

Transplante de PulmãoEpidemiologia

Incidência: 15 - 35% Mortalidade: 30 – 75%

Infecções Fúngicas em Transplante de

Pulmão

mortalidade micoses invasivas;

• Forte associação: infecções invasivas X rejeição crônica

• Profilaxia anti-fúngica é recomendada: rejeição crônica e amostras respiratórias + para Aspergillus;

• Regimes variam de instituição para instituição estudos clínicos comparativos definir regimes ótimos e pacientes de risco;

• Tempo de profilaxia: 3 meses (período máximo que a colonização precede a infecção)

• Profilaxia universal: AmB inalatória 10mg 2x/dia por 3 meses

Solé et al Clin Microbiol Infect 2005;11:359-365

Transplante de Pulmão: Avaliação do Manejo

Duração da Profilaxia Duração da Profilaxia Número de Centros (%)

Durante hospitalização inicial 1 (4%)

1 mes 6 (21%)

2 meses 3 (11%)

3 meses 6 (21%)

6 meses 4 (14%)

6 – 12 meses 1 (4%)

12 meses 2 (7%)

> 12 meses 1 (4%)

Indeterminado 4 (14%)

Total 28 (100%)

Dummer S. et al. J Heart Lung Transplant 2004;23:1376-81

Transplante de Pulmão Voriconazol

Voriconazol

Targeteditraconazole/inhaled ampho Bprophylaxis

p

Number ofinvasive fungalinfections

1/65 (1.5%) 7/30 (23%) 0.001

Rate of nonaspergillusinfections at 1 year

2/65 (3%) 7/30 (23%) 0.004

Husain S et al. AJT 2006;6: 3008–3016

Comparação da incidência (pessoas anos) de colonização em transplantados de pulmão entre voriconazol e “target”

grupo .

Pacientes que receberam profilaxia com voriconazol apresentaram maior incidência de:

• colonização por Candida: 0.53/person-year versus 0.16/person-year (p = 0.006);

• elevação enzimas hepáticas;

• maior interação com imunossupressores (ciclosporina, tracolimus,sirolimus).

Husain S et al. AJT 2006;6: 3008–3016

Husain S, et al. AJT 2006;6: 3008–3016

Transplante de Pulmão – EspanhaAI – Fatores de Risco

• Estudo envolvendo 156 pacientes e 300 controles: 57% dos casos nos nos primeiros 3 meses após o transplante.

• AI precoce: colonização prévia das vias aéreas por Aspergillus spp nos 6 meses antes do Tx.

• AI tardia: rejeição crônica.

• Colonização por outros fungos filamentosos parece não estar associada a doença invasiva, mesmo na ausência de profilaxia.

J. Fortún et al / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012;30(Supl 2):49-56

Transplante de Pulmão• Alto risco para aspergilose invasiva.

• Diretrizes recomendam a profilaxia para: ◦ colonizados por Aspergillus antes e/ou no primeiro ano pós-Tx ◦ 2 ou mais fatores de risco: - indução com alemtuzumab ou timoglobulina - transplante unilateral - infecção por CMV - rejeição com aumento de imunossupressão - hipogamaglobulinemia adquirida (IgG <400 mg/dl).

• Profilaxia inclui: anfotericina inalatória, itraconazol voriconazol.

• Duração: depende da resolução dos fatores de risco .

• Maioria dos centros indicam profilaxia universal com monoterapia com anfotericina inalatória nos primeiros seis meses ( ou mais ) associado ou não a voriconazol.

Spanish Guidelines for prevention of invasive mould diseases Ruiz-Camps I Clin Microbiol Infect 2011; 17 (Suppl. 2): 1–24

Tx Pâncreas – IFIFatores de Risco ( Candida)

• Incidência: 9%

• Agente mais frequente: Candida spp

• Drenagem vesical (opondo a drenagem entérica)• Trombose do enxerto• Fístula pancreática para peritôneo • CMV • Idade do doador maior que a do receptor

Fortún J et al Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012;30(Supl 2):49-56

Infecção fúngica intra-abdominal: Risco de óbito: 3,0

Comparado com infecção bacteriana intra-abdominal: 50% menor chance de recuperação

função pâncreas

Tx Pâncreas – IFI

Profilaxia Antifúngica# n Taxa IFI p

Fluconazol 400 mg/dia 7 dias 108 6%

0,2

Grupo controle 327 10%

J AmColl Surg. 1996;183:307-16

Transplante de Pâncreascomo eu fazia/farei…..

• Profilaxia universal: sim Fluconazol 400 mg/dia EV/VO por 7 dias (profilaxia

cirúrgica)

• Profilaxia dirigida: não

Transplante de Rim• Incidência: 3,5 a 6%• Agentes mais frequentes: Candida spp, Aspergillus spp, Cryptococcus

spp

• Fatores de risco (TOS):

Precoce (0-90 dias)

- infecção bacteriana

- infecção por CMV

- insuficiência renal

Tardia (> 90 dias) :

- idade > 50 anos

- maior imunossupressão (rejeição crônica, neoplasias associadas à imunos.)

- insuficiência renal Clin Infect Dis 2005;41:52-9.

KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients. Section II: graft monitoring and infections

KIDNEY DISEASE: IMPROVING GLOBAL OUTCOMES (KDIGO).

Racional• Receptor de Tx renal tem risco aumentado de infecção

oral e esofageana por Candida sp

• Clotrimazol tópico oral ou nistatina: eficazes na profilaxia sem absorção sistêmica e sem efeitos colaterais

• Duração da profilaxia: até o paciente estar estável, com imunossupressão de manutenção

American Journal of Transplantation 2009; 9 (Suppl 3): S59–S62

KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients. Section II: graft monitoring and infections

KIDNEY DISEASE: IMPROVING GLOBAL OUTCOMES (KDIGO).

Profilaxia para CANDIDA oral e esofageana: • clotrimazol oral• nistatina ou• fluconazol• Duração:

• 1– 3 meses após o transplante

• 1 mes após tratamento com Ac antitimoglobulina

American Journal of Transplantation 2009; 9 (Suppl 3): S59–S62

Transplante de Rim como eu faço…..

• Nistatina

“The International Society of Heart and Lung Transplantation

Guidelines for the care of heart transplant recipients”

• Recomendação para profilaxia anti-fúngica em transplante cardíaco ( 40 autores, 9 países):

• 1. Profilaxia anti-fúngica para prevenir candidíase mucocutânea deve ser iniciada assim que o paciente é extubado.

• Drogas comumente usadas: nistatina ( 4–6 mL, 4 x/dia) ou clotrimazol tópico .

• Nível de Evidência: C.

Costanzo et al. J Heart Lung Transplant 2010;29:914–956

Guidelines for the prevention of invasive mould diseases caused byfilamentous fungi by the Spanish Society of Infectious Diseases and

Clinical Microbiology (SEIMC)

“ The article reviews the incidence of IFI in different risk populations,

and questions related to environmental measures for prevention, control of hospital infections, additional procedures for prevention, prevention of IFI outside of hospital facilities and

antifungal prophylaxis are also analysed.”

Ruiz-Campsl et al Clin Microbiol Infect 2011; 17 (Suppl. 2): 1–24

Environmental • Agriculture, gardening, ventilation systems, water distribution, exposure to building materials • Marijuana • Traveling to or residence in endemic areas Acquired myelosuppression Diabetes, malnutrition, under-nutrition Ventricular assistance (heart transplant) Bronchiolitis obliterans (lung transplant) Prolonged intubation

Immunosuppression Pre-transplant immunosuppression Chronic rejection, multiple episodes of acute rejection, high doses of corticosteroids Broad-spectrum antibiotics Myelosuppressive agents (ganciclovir, cotrimoxazole) Lymphocyte depletion (antithymocyte globulins, muromonab CD3, alemtuzumab) Renal insufficiency, dialysisSurgery Primary graft dysfunction, retransplantation Reoperation, high transfusional requirements Multivisceral transplant Intestinal transplant (proximal colon) Contamination of graft Surgical drainage, catheters Virus Co-infection with viral immunomodulators (CMV, HSV, HHV-6, HHV-7, HCV)

Fortún J et al / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012;30(Supl 2):49-56

“Table 2. Risk factors associated with invasive fungal infection in transplant recipients” - Profilaxia Ambiental

“Infection prevention in solid organ transplantation”

“Strategies to Reduce Epidemiological Exposure in Transplant Patients: Recommendations

• 2.Gloves should be used when heavily contaminated material, such as soil or moss, is handled (during gardening, farming, etc.)

• 4.Marijuana smoking should also be avoided because of its association with exposure to fungal spores from Aspergillus spp. and other organisms (BIII).

• 6. If possible, transplant recipients should avoid occupational

• hazards related to the... other infectious risks (animal care settings, construction, gardening or farming).

• 7. Construction sites, excavations or extremely dusty places are

• not recommended for transplant recipients

• 12. The potential infection hazards in the workplace must be

• considered when evaluating the risk of potential exposures to fungal

• spores or respiratory viruses in relation to the post-transplant

• timeline.”

Gavaldà J et al Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012;30(Supl 2):27-33

PROFILAXIA DE INFECÇÕES FÚNGICAS INVASIVAS EM PACIENTES TRANSPLANTADOS

UNICAMP

Tx Universal Dirigida Ambiental

Universal

Fígado Não Anfo EV AI

Fluco CI

Sim

Pulmão Anfo inalat. Itra VO AI Sim

Pâncreas Fluco Não Sim

Rim Nistatina Não Sim

Coração Nistatina Não Sim

OBRIGADA !

stucchi@fcm.unicamp.br