f. lozano cádiz 21.06.2011 · 15años de tar potente o de gran eficacia (targa) [1996] vih tar...

Esquema

● Antecedentes Breve historia del TAR● Antecedentes.  Breve historia del TAR

● Estado actual del TAR

● Investigación sobre TAR y perspectivas futurasg y p p

Historia del tratamiento antirretroviral (TAR)( )

● 30 años de infección por el VIH [1981]

● 24 años de TAR [1987]24 años de TAR [1987]

● 15 años de TAR potente o de gran eficacia (TARGA) [1996]

VIH TAR TARGATARGA

1981 1987 1996 2011

Evolución de los parámetros de la infección por       el VIH con los sucesivos regímenes de TARel VIH con los sucesivos regímenes de TAR 

400

MonotherapyCD4+  RNA

Monoterapia con ITIANCD4+ CV

300

200

Dual‐NRTI combinations

HAART

sde el inicio  Cam

bio en l(

Terapia con 2 ITIAN

TARGA

100

0de CD4+

 des

ulas/m

m3 )

la Carga vira(log

10 copias

0

o en

 la cifra 

(célu l  desde el in

s/mL)

‐1

Cambio nicio 

‐2

‐3

Tiempo

Modificado de Cohen C. J. 

Supervivencia según el tipo de régimen de TARp g p g

Walensky RP, et al. J Infect Dis 2006; 194:11‐19

Evolución de la mortalidad de la infección por el VIH con los sucesivos regímenes de TARel VIH  con los sucesivos regímenes de TAR 

Toxicidad en las 1as etapas del TAR/TARGA:Daño mitocondrial de los ITIAN

● Anemia AZT

● Mi tí / i di tí AZT● Miopatía / miocardiopatía AZT

● Neuropatía periférica ddC > d4T > ddI 

● Pancreatitis ddI > d4T > ddC

● Hiperlactatemia /A. Láctica     d4T > ddI > AZT

Toxicidad en la primeras etapas del TARGAp p

Lipoatrofia  Gastrointestinales R. Cutáneas

Nefrolitiasis E. Retinoides DislipidemiaT. Pigmentación

Incomodidad del TAR en las primeros etapas del TARGA: Número de pastillas diariasdel TARGA: Número de pastillas diarias

Preferencias de los pacientes sobre el TARE tEncuesta europea

● Los 4 puntos más importantes: Nú t t l d i id di i Número total de comprimidos diarios Frecuencia de las tomas Efectos adversos Interferencia con las comidas

El régimen ideal:● El régimen ideal: ≤ 2 pastillas al día Una sola toma diaria Bien tolerado y sin efectos adversos Sin interferencia con las comidas

Adaptado de: http://clinicaloptions.com/hiv

Nº de tomas diarias: Preferencia de los pacientesp

96

49

QDQDBIDIndistinto

81NS/NC

Moyle G, et al. Int J STD AIDS 2003; 14 (Suppl. 1): 34‐366th ICDTHI, Glasgow, 2002; #99 

Cumplimiento y nº de dosis diariasp y

)100

90)100

90er

ence

(%) 90

807060er

ence

(%) 90

807060

e of

Adh

e

504030e of

Adh

e

504030

Rat

e

2010

Once Twice Three Times Four Times0

Rat

e

2010

Once Twice Three Times Four Times0

*

Oncea Day

Twice a Day

Three Timesa Day

Four Timesa Day

Medication Schedule*

Oncea Day

Twice a Day

Three Timesa Day

Four Timesa Day

Medication Schedule

Ostenberg L, et al. N Engl J Med 2005; 353:487‐497

Número de tomas diarias y cumplimiento

A menor número de tomas, mayor cumplimiento (Estudio de casos y e o ú e o de o as, ayo cu p e o ( s ud o de casos ycontroles con un cuestionario del ACTG)

Últimos 4 días60 60

Últimos 3 mesesÚltimos 4 días

40) 40

Últimos 3 meses >BID>BID

40

ient

es (%

) 40

ente

s (%

)

QD

BID

20

Pac

i

20Pac

iQD

BID

>BID QD

0Días con tratamiento incorrecto

QD vs BID p=0 024IncumplidoresQD vs BID p=ns

0

QD

Maggiolo F et al. HIV Clin Trials 2002;3:371–8.

QD vs BID, p=0.024 QD vs >BID, p<0.0001BID vs >BID, p=0.013

QD vs BID, p=nsQD vs >BID, p<0.004BID vs >BID, p=0.016

Impacto de una frente a dos tomas al día

Tiempo hasta el fallo virológico en pacientes con CV indetectablep g pe pa

cien

tes

úan con CV

 ctab

le

QD P = .0281.00

0.75

0 50

Prop

orción

 dqu

e continú

inde

tec

BID

0.50

0.25

0 00

Meses 

0.00

0 5 10 15 20 25 30

Resultado QD (n= 78) BID (n= 140) pMediana ↓ CV (copias/ml) 1.9 0.7 0.002CV< 400 copias/ml (%) 74 59 0 027CV< 400 copias/ml (%) 74 59 0.027CV< 50 copias/ml (%) 68 45 0.001Rebrote virológico (%) 19 49 0.014Adh i ≥ 95% (%) 83 63 0 002

Munsiff A, et al. IAS 2005

Adherencia ≥ 95% (%) 83 63 0.002

Frecuencia de resistencia a los distintos  antirretrovirales en los primeros 2 000

P bl ió ARN VIH 500 i / l

antirretrovirales en los primeros 2.000

80

100

ias

Población con ARN‐VIH > 500 copias/ml

76%%

60

n resisten

ci 71%

40

cien

tes con 48%

41%

20

% de pa

c 25%

13%

0

ITIAN IP ITINN 3 familias

2 familias

Cualquier ARV

Richman D, et al. AIDS 2004; 18:1393–1401

Impacto de la resistencia sobre la supervivencia

0.20

100%

51% 75%

0.25Proporción de detectabilidad6‐18 meses después de iniciar                                     

el TARGA

0.15

76% ‐ 99%

51% ‐ 75%

26% 50%cumulad

a

0.10

26% ‐ 50%1% ‐ 25%

0%talid

ad ac

0.05

0%

Mort

0.00

18 36 54 720

Meses

Lohse et al. CID 2006; 42:136‐44Todos los pacientes que iniciaron TARGA antes de 2002

Impacto de la resistencia sobre la supervivencia

903 pacientes que iniciaron TARV en 2000‐2004. Análisis ajustado por edad, sexo, sida previo, recuento de CD4, CV, etc. 

Lima VD, et al. JAIDS 2009; 50:529‐36

22 Fármacos antirretrovirales disponiblesp

ITIAN ITINN IP I‐INT IF Ant. R5

ZDV NVP SQV/r RAL ENF MVC

ddI EFV IDV

3TC ETR  RTV

FTC NFV

d4T LPV/r

ABC FPV/r

TDF ATV/r

TPV/r

DRV/r

Toxicidad del TAR en la actualidadToxicidad del TAR en la actualidad 

Toxicidad mitocondrial ↓ ↓ ↓ 

Efectos retinoides ↓↓↓Efectos retinoides ↓ ↓ ↓

Hiperpigmentación ↓ ↓ ↓

Lipoatrofia ↓↓Lipoatrofia ↓ ↓  

Reacciones de hipersensibilidad ↓ ↓ 

N f liti i ↓↓Nefrolitiasis ↓ ↓

Hepatitis tóxicas ↓ ↓ 

Síntomas gastrointestinales ↓ ↓

Resistencia a la insulina / diabetes ↓ ↓

Erupciones cutáneas ↓↓

Motivos para el cambio del 1er régimen de TAR:Cohorte Málaga (01‐01‐2007 a 30‐06‐2010)

XV Congreso SEIMC, Junio 2011

Nº de tomas en función del nº de comprimidos:Nº de tomas en función del nº de comprimidos:Preferencia de los pacientes (Estudio APPTPreferencia de los pacientes (Estudio APPT‐‐1)1)

QD BID

3 comp 93 7

6

4 comp.

3 comp.

9

84

93

41

16

7

8 comp

6 comp.

38

59

62

41

>8 comp. 31 69

Adaptado de: Moyle G. 6th ICDTHIV, Glasgow, Nov. 2002 

Reducción del número de pastillas y tomas

19961996‐‐9797 20012001‐‐0202 2003‐0419961996‐‐9797 20012001‐‐0202 2003‐04

22‐‐3 3 tomastomas / 12/ 12‐‐28 28 pastillaspastillas 11‐‐2 2 tomastomas/ 5/ 5‐‐7 7 pastillaspastillas 1 toma / 31 toma / 3‐‐4 4 pastillaspastillas

Ribera E, et al. Enferm Infecc Microbiol Clin 2008; 20 (Supl. 2):48‐57

Fármacos ARV que permiten pautas QD q p p Q

ZDV NVP SQV/r RAL    ENF MVC ?

ddI EFV IDVddI EFV IDV

3TC ETR  RTV

FTC NFVFTC NFV

d4T LPV/r

ABC FPV/r

13 de 22+ probablemente MVCABC FPV/r

TDF ATV/r

TPV/r

p

/

DRV/r

Eficacia del TAR de primera líneaEficacia del TAR de primera línea

Barlett J, et al. AIDS 2006; 20:2051‐64

Eficacia del TAR de primera líneap

Gill VS et al. Clin Infect Dis 2010

Proporción de pacientes naive con la CV              i d bl 6 i i i l TARindetectable 6 meses tras iniciar el TAR

M. Nelson. XV Simposio VIH, Castelldefels 2010

Proporción de pacientes naive con CV                i d bl l i i i d l TARVindetectable tras el inicio del TARV

Respuesta virológica al 1er TAR:

● 967 pts de Swiss HIV Cohort (mediana CD4+: 212 cells/μL)

● 1856 pts de Ciudad del Cabo(mediana CD4+: 81 cells/μL)

Respuesta similar tras ajustar porRespuesta similar tras ajustar por                 edad, sexo, nº CD4, año de inicio                       del TAR y estadio CDC.

Mayor mortalidad tras el inicio del                  TAR posiblemente debido a SIRI o                           a enfermedades previas latentesa enfermedades previas latentes

Egger M, et al. 14th CROI, 2007, Abstract 62.

Keiser O, et al. PLoS Med 2008; 5:e148 (wwwplosmedicine.org).

Incidencia del fracaso al 2º régimen de TARIncidencia del fracaso al 2º régimen de TAR

120 113.6

90

120

0 PY 70.7

60

ce per 100

41.5

30

0

15.1

Incide

nc 17.9

01998‐99 2004‐051996‐97 2000‐01 2002‐03

Deeks S, et al. 14th CROI, 2008. Abstract 41

Situación virológica un año despues de /haber alcanzado una CV <50 copias/mL

74 58090

100

74,5

50607080

atie

nts

19,420304050

% o

f pa

6,10

1020

Consistent Transient low Persistent lowConsistentsuppression

Transient low-level rebound

Persistent low-level rebound

Low‐level rebound = 50‐400 copies/mL

Geretti AM, et al. I Congreso de GESIDA, 2009

Proporción de pacientes con “FV verdadero”          ( 9 d TARGA CV 1 000 i / L)(>9 meses de TARGA y CV >1.000 copias/mL)

8,710

ogical 

P <0,0001

66

8

true

 virolo

re

P  0,0001

4,7 5

3,5 3,34

6

nts  with t

failu

3,3

2% patien

0

Jan 2004 2005 2006 2007 2008 2009

Iribarren JA, et al. I Congreso de GESIDA, 2009

M. Nelson. XV Simposio VIH, Castelldefels  2010

La 2ª gran revolución en el campo del TARVLa 2ª gran revolución en el campo del TARV

● 1996→ Advenimiento del TARGA.

● 2007‐2008→ Aparición casi simultánea de nuevas clases de ARVs y de nuevas generaciones de ARVsclases de ARVs y de nuevas generaciones de ARVsde familias preexistentes con patrones diferentes        de resistenciade resistencia.

Desarrollo y disponibilidad de los ARVDesarrollo y disponibilidad de los ARV

La segunda oleada del TARGAg

Inh. INT Ant. CCR5 IPInh. INT Ant. CCR5 IP--3ªG ITINN3ªG ITINN--2ªG 2ªG Inh. INT Ant. CCR5 IPInh. INT Ant. CCR5 IP--3ªG ITINN3ªG ITINN--2ªG 2ªG

ITIAN ITINN IPITIAN ITINN IPITIAN ITINN IPITIAN ITINN IPITIAN ITINN IPITIAN ITINN IPITIAN ITINN IPITIAN ITINN IP

Eficacia del TARV (CV <50 copias/mL por ITT)

TARV d i i i R t (≥ 3 ARV ti )

Estudio % CV<50 c/mL Estudio % CV<50 c/mL

TARV de inicio Rescate (≥ 3 ARV activos)

Estudio % CV<50 c/mL

MERIT (96s) 60,7

( )

Estudio % CV<50 c/mL

TITAN 80

GEMINI (48s) 64,7

KLEAN (48s) 66 MOTIVATE 61

CASTLE (96s) 74

ARTEMIS (96s) 79

POWER 73

BENCHMRK 75( )

STARMRK (96s) 81

ACTG5142 (48 ) 89

DUET 2 80

TRIO 80ACTG5142 (48s) 89 TRIO 80

Estudio TRIO (RAL + DRV/r + ETR) en pacientes 

/con múltiples fracasos  (CV <50 c./mL) en S‐48

90%86%

Yazdanpanah Y, et al. CID 2009; 49: 1441‐1449

Beneficios del TAR

April Novemberp

Original de Joel M.A. Lange

Beneficios del TAR: Supervivenciap

Walensky RP, et al. J Infect Dis 2006; 194:11‐19

Supervivencia de pacientes con TAR en comparación con la población general

Lohse N, et al. Ann Intern Med 2007;146:87‐95

Cifra de linfocitos CD4+ al inicio del TAR (2005)Cifra de linfocitos CD4 al inicio del TAR (2005)

Review of data from 42 countries, 176 sites; n=33,008. Since 2000, CD4+ cell count at initiation has / 3increased in Sub‐Saharan Africa from 50 to 100 cells/mm3; in developed countries it has remained 

stableEgger M, et al. 14th CROI, 2007, Abstract 62

Retraso diagnóstico de la infección VIHg

Althoff KN, et al. 17th CROI, 2010; Abstract 982

Causas de muerte en pacientes VIH+S i HIV C h t St dSwiss HIV Cohort Study

Ruppik M, et al. 18th CROI, 2011; Abstract O‐194

Estudio NA-ACCORD:Mayor mortalidad con 350-500 que con >500 CD4+/μLMayor mortalidad con 350-500 que con >500 CD4+/μL

Parameter Associated With Risk of Death Relative Hazard (95% CI) P Value

Deferral of HAART until <350 cells/mm3 (vs. starting at 350‐500 cells/mm3) 1.7 < .001g )

Female sex 1.1 .290

Older age (per 10 yrs) 1.6 < .001

Baseline CD4+ cell count * 0.9 .083

Deferral of HAART until <500 cells/mm3

(vs starting at ≥ 500 cells/mm3) 1.6 < .001(vs. starting at ≥ 500 cells/mm )

Female sex 1.2 .117

Older age (per 10 yrs) 1.6 < .001

1.0 2.50.1

1.6 < .001 Baseline CD4+ cell count* 1.0 .696

*Per 100 cell/mm3 increase.N = 17.517 pacientes

Kitahata MM, et al. N Engl J Med 2009; 360:1815‐26

N   17.517 pacientes

Estudio ART‐CC:No diferencias de mortalidad con 350 500 que con >500 CD4+/μLNo diferencias de mortalidad con 350‐500 que con >500 CD4+/μL

4.0

ath*

2.0

DS

or D

ea

1.0

HR

for A

ID

0.5

500 400 300 100CD4 Cell Co nt Threshold

200 00

CD4 Cell Count Threshold (cells/µL)

S d b i i i l TAR á d 350 li f it CD4/ 3Se debe iniciar el TAR con más de 350 linfocitos CD4/mm3

When To Start Consortium. Lancet 2009; 373:1352‐63

En contra de iniciar el TAR con >500 CD4+/μL:Mortalidad similar con y sin TAR a 5 añosMortalidad similar con y sin TAR a 5 años

Th HIV CAUSA C ll b iThe HIV-CAUSAL Collaboration

AIDS 2010; 24:123‐137.

Emerging co‐morbidities in HIVg g

Renal dysfunction30% of HIV+ patients 

Neurocognitive dysfunctionNeurological impairment present in

have abnormal kidney function1

Cardiovasculardi

impairment present in ≥50% HIV+ patients3

Reduced bone mineral densityIncreased prevalence of osteoporosis or

disease75% increase in risk of acute MI4

osteoporosis or osteopenia in spine, hip or forearm:63% of HIV+ patients2

CancerIncreased risk of non‐AIDS‐defining cancerse g anal vaginal livere.g. anal, vaginal, liver, lung, melanoma, leukemia, colorectal and renal5

1. Gupta SK et al. Clin Infect Dis 2005;40:1559–85.  2.Brown TT et al. J Clin Endocrinol Metab 2004;89(3):1200–06. 3. Clifford DB. Top HIV Med2008;16(2):94–98. 4. Triant VA et al. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:2506–12. 5. Patel P et al. Ann Intern Med 2008;148:728–36. 

Cohorte D:A:D: Mayor riesgo de muerte por E. No-definitorias de sida con < 350 CD4+/μLNo-definitorias de sida con < 350 CD4+/μL.

100

h

HIVLiverM li

10of D

eat Malignancy

Heart

10

ve R

isk

1.0

Rel

ativ

Latest CD4+ Count (cells/mm3)> 500< 50 50-99 100-199 200-349 350-499

0.1

Weber R, et al. CROI 2005. Abstract 595

( )

Cohorte D:A:D: Mayor riesgo de neoplasias                  no definitorias de sida con <350 CD4+/ Lno‐definitorias de sida con <350 CD4+/μL

Monforte A, et al. AIDS 2008; 22:2143-2153

Mayor riesgo de trastornos neurocognitivos con <350 linfocitos CD4+/ Lcon <350 linfocitos CD4+/μL

E t di CHARTEREstudio CHARTER

Ellis R, et al. CROI 2010; Poster 429.

Repoblación normal de CD4+ sólo si se inicia el TAR con >350 linfocitos CD4+/μLel TAR con >350 linfocitos CD4 /μL

Johns Hopkins HIV Clinical Cohort

mm

3 )

ATHENA National Cohort

1000 > 350

t (ce

lls/m

800

1000 > 350

< 200201-350

D4+

Cou

n

400

600

Mea

n C

D

200

0

> 500351-500

201-35051-200< 50

0 48 96 144 192 240 288 3360 1 2 3 4 50

Years on HAART Weeks From Starting HAART

Moore RD, et al. Clin Infect Dis 2007; 44:441‐446                                                        Gras L, et al. JAIDS 2007; 45:183‐92           

12.05.11

• 1763 parejas (H 890, M 873);  CD4 350‐550/µL

• TAR al entrar estudio vs TAR demorado a <200 CD4 o sida

• 38 infecciones, 28 genéticamente relacionada con parejas

• 27 en el grupo demorado

• 1 en el grupo con TAR inmediatog p

R d ió i f ti id d 96%• Reducción infectividad: 96%

¿Cuándo iniciar el TAR en la infección crónica?¿

www.gesida.seimc.org(Actualización: Enero de 2011)

Situación actual del TAR: Luces

Múlti l fá ti t i l● Múltiples fármacos antirretrovirales

● TAR de primera línea eficaz, seguro y cómodo

● TAR de rescate eficaz y seguro

● Disminución de la morbilidad asociada al VIH

● Mejoría de la supervivencia globalj p g

● Buena calidad de vida y funcionalidad socio‐familiar

Situación actual del TAR: SombrasSituación actual del TAR: Sombras

● No accesibilidad universal (objetivo OMS para 2 015)● No accesibilidad universal (objetivo OMS para 2.015)

● Elevado coste

● Retraso en su inicio por demora en el diagnóstico

● Morbimortalidad no‐asociada al VIH

● No erradica la infección → “Tratamiento de por vida”No erradica la infección  →  Tratamiento de por vida

● Incumplimiento → Resistencia → Fracaso terapéutico

Investigación sobre VIH

E id i l í ió• Epidemiología y prevención

• Investigación básicaM i t é i– Mecanismos patogénicos

– Vacunas, etc.

• Investigación traslacional o traslativa• Investigación traslacional o traslativa

• Investigación clínica– Métodos diagnósticosMétodos diagnósticos

– Tratamiento antirretroviral ( fármacos y estrategias)

– Otras terapias coadyuvantes

– Comorbilidades

– Trasplantes, etc.

F í ili ió d• Farmacoeconomía y utilización de recursos

Estrategias fallidas

● Interrupciones programadas del TAR

● Adición de otras terapias con acción en reservorios (valproato, inmunoglobulina, metacept, etc.)

Interrupciones programadas del TARV:E t di SMARTEstudio SMART

RisProgr

No. of Patients With EventsSubgroups Relative Risk (95% CI)

All patients 1642.5

Sex 2.3 sk of Disea

ression or D

MaleFemale

RaceBl k

11846

2.3

3.4

713.6 ase 

Death

BlackNonblack

7193

2.0

Severe complications 1141.5

Severe complications 114

CVD, liver, or renal deathsNonfatal CVD events

3163

1.4

1.5

f l h 1 4

Risk ofCom

plicat

Nonfatal hepatic eventsNonfatal renal events

147

1.4

2.5

1.0 10.00.1 Favors TI Favors CT

f ions

El‐Sadr W, et al. CROI 2006. Abstract 106 LB.

1.0 10.00.1 Favors TI Favors CT

Nuevas estrategias

● Inicio del TAR con más de 500 linfocitos CD4+/µL

● Monoterapia con IP/r

● TAR de inicio libre de análogos de nucleósidos● TAR de inicio libre de análogos de nucleósidos

¿El inicio del TAR con > 500 linfocitos CD4+/µL j l l ió d l i f t d VIH?mejora la evolución de los infectados por VIH?

START Study:

Simplificación a monoterapia con IP/r:Estudio OKEstudio OK

Patients in the monotherapy arm whoreached and maintained <50 c/mL after

9489.8

90

100

resuming baseline nucleosides are notconsidered as failures (n = 4)

70

80

t failure

40

50

60

nt witho

ut

Difference (Triple ‐ OK) and 95% CI: ‐ 4.2% (‐11.8% to 3.4 %)

20

30

40

Percen

TripleOK

4.2% ( 11.8%  to 3.4 %)

0

10

48 weeks48 weeks

Pulido F et al, AIDS 2008;22:F1‐F9.

Simplificación a monoterapia con IP/r:Estudio MONET

PP ITT 

Estudio MONET

80

90

100

87.8% 86.2% 85.3% 84.3%

‐1.6%; lower limit 95%CI: ‐10.1% ‐1%; lower limit 95%CI: ‐9.9%

60

70

80

HIV RNA<50 by

40

50

yWeek 48

(%)(TLOVR, S = F)

20

30

S = F)

0

10

DRV/r + 2NRTI  DRV/r mono DRV/r + 2NRTI  DRV/r monoN=123 N=123 N=129 N=127

Arribas J, et al. IAS Conference, Cape Town, 2009, TUAB106‐LB

Regímenes de TAR libres de ITIAN:Estudios en marcha o planificados

Estudio Estrategia Promotor

Estudios en marcha o planificados

Estudio Estrategia Promotor

ATV (BID)+ RAL (BID) vs ATV/r (QD) + TDF/FTC (SPARTAN)

IP + I. Integrasa(Ahorro de ITIAN y RTV) BMS/Merck

DRV/r (QD) + RAL (BID) vs TVD + DRV/r IPr + I. Integrasa ANRS(NEAT) (Ahorro de ITIAN) ANRS

RAL + DRV/r IPr + I. Integrasa(Ahorro de ITIAN) ACTG 5262

RAL+ DRV/ TDF/FTC + DRV/ (RADAR) IPr +I. Integrasa Tib tRAL+ DRV/r  vs TDF/FTC + DRV/r (RADAR) g(Ahorro de ITIAN) Tibotec

Ral + LPV/r vs LPV/r + TDF/FTC (PROGRESS) IPr + I. Integrasa(Ahorro de ITIAN) Abbott

Ral + LPV/r vs Ral + TDF/FTC IPr + I. Integrasa University of MiamiRal + LPV/r vs Ral + TDF/FTC g(Ahorro de ITIAN) University of Miami

Ral + LPV/r vs ATR IPr + I. Integrasa(Ahorro de ITIAN) CCTG/Merck/ Abbott

Ral + LPV/r (naïve and exp pts) IPr + I. Integrasa Abbott/Saint Michael’s Medical CenterRal + LPV/r (naïve and exp. pts) (Ahorro de ITIAN) Abbott/Saint Michael s Medical Center

Ral QD 800 mg + unboosted ATV 400 mg QD IP + I. Integrasa(Ahorro de ITIAN y RTV) H. Germans Trias i Pujol (Badalona)

Maraviroc + ATV/r vs TDF/FTC + ATV/r IPr + Antagonistas CCR5 PfizerMaraviroc + ATV/r vs TDF/FTC + ATV/r g(Ahorro de ITIAN) Pfizer

Vicriviroc + ATV/r vs TDF/FTC + ATV/r IPr + Antagonistas CCR5(Ahorro de ITIAN) Schering‐Plough/BMS

Estudio PROGRESS: LPV/ RAL LPV/ 2 ITIAN 48LPV/r + RAL vs. LPV/r + 2 ITIAN a 48 semanas

100

90

<40 

*80

70

60

50ARN

 de VIH‐1 <

TLOVR)

**

*

40

30

20

10de sujetos con

 copias/m

L (IT‐T

LPV/r + RAL = 83,2%

LPV/r + TDF/FTC = 84,4%*

10

0

Prop

orción

SemanasNLPV/r + RAL             101LPV/r + TDF/FTC     105

0 8 16 24 32 40 48

Estudio ACTG A5262: DVR/r + RAL en pacientes sin terapia previa (Análisis ITT, NC=F)

Proporción de pacientes con < 200 y < 50 copias/mL(análisis IT, perdidos/retirados del estudio=ignorados)

ción

1.0

0.886%

71%

Prop

orc

0.6

0 4

< 50 copias/mL< 200 copias/mL

71%

0.2

0.4 200 copias/mL

Número de sujetos que aportan datos

Semana de estudio0 12 48244

0.0

36

112 110 110 107 103 100

Número de sujetos que aportan datos

Taiwo B. 18th CROI, 2011. Abstract 551

Estudio SPARTAN (piloto): ATV RAL ATV/ TDF/FTC (24 )ATV + RAL vs. ATV/r + TDF/FTC (24 semanas)

a

ATV + RAL (BID; n=63)

ATV + RTV + TDF/FTC (n=30)

on re

spue

st

74,6%

63 3%

pacien

tesco

(IC 95

%)

63,3%

orcentajede

Variación de la media basal de CD4:ATV+RAL: 166 células/cm3

ATV/RTV + TDF/FTC: 127 células/cm3

Po

0 4 8 12 16 20 24

ATV/RTV + TDF/FTC: 127 células/cm3

Semanas

Estudio A4001078 (REAL): ATV/r + MVC vs. ATV/r + TDF/FTC ( Análisis a 24 semanas)

100 95100 10090807060

resp

uest

a (%

)

80

95

81 77

10090807060

resp

uest

a (%

)

80% (48/60)89% (54/61)MVC + ATV/r

TDF/FTC + ATV/r

5040302010Pa

cien

tes

con

r

MVC + ATV/rTDF/FTC + ATV/r

5040302010Pa

cien

tes

con

r

60 16

00

P

ARN de VIH-1 basal (copias/mL)< 100.000 ≥ 100.000

n/N = 35/44 37/39 13/16 17/22

100

P

Semana del estudio0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

n = 60 55n = 61 57

• No se detectaron resistencias ni cambio fenotípico.

• No se desarrollaron eventos adversos inesperados.

• Planeado estudio de fase III.

Mills A, et al. IAS: Viena, Julio 2010. Abstract THLBB203. 

Estudio P04875: VCV+ATV/r vs. ATV/r+ TDF/FTC: Resultados a las 48 semanas (ITT)

● Se detectó el virus CXCR4 en 4 pacientes (3 VCV, 1 TDF/FTC). V

● VCV + ATV/r no cumplió la calidad actual de eficacia antivírica./ p

Dunkle M. 50th ICAAC. 2010. Abstract H‐938a.

Estudio ATLAS: Simplificación a ATV/r + 3TC:R lt d l 24Resultados en la semana 24

• 40/40 patients completed Week 4, 38/40 Week 12, 36/40 week 24

• All patients maintained an HIV‐RNA<50copies/mL, without viremic blips

• No significant modifications of CD4 cells countg

P 0 458

Proportion of patients withHIV‐RNA<50copies/mL Changes in CD4 cells count

P=0.277P=0.402P=0.458

80

100

120 100% 100% 100% 100%

40

60

80

0

20

BL Week 4 Week 12 Week 24

CAPRISA 004: gel vaginal de tenofovir al 1%          para prevención de la infección por el VIHpara prevención de la infección por el VIH

Probabilidad de infección (c r as de Kaplan Meier)Probabilidad de infección (curvas de Kaplan-Meier)

or V

IH 0,200,18 Pl b

● Protección global: 39% de

infe

cció

n po

0,180,160,140,120,10

Placebo

Tenofovir

p=0,017

39%.

● Reducción del 50% en Prob

abili

dad

d

0,080,060,040,020 00

Tenofovir

● Reducción del 50% en infecciones por el VIH tras un año de uso. 

0,00

Meses de seguimiento 6 12 18 24 30

Variables de VIH acumuladas 37 65 88 97 98

Datos acumulados deDatos acumulados de mujeres por año 432 833 1.143 1.305 1.341

Tasas de incidencia del VIH (Tenofovir vs Placebo) 6,0 vs 11,2 5,2 vs 10,5 5,3 vs 10,2 5,6 vs 9,4 5,6 vs 9,1

Efectividad(valor p)

47%(0 069)

50%(0 007)

47%(0 004)

40%(0 013)

39%(0 017)

Karim Q et al. IAS, Viena, Julio 2010. Abstract TUSS0501 

(valor p) (0,069) (0,007) (0,004) (0,013) (0,017)

● Inicio del TARV tan pronto como se diagnostique la infección.c o de ta p o to co o se d ag ost que a ecc ó

● Reducción del número de ARVs (no necesariamente tres).

● Regímenes libres de análogos de nucleósidos.● Regímenes libres de análogos de nucleósidos.

● Posibilidad de usar IP no potenciados (p.e. ATV junto a RAL).

● Simplificación a monoterapia IP/r en determinados pacientes● Simplificación a monoterapia IP/r en determinados pacientes.

● Etc.

Moreno S, et al. J Antimicrob Chemother 2010; 65: 827‐835 

Nuevos fármacos antirretrovirales

Estudios ECHO y THRIVE: Rilpivirina vs. EFV           i t ï (TLOVR 48)en pacientes naïve (TLOVR, semana 48)

Análisis conjunto ECHO THRIVE

TMC278

N 686

EFVN=682

TMC278N=346

EFVN=344

TMC278N=340

EFVN=338N=686 N=682 N=346 N=344 N=340 N=338

CV < 50 copias/mL 84,3 82,3 82,9 82,8 85,6 81,7

TMC278 25mg v/d

ca (%

)

100

90

8076%

82% 79% 80%77%

81%

‐3,6 (‐9,8 – 2,5)*

(%)

100

90 90%83%

91%84%

90%84%

6,6 (1,6 – 11,5)*

TMC278 25mg v/d

EFV 600mg v/d

n respue

sta virológic 70

60

50

40

30

20

76%

125/165

149/181

121/163

136/171

246/318

285/352

respue

sta virológica  80

70

60

50

40

30

% % %

162/181

136/163

170/187

140/167

332/368

276/330

ECHO THRIVE Agrupados

Pacien

tes con 20

10

0

ECHO THRIVE Agrupados

Pacien

tes con r 30

20

10

0

Cohen C, et al. IAS, Viena, Julio 2010. Abstract THLBB206. 

*Diferencia en tasa de respuesta (IC 95%)

ECHO THRIVE AgrupadosECHO THRIVE Agrupados

Estudios ECHO y THRIVE: % de pacientes con           CV <50 / L (S 48 áli i ITT TLOVR)CV <50 c/mL (Semana48, análisis ITT‐TLOVR) 

Índice conjunto de respuesta: 84,3% RPV, 82,3% EFV

***Diferencia de respuesta (IC95%)–3 6 (–9 8 ‐ 2 5)* 6 6 (1 6 ‐ 11 5)* Diferencia de respuesta (IC95%)3,6 ( 9,8  2,5)100

8081%

77%

 (%)

6,6 (1,6  11,5)100

80

84%90%

 (%)

60

res virológicos

TMC27825 mg QD

60

res virológicos

40

20

Respon

dedo

r

EFV 600mg QD40

20

Respon

dedo

r

0

CV >100.000 copias/mL

0

CV ≤100.000 copias/mL

Rimsky L, et al . 50th ICAAC, 2010. Absttract H‐1810.

Estudios ECHO y THRIVE: Perfil de resistenciasy

Más fracasos virológicos con rilpivirina (9% vs 4,8%) y más suspensiones por E Adversos

100TMC 278

suspensiones por E. Adversos con efavirenz.

E t di tí i f

75Efavirenz

sist

enci

a

Estudios genotípicos y feno‐típicos de resistencia tras FV:

Rilpivirina n= 62

50

ione

s de

res

Mutaciones más frecuentes:

Efavirenz n= 2825

% M

utac

• TMC 278:  E138K, M184V

• Efavirenz:  K103N, M184V Total ITINAN ITIAN R cruzadacon ETV

0

Rimsky L. 50th ICAAC, 2010. Abstract H‐1810.

Estudio VIKING:  Dolutegravir “Functional M th ” i Pt With RAL R i tMonotherapy” in Pts With RAL Resistance

BID dosing of dolutegravir (S/GSK1349572) more effective through Day 11 in patients with Q148 mutation.  Q148 most common RAL mutation, confers greatest resistance.

100 Dolutegravir 50 mg QD (n = 27)

96 100 10092

80

60

dpoint* (%

) (n = 27)

Dolutegravir 50 mg BID (n = 24)

78

*HIV‐1 RNA < 400 copies/mL o                            ≥ 0.7 log10 copies/mL reduction f                        rom baseline at Day 11.

40

20

Prim

ary En 33

0Other

MutationsAll Patients Q148 + ≥ 1

Other Mutationat Baseline

Eron J, et al. CROI 2011. Abstract 151LB. 

BMS‐663068: Oral HIV Attachment Inhibitor

• First of novel class that inhibits CD4+ binding

Median Maximum Change in HIV‐1 RNA From Baseline With Monotherapy*

600 mgh

1200 mg 1200 mgh

1200 mgh

• PK suggest QD or BID dosing without boosting

0

q12h +100 mgRTV q12h (n = 9)

QHS +100 mgRTV QHS(n = 9)

q12h +100 mgRTV q12h (n = 10)

q12h +100 mgRTV QAM(n = 10)

1200 mgq12h 

(n = 10)Overall(N = 48)

• Most common grade 1/2 AEs:

– Headache, rash, micturition  ‐1 RNA From 

pies/m

L) ‐0.5

urgency, nasopharyngitis

• ↓ baseline susceptibility in some pts 1 64 ‐1.59 1 63

‐1.22

1 64Chan

ge in

 HIV‐

eline (lo

g 10cop ‐1.0

‐1.5

↓ baseline susceptibility in some ptsdue to envelope polymorphisms; screened by baseline IC50

*Includes data on all patients. 

‐1.64‐1.78

‐1.63 ‐1.64Med

ian C

Base

‐2.0

‐2.5

Nettles R, et al. CROI 2011. Abstract 49. Graphic used with permission.

GS‐7340: 14‐Day Monotherapy With TDF P d i HIV I f t d P ti tProdrug in HIV‐Infected Patients

• Lower TDF plasma concentrations, higher intracellular concentrations obtained with GS‐7340 vsTDF:  Hypothesized that this may result in greater efficacy, reduced toxicity

0.5

• 14‐day mean VL reduction significantly greater with GS‐7340 vs TDF

0

‐0.5

TDF 300 mg QD (n = 10)

GS‐7340 50 mg QD (n = 10)

GS‐7340 150 mg QD (n = 10)om Baseline 

mL)

‐1

‐1.5

GS 7340 150 mg QD (n   10)

nge in VL Fro

(log 1

0c/

‐2Chan

Day0 7 14 21 28 35

Markowitz M, et al. CROI 2011. Abstract 152LB. Graphic used with permission.

Estudio fase 2a, doble ciego, de Telaprevir con /Peg‐IFN α‐2ª y RBV en coinfectados VIH/VHC

ARN de VHC indetectable en la semana 4 (IT) ARN de VHC indetectable a la semana 12 (IT)

Sin ART EFV/TDC/FTC ATV/r+TDF+FTC/3TC PR Sin ART EFV/TDC/FTC ATV/r+TDF+FTC/3TC PR

cien

tes

con

dete

ctab

le

cien

tes

con

dete

ctab

leTotal Total

cent

aje

de p

aR

N d

e VH

C in

d

cent

aje

de p

aR

N d

e VH

C in

d

TotalTotal

Porc

AR

n/N= 5/7 12/16 9/14 26/37 0/6 1/8 0/8 1/22Telaprevir+PR PR

Porc

AR

n/N= 5/7 12/16 8/14 25/37 1/6 1/8 1/8 3/22Telaprevir+PR PR

Pacientes con TPV, tasa más elevada de: RVR (semana 4),  RVPc (semana 12), RVRe (semanas 4 y 12).

Diferencias más marcadas en la semana 4: 70 vs 5%

Sulkowski M. 18th CROI. 2011. Abstract 146LB

Ensayos clínicos con medicamentos (2007‐8)

77,5%84,7%

77,5%

22,5%15,3%

Compañía Farmacéutica

Independiente

2008 2007

N= 675 N=655

Serrano Castro, MA,  et al.. Med Clin (Barc). 2010; 134(7): 316‐322

Comunicaciones de grupos de investigación ñ l l CROI d t 2009 2010españoles al CROI durante 2009 y 2010

Conference on Retrovirus and Opportunistic Infections : Congreso más relevante a nivel mundial en VIH/SIDA

óComunicaciones españolas: 4º lugar mundial  liderazgo de la investigación en VIH/SIDA de equipos clínicos y básicos españoles

791 808

165

2010

2009

13593

59 47 45 35 3610

165105

54 44 52 32 26 10

USA UK F E I CH D NL DK

http://www.retroconference.org/2010/http://www.retroconference.org/2009/Index.asp