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DESENVOLVIMENTO CLÍNICO DE VACINAS POLIVALENTES NACIONAIS
Tatiana Guimarães de Noronha, MD, MSc
Infectologia Pediátrica, Epidemiologia Clínica
Assessoria Clínica, Bio-Manguinhos/Fiocruz
Maio, 2014
1
VACINAS COMBINADAS - DEFINIÇÃO
• Vacinas combinadas ou polivalentes: consistem em 2 ou mais imunógenosmisturados fisicamente em uma preparação com o objetivo de prevenir variasdoenças ou de prevenir uma doença causada por diferentes sorotipos (ousorogrupos) de um mesmo micro-organismo. A mistura pode ocorrer como umpasso na manufatura ou pode ser realizada pelo profissional de saúde antes daadministração, de acordo com orientações da bula.
• São diferentes das vacinas simultâneas, as quais mesmo aplicadasconcomitantemente, estão fisicamente separadas. São aplicadas em locaisdiferentes ou em um mesmo local, por diferentes vias.
Guidelines on clinical evaluation of vaccines: regulatory expectations WHO Technical Report, Series No. 924, 2004
Plotkin et al, Combination Vaccines, 2008
2
COMBINAÇÃO DE VACINAS – VANTAGENS:
• Acompanha o crescente surgimento de vacinas efetivas, permitindo a sua
incorporação nos calendários de imunização,
• Solução para o número aumentado de injeções em uma única visita.
• Propicia um número menor de visitas às unidades de vacinação.
• Maior adesão aos programas de imunizações.
•.Logística mais favorável
Plotkin et al, Combination Vaccines, 2008
3
VACINAS COMBINADAS – EXEMPLOS CLÁSSICOS:
• Toxóides Diftérico e Tetânico (DT ou dT)
• Tóxoides difterico e Tetânico com Pertussis de células inteiras (DTPw)
• Tóxoides difterico e Tetânico com Pertussis acelular (DTPa)
• Pólio viva atenuada oral (VOP) ou inativada (VIP) trivalente
• DTPw ou DTPa (+) Haemophilus Influenzae (Hib) (+) Hepatite B (+) IPV
• Sarampo e Rubéola (MR)
• Sarampo, Rubeola e Caxumba (MMR)
4
REGISTRO DE PRODUTOS BIOLÓGICOS
• Via de desenvolvimento por comparabilidade: e a via regulatoria que podera ser
utilizada por um produto biologico para obtencao de registro junto a autoridade
regulatoria, na qual foi utilizado o exercicio de comparabilidade em termos de
qualidade, eficacia e seguranca, entre o produto desenvolvido para ser
comparavel e o produto biologico comparador;
• Via de desenvolvimento individual: e a via regulatoria que podera ser utilizada
por um produto biologico para obtencao de registro junto a autoridade
regulatoria, na qual e necessaria a apresentacao de dados totais sobre o
desenvolvimento, producao, controle de qualidade e dados nao-clinicos e
clinicos para demonstracao da qualidade, eficacia e seguranca do produto, de
acordo com o estabelecido nesta resolucao.
5ANVISA, RDC N° 55, de 16 de Dezembro de 2010
DESENVOLVIMENTO CLÍNICO
Deve ser planejado, caso a caso, de acordo com o
tipo da vacina e recomendações regulatórias
aplicáveis
6
ENSAIO CLÍNICO – DEFINIÇÃO:
Devem seguir rigorosamente os princípios das Boas Práticas Clinicas
É um estudo sistemático de medicamentos e/ou especialidades
medicinais em voluntários humanos que seguem estritamente as
diretrizes do método científico. Seu objetivo é descobrir ou confirmar os
efeitos e/ou identificar as reações adversas ao produto investigado e/ou
estudar a farmacocinética dos ingredientes ativos, de forma a determinar
sua eficácia e segurança.
Documento das Américas, OPAS, 2006.
7
ÉTICA EM PESQUISA CLÍNICA – PRINCÍPIOS
BÁSICOS:
•Consentimento livre e esclarecido dos indivíduos-alvo e a proteção a grupos
vulneráveis e aos legalmente incapazes (autonomia).
•Ponderação entre riscos e benefícios, tanto atuais como potenciais, individuais ou
coletivos (beneficência), comprometendo-se com o máximo de benefícios e o
mínimo de danos e riscos
•Garantia de que danos previsíveis serão evitados (não maleficência)
•Relevância social da pesquisa com vantagens significativas para os sujeitos da
pesquisa e minimização do ônus para os sujeitos vulneráveis, o que garante a igual
consideração dos interesses envolvidos, não perdendo o sentido de sua destinação
sócio-humanitária (justiça e eqüidade)
Conselho Nacional de Saúde. Resolução 196 de 19968
FASE I – ESTUDO DE FARMACOLOGIA HUMANA
• Primeiro estudo em seres humanos
• Avaliação de
– Segurança (avaliações clínicas e laboratoriais)
– Farmacocinética (absorção, distribuição, metabolismo e excreção)
– Farmacodinâmica (ação no corpo humano)
• Geralmente voluntários sadios
(adultos crianças)
• Geralmente estudos abertos
• Pequeno número de indivíduos (10-100)
10
FASE II - ESTUDOS TERAPÊUTICOS OU PROFILÁTICOS DE EXPLORAÇÃO
• Avaliação inicial na população alvo
– Pode ser precedido por fase I na população alvo (ANVISA)
• Ainda estudo de segurança, mas com outros objetivos, como: eficácia, dose-
resposta, imunogenicidade e dosagem /calendário
• Geralmente ensaios controlados randomizados e duplo-cego
• Tipicamente envolvendo entre 100-500 indivíduos
11
FASE III - ESTUDOS TERAPÊUTICOS OU PROFILÁTICOS CONFIRMATÓRIOS
• Avaliação na população alvo
• Estudo primariamente dirigido para eficácia do medicamento (ex. proteção para
vacinas)
• Ensaios controlados randomizados e duplo-cego
• Tipicamente envolvendo entre 2.000-5.000 indivíduos (mais até, dependendo do
cálculo amostral)
12
FASE IV - ENSAIOS PÓS-COMERCIALIZAÇÃO
• Vigilância pós-licenciamento
• Estudo de segurança para eventos raros e de efetividade (como a vacina funciona
na prática)
– Eventos adversos pós-vacinais são notificados às Secretarias de Saúde, ao
produtor e à ANVISA
• Tamanho amostral variado
• Envolve pessoas vacinadas na rotina
• Estudos de farmacovigilância
13
PARTICULARIDADES DE ENSAIOS VACINAIS (1/3)
• Em geral, as vacinas são aplicadas em indivíduos saudáveis
• Um maior nível de segurança é exigido para o uso em seres humanos em
relação aos medicamentos utilizados em indivíduos doentes.
• População-alvo: crianças e adolescentes em sua maioria (TALE)
• Esquema vacinal com variado número de doses
• Vacinas combinadas e possível interação entre os antígenos
• Questões relacionadas ao TCLE
• Adesão
15
PARTICULARIDADES DE ENSAIOS VACINAIS (2/3)
• Incidência e prevalência das doenças – cálculo do tamanho amostral
• Diversidade de sorotipos e sua distribuição geográfica e sazonal
• Questões operacionais:
- Tempo de acompanhamento dos voluntários
- Número de doses, coletas de sangue e consultas médicas
- Rede de frio
- Guarda e transporte das vacinas e material biológico
16
PARTICULARIDADES DE ENSAIOS VACINAIS (3/3)
• Escolha do grupo controle (placebo x outras vacinas)
• Avaliação de segurança – EA esperados, não esperados, locais, sistêmicos,
intensidade e gravidade
• Avaliação de eficácia e efetividade - Interferência entre os antígenos em
vacinas combinadas ou aplicadas simultaneamente; anticorpos maternos
• Avaliação de imunogenicidade - Correlatos de poteção
• Imunidade de Rebanho (“Herd immunity”)
17
PARTICULARIDADES ENSAIOS VACINAS COMBINADAS (1/2)
• O objetivo principal de um ensaio clínico com uma vacina combinada é avaliar a
eficácia de cada componente da vacina, e a segurança da combinação,
independentemente desta combinação consistir ou não de vacinas com
componentes individuais anteriormente comercializados ou experimentais.
• A imunogenicidade e segurança de uma nova combinação deve ser comparado
com os efeitos administração simultânea das vacinas individuais, em separado
(aplicação concomitante) – considerar a utilização de adjuvantes e proteínas
carreadoras.
Guidelines on clinical evaluation of vaccines: regulatory expectations
WHO Technical Report, Series No. 924, 2004 19
PARTICULARIDADES ENSAIOS VACINAS COMBINADAS (2/2)
• Quando marcadores sorológicos de imunidade (correlatos de proteção) já
foram validados para cada um dos componentes antigênicos, deve-se
considerar a avaliação da eficácia de uma nova vacina através da avaliação de
imunogenicidade (e não desfechos clínicos).
• Estudos de vacinas combinadas são geralmente concebidos e analisados como
ensaios não-inferioridade (para eficácia ou imunogenicidade), com o objetivo
de demonstrar que a combinação é comparável aos componentes aplicados
individualmente.
• Seleção de grupo controle em geral mais complexa do que para vacinas não
combinadas.
• Balanço entre eficácia e segurança.
Guidelines on clinical evaluation of vaccines: regulatory expectations
WHO Technical Report, Series No. 924, 2004
20Plotkin et al, Combination Vaccines, 2008
FIOCRUZ NO BRASIL
Presidência: Administração Geral(Castelo da Fiocruz)
16 unidades técnico-científicas:Bio-Manguinhos, COC, Ensp, EPSJV, Farmanguinhos, Icict, IFF, INCQS, IOC, Ipec,ICC (PR), CPqAM (PE), CPqRR (MG),CPqGM (BA), CPqLMD (AM), Fiocruz Rondônia
1 unidade técnica de apoio: Cecal
4 unidades técnico-administrativas:Dirad, Dirac, Diplan e Direh
1 órgão em Brasília de assistência direta e assessoria à Presidência
3 Escritórios regionais: Ceará, Piauí e Mato Grosso do Sul (unidades em fase de implantação)
Fonte: CCS Fiocruz
Estados com presença da Fiocruz
Estados onde serão inauguradas novas unidades
INSTITUTO DE TECNOLOGIA EM IMUNOBIOLOGICOS BIO-MANGUINHOS/FIOCRUZ
Missão
“Contribuir para a melhoria dos padrões de saúde
pública brasileira, por meio de inovação,
desenvolvimento tecnológico e produção de
imunobiológicos, e prestação de serviços para atender
prioritariamente às demandas de saúde do país”.
BIO-MANGUINHOS - PARCERIAS TECNOLÓGICAS
1998SmithklineHaemophilus influenzae b (Hib)
2002 Instituto ButantanDifteria, tétano e pertussis (DTP)+Hib
2003 GlaxoSmithKline (GSK)Sarampo, caxumba e rubéola (tríplice viral)
2004Chembio
Teste rápido HIV-1/2
2004 Heber Biotec
Alfainterferona 2b
2004Cimab
Alfaepoetina
2007 Meningocócica AC, polissacarídica
2008Heber Biotec
2007
Alfapeginterferona 2b
GSK
Rotavírus
1984Instituto de Pesquisa de Poliomielite do JapãoPoliomielite
1982Instituto BikenSarampo
1976 Meningite A e CInstituto Mérieux
Instituto Finlay
2008 Chembio e Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz/Fiocruz (CPqGM)
DPP® leishmaniose, leptospirose
2009GSK
Pneumocócica, dengue
2008 Chembio
2010 Chembio
2011 FraunhoferFebre amarela inativada (plataforma vegetal)
2011 Instituto Finlay
Meningocócica ACW-135 polissacarídica
2009 Qiagen, Universidade Federal do Rio de Janeiro e Instituto de Biologia Molecular do Paraná
NAT
Imunoblot rápido DPP® HIV-1/2, TR DPP® HIV-1/2
DPP® sífilis
2011 Sanofi Pasteur
Poliomielite inativada
2012 GSKSarampo, caxumba, rubéola e varicela (tetravalente viral)
Microarranjos
Luminex
Parcerias:
Fiocruz: Escola Nacional de Saúde Pública, Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas, Instituto Oswaldo Cruz, Centro de
Pesquisas Rene Rachou.
Ministério da Saúde - SVS/CGPNI e Instituto Evandro Chagas - Belém/PA, SCTIE/DECIT- Rede de Pesquisa Clínica e Hospital
Federal de Bonsucesso
Exército Brasileiro
Hospital de Clínicas de Porto Alegre
Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo
Instituto Butantan - São Paulo
Instituto Materno-Infantil de Pernambuco - IMIP - Recife/PE
Secretarias Municipais do Rio de Janeiro (Centro Coordenador) e de Belém do Pará (3 CMS)
Secretarias Municipais e Estaduais de Saúde - Conselho Municipal / Distrital de Saúde
Serviço de Processamento de Dados do Governo Federal - SERPRO
Sociedade Brasileira de Infectologia
Sociedade Brasileira Hepatologia
Universidade Federal do Rio Grande do Sul - UFRGS e Centro de Pesquisa do Hospital de Clínicas de Porto Alegre
Universidade Federal do Rio de Janeiro - UFRJ
Universidade Estadual de Belém do Pará
ENSAIOS CLÍNICOS - CONSOLIDAÇÃO DOS CENTROS DE PESQUISA
DTPwHepB/Hib – IMUNOGENICIDADE DIFTERIA
Tetra e HB Pentavalente Total Diferença (%) Razão
Título (ELISA) n % n % n %
PPenta – PTetra,HB
(I .C.95%)
GMT Penta /
GMT(Tetra,HB)
(I .C.95%)
< 0,01 UI /ml - - - - - -
-0,04
(-0,01 a 0,08)
0,01 a 0,09 UI /ml* 15 5,3 82 9,6 97 8,6
≥ 0,10 UI /ml 267 94,7 770 90,4 1037 91,4
Total 282 100,0 852 100,0 1134 100,0
Titulo médio geométrico (UI /ml) 0,33 0,46
0,36
0,72
0,63 – 0,82
Protocolo Completo
Infectoped 2010
27
Tetra e HB Pentavalente Total Diferença (%) Razão
Título n % n % n %PPenta – PTetra,HB
(I .C.95%)
GMT Penta / GMT(Tetra,HB)
(I .C.95%)
< 0,1 UI /ml - - - - - -
0,00
(-0,00 a 0,00)
≥ 0,1 UI /ml 282 100,0 852 100,01134 100,0
Total 282 100,0 852 100,01134 100,0
Titulo médio
geométrico (UI /
ml)
3,845,48 4,21
0,70
(0,63 – 0,78)
DTPwHepB/Hib – IMUNOGENICIDADE TETANO
Infectoped 2010 28
DTPwHepB/Hib – IMUNOGENICIDADE PERTUSSIS
Infectoped 2010
Tetra e HB Pentavalente Total Diferença (%) Razão
Título n % n % n %
PPenta – PTetra,HB
(I .C.95%)
GMT Penta /
GMT(Tetra,HB)
(I .C.95%)Não Protegido
- - - - - -
0,00
(-0,00 a 0,00)
Protegido282 100,0 852 100,0 1134 100,0
Total 282 100,0 852 100,0 1134 100,0
Titulo médio
geométrico
(UEL/ml)
122,36 118,78 119,660,97
(0,95 – 0,99)
29
DTPwHepB/Hib – IMUNOGENICIDADE HIB
Infectoped 2010
Tetra e HB Pentavalente Total Diferença (%) Razão
Título
n % n % n %
PPenta – PTetra,HB
(I .C.95%)
GMT Penta /
GMT(Tetra,HB)
(I .C.95%)
< 0,15 µg/mL 1 0,4 0 0,0 1 0,1
0,00
(-0,06 a 0,01)
≥ 0,15 µg/mL 281 99,6 852 100,01133 99,9
Total
282 100,0 852 100,01134100,0
Titulo médio
geométrico (µg/
mL)
7,44 5,95 6,29
0,80
(0,69 – 0,93)
30
DTPwHepB/Hib – IMUNOGENICIDADE HEPATITE B
Infectoped 2010
Tetra e HB Pentavalente Total Diferença (%) Razão
Título n % n % n %
PPenta – PTetra,HB
(I .C.95%)
GMT Penta /
GMT(Tetra,HB)
(I .C.95%)
< 10,0 (UI /ml) 2 0,7 10 1,2 12 1,1
0,01
(-0,01 a 0,02)
≥ 10,0 (UI /ml) 280 99,3 842 98,8 1122 98,9
Total 282 100,0 852 100,0 1134 100,0
Titulo médio geométrico (µg/
mL)
666,19937,24 860,97
1,41
(1,16 a 1,70)
31
Proporção de voluntários com febre, segundo tipo da vacina e
tempo pós-vacinação, em cada uma das 3 doses
*p= 0,002
*p= 0,01
*p= 0,01
*
*
*
**
**p= 0,05
Frequencia de outros eventos adversos sistêmicos, segundo o
tempo após a vacinação, para cada uma das 3 doses
p=
*p=0,02 (irritabilidade)
* -sono alterado
-irritabilidade
-falta de apetite
Infectoped 2010
DTPwHepB/Hib
REATOGENICIDADE
32
Tetravalente
(DTPw/Hib)
Pentavalente
(DTPwHB/Hib)
Heptavalente
(DTPwHB/HibIPV
MenC)
Parceria:
Bio-Manguinhos/Fiocruz
Fundação Ezequiel Dias
Instituto Butantan
EVOLUÇÃO DAS VACINAS COMBINAS NACIONAIS:
Hepatite B IPV Meningo C
33
OUTRAS VACINAS COMBINAS NACIONAIS:
MMR (Sarampo, Caxumba e
Rubéola)
MMRV (Sarampo, Caxumba, Rubéola e Varicela
Varicela
MR (Sarampo e Rubéola)
★GAVI
34
tnoronha@bio.fiocruz.br
www.bio.fiocruz.br
www.sbmf.org.br
OBRIGADA!
35
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