aula 4 biomedicina

14/04/2009 Ansiolíticos e anticonvulsivantes

caio.maximino@gmail.com

Ansiolíticos e anticonvulsivantes

Aula 4

Programahttp://www.slideshare.net/caio_maximino/biomedicina-plano-de-aula4

• Ansiedade: Gnosiologia, diagnóstico e epidemiologia

• Psicopatologia e evolução

• Genética da ansiedade: Genética comportamental, QTLs e knock-outs gênicos.

• Farmacologia do receptor GABAA

• Diversidade estrutural do receptor GABAA e domínios funcionais

• Reguladores intra-celulares associados à ansiedade

• Agonistas do receptor 5-HT1A

• Farmacologia dos receptores CRF1 e CRF2

• Pânico, medo e ansiedade

• Tratamento farmacológico do pânico

• Epilepsia: Gnosiologia, diagnóstico e epidemiologia

• EEG da epilepsia

• Agonistas GABAérgicos no tratamento das epilepsias.

Ansiedade: Gnosiologia e diagnóstico

• Transtorno de ansiedade generalizada: Um estado de ansiedade ou apreensão excessivas, durando por mais de 6 meses; sintomas vegetativos menores presentes.

• Transtorno do pânico: Ataques de pânico recorrentes, tanto inesperados quanto associados a situações particulares; sintomas vegetativos maiores presentes.

• Transtorno obsessivo-compulsivo: Pensamentos intrusivos e estressantes (obsessões) e/ou comportamento estereotipado ou ritualizado (compulsões) que deve ser realizado de forma a aliviar uma ansiedade intensa.

• Fobias específicas: Medo irracional e clinicamente relevante de objetos ou situações específicas.

• Fobia social/transtorno de ansiedade social: Ansiedade elevada em situações sociais, como falar em público, ir a festas, ou estar em uma sala de aula.

• Transtorno de estresse pós-traumático: Ansiedade elevada, pesadelos, e evitação de situações após um evento traumático.

Iminência predatória: Ansiedade e reações de defesa

Nenhuma predação

Predação potencial

Predador detectado

O predador faz contato

Comportamentos motivados não-aversivamente

Comportamento defensivopré-encontro

Comportamento defensivopós-encontro

Comportamento defensivoem situação de ataque

Iminência predatória

Contexto ambiental Comportamentos

Ajuste de padrão de alimentaçãoPreferência por ambientes escurosTigmotaxiaEnterrar objetos aversivosPostura de atenção retesadaImobilidade tônica (freezing)Analgesia condicional

LutaFuga

(Fanselow & Lester, 1988)(Godsil et al., 2003)

Iminência predatória, aproximação e evitação

(McNaughton & Corr, 2004)

Medidas em modelos animais (Toth e Zupan, 2007)

utros animais

Neuroticismo/Evitação

“Emocionalidade”-Evitação-Atividade-Excitação autonômica

Exploração deambientes novos

(alta aversividade)

Exploração deambientes novos

(baixa aversividade)

Pressão sangüíneaTaxa cardíaca

Excreção

Braço abertoCampo central

Áreas claras

Braço fechadoCampo periférico

Áreas escuras

Medidas em modelos animais

(Toth & Zupan, 2007)

Bases fisiológicas: TAG

Bases fisiológicas: Pânico

Respostas autonômicas no pânico

Bases fisiológicas: TOC

Bases fisiológicas: PTSD e fobias

Alterações hipocampais no PTSD

Neuroquímica: Vias GABAérgicas

O receptor GABA

O receptor GABAA

Farmacologia do receptor GABAA

AnestesiaHipnose

Ataxia, miorelaxamentoSedação, amnésia,efeito anticonvulsivante, ansiólise

Estado desperto normal

Vigilância aumentada,melhoras na memória,ansiedade Convulsões

(Lüddens & Korpi, 2007)

(Kandel, 2000)

Domínios funcionais

(Costa, 1998)

Alterações genéticas em domínios funcionais (Costa, 1998)

• KO α1: Redução do peso corporal (~30%), limiar de convulsão diminuído, ataxia, atividade e performance motoras normais.

• KO α5: Melhora da performance em tarefas espaciais..

• KO α6: Perda pós-traducional da subunidade δ no cerebelo; aumento da expressão de canais TASK-1 (K+)

• KO β2: Aumento da locomoção em ambiente novo; limiar de convulsão aumentado.

• KO β3: Diminuição da ação imobilizante do halotano e do enflurano; lábio leporino; mutação letal (90%); hiperatividade; convulsões espontâneas; perdas motoras.

• KO γ2 (heterozigotos): Redução do “clustering” sináptico de rcpts GABAA; ansiedade crônica em heterozigotos; aumento da responsividade ao condicionamento de medo; discriminação ambigua de pistas em condicionamento de medo

• KI α1: Mediação da ação sedativa do diazepam; mediação da ação amnésica do diazepam; mediação parcial da ação anticonvulsivante do diazepam.

• KI α2: Mediação da ação sedativa do diazepam; mediação da ação miorelaxante do diazepam.

• KI α3: Mediação da ação miorelaxante do diazepam.

• KI α5: Facilitação do condicionamento de medo; mediação da ação miorelaxante do diazepam.

• KI β3: Diminuição da ação imobilizante do alotano e do enflurano; perda da ação imobilizante do etomidato e do propofol.

Neuroquímica: Vias 5-HTérgicas

O receptor 5-HT1A

Alterações genéticas nas vias 5-HTérgicas

• KO 5HT1AR: Aumento na evitação, diminuição na atividade, aumento na excitação autonômica; Exploração extrínseca diminuída nos ambientes aversivos (i.e., maior ansiedade).

• KO 5-HT1BR: Sem alterações na ansiedade.

• KO 5-HTT: Resultados controversos; aumento ou diminuição da evitação, sem efeitos sobre atividade, aumento ou falta de efeitos sobre excitação autonômica.

Neuroquímica: Vias NEérgicas

Farnacologia NE

Neuroquímica: CRF

(Panksepp & Harro, 2004)

Receptores CRF

(Grigoriadis & Hoare, 2007)

Neuroquímica: Dopamina e TOC

Neuroquímica: Visão geral

(Zupan e Toth, 2007)

Eficácia dos agentes ansiolíticos

(Nash & Nutt, 2007)

Genética do TAG: QTLs (Toth e Zupan, 2007)

Genética do TOC: QTLs

Genética do PTSD: QTLs

Genética das fobias: QTLs

Epilepsia: Nosologia e diagnóstico

• Convulsões parciais (foco epiléptico)– Convulsões parciais simples– Convulsões parciais complexas– Convulsões parciais complexas, evoluindo para convulsões

generalizadas secundárias• Convulsões generalizadas

– Mal de ausência• Típico (Pequeno mal)• Atípico

– Mioclônica– Clônica– Tônica– Tônico-clônica (Grande mal)– Atônica

Patofisiologia da epilepsia• O nrn “A” encontra-se no foco

epiléptico, apresentando descargas despolarizantes paroxísmicas.

• A atividade no nrn “A” pode ativar outro nrn (“B”); quando várias células se sincronizam dessa forma, uma onda pode ser observada no EEG.

• Um nrn tbm ativa internrns GABAérgicos (INH), e a INH por feedback por parte desses internrns pode reduzir a atividade dos nrns “A” e “B” (SURROUND INHIBITION).

• Quando fatores extrínsecos ou intrínsecos alteram esse equilíbrio EXC-INH, a atividade epiléptica se espalha.

(Westbrook, 2004)

EEG na epilepsia

Convulsões e excitotoxicidade

(Westbrook, 2004)

(Farooqui et al., 2008)

Farmacoterapia da epilepsia

(Lüllman et al., 2005)

Sítios de ação dos anticonvulsivantes

Ação GABAérgica dos anticonvulsivantes

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