aula 12 - imunodeficiências

Falhas do Sistema Imune

Imunidade

***Entretanto, isto nem sempre ocorre!

O curso de uma típica infecção agudaque é eliminada por uma reação imune adaptativa

Falhas na defesa do hospedeiro

contra a infecção

1- Evasão ou bloqueio da resposta imune

2- Imunodeficiências hereditárias

3- Imunodeficiências adquiridas

Figure 11-1

1- Evasão ou bloqueio da resposta imune

Variação antigênica

Figure 11-2

Gripe endêmica Gripe pandêmica – H1N1

H5N1

O que se entende por Imunodeficiências?

• Uma falha em um ou mais mecanismos de defesa do organismo resultando em doença ou morte.

• Qualquer parte do sistema imune pode estar deficiente: células, proteínas, mecanismos de sinalização, etc.

• A Imunodeficiência pode ser primária ou secundária.

CAUSAS DE IMUNODEFICIÊNCIA

Imunodeficiência Herdada Imunodeficiência Adquirida

Autossômica recessiva Deficiência nutricional (carência de Zn, B12,

Biotina)

Autossômica dominante Infecção viral (AIDS)

Ligada ao X Pós-transfusão

Deleções gênicas e rearranjos Transfusões múltiplas

Deficiência bioquímica (ADA) Infecção crônica

Malformações (Síndrome de DiGeorge)

Abuso de drogas

Alcoolismo materno

Terapia radioativa

Terapia imunosupressora

Câncer

Doença renal crônica

Esplenectomia

a DESNUTRIÇÃO é a causa mais comum de imunodeficiência

SINAIS CLÍNICOS ASSOCIADOS COM IMUNODEFICIÊNCIAS

Sinais freqüentemente presentes

e altamente suspeitosos

Sinais freqüentemente presentes e

moderadamente suspeitosos

Sinais associados com algumas imunodeficiências

Infecção crônica Erupção cutânea (eczema, candidíase

cutânea, etc.)

Ataxia

Infecção recorrente Diarréia (crônica) Eczema

Patógenos oportunistas Falha no crescimento Trombocitopenia

Resposta imune incompleta entre episódios de infecção

Hepatoesplenomegalia Sarcoma de Kaposis

Fraca resposta ao tratamento Abcessos recorrentes Albinismo parcial

Osteomielite recorrente Espasmos musculares

Evidência de autoimunidade

Figure 11-7

Avaliação da imunocompetência

AVALIAÇÃO LABORATORIAL

• Exames iniciais:

• Hemograma completo

• Dosagem de imunoglobulinas (IgA, IgM, IgG, IgE)

• Testes cutâneos de hipersensibilidade tardia (PPD)

AVALIAÇÃO LABORATORIAL

• HC:

• Defeitos de adesão leucocitária: leucocitoses persistentes

• Lactentes: 1000 a 1500 linfócitos/mm3 linfopenia

• Plaquetopenia: síndrome de Wiskott-Aldrich (microplaquetas)

• Esfregaço de sangue: grânulos intracelulares na síndrome de Chédiak-Higashi.

AVALIAÇÃO LABORATORIAL

• Hemocultura / sorologia VIH

• Dosagem de Ig séricas (IgG, IgA, IgM, IgE):

• suspeita de deficiência de Ac

• níveis séricos diminuídos na SCID

• níveis séricos diminuídos e atividade funcional comprometida

AVALIAÇÃO LABORATORIAL

• ID por alteração de fagócitos:

• Avaliação quantitativa e qualitativa de neutrófilos

• Teste do NBT (Nitroazul de Tetrazólio)

• Deficiência do sistema complemento:

• Complemento Hemolítico Total (CH50)

A imunoeletroforese revela a ausência de diversos isotipos distintos de imunoglobulinas no soro de um paciente com agamaglobulinemia ligada ao X (XLA)

Imunodeficiências Primárias

• Aparecem sem uma causa específica.

• Geralmente tem origem genética.

QUANDO SUSPEITAR DE IDP

• Infecções de repetição ou por germes de baixa virulência

• Evolução prolongada• Resposta inadequada à antibioticoterapia

habitualmente utilizada • Riscos de complicações e hospitalizações • Reações adversas graves após vacinas de

patógenos vivos

10 SINAIS DE ALERTA PARA IDP

• Duas ou mais pneumonias no último ano• Quatro ou mais novas otites no último ano• Estomatites de repetição ou monilíase por mais de dois meses • Abscessos de repetição ou ectima• Um episódio de infecção sistêmica grave (meningite,

osteoartrite, septicemia)• Infecções intestinais de repetição / diarréia crônica• Asma grave, doença do colágeno ou doença auto-imune• Efeito adverso ao BCG e/ou infecção por Micobactéria• Fenótipo clínico sugestivo de síndrome associada à

Imunodeficiência• História familiar de imunodeficiência

Adaptado da Fundação Jeffrey Modell

Figure 11-8 part 1 of 3

Imunodeficiências hereditárias

Causadas por defeitos em genes recessivos

Figure 11-8 part 2 of 3

Agamaglobulinemia ligada ao X (XLA)

• Descrita como a doença protótipo de deficiência de anticorpos.

• Foi a primeira imunodeficência descrita (Bruton’s Disease).

• Defeito no cromossomo X afeta o gene Btk.

• Resulta na ausência severa ou na redução de LB e assim nas imunoglobulinas de todos os tipos.

Achados clínicos• MENINOS PEQUENOS COM GRANDES

INFECÇÕES!!• SINTOMAS APARECEM AOS 6-9 MESES DE

IDADE (após a perda dos anticorpos maternos) ou até os 3 a 5 anos de vida.

• Sítios das infecções: membranas mucosas, ouvidos (otite média), pulmões (bronquite/pneumonia), sangue (sepse), intestinos (Giardia, ou enterovirus), pele, olhos, meningite.

Significado dos achados clínicos

• Hipogamaglobulinemia (baixos níveis de gamaglobilinas) – ausente em casos severos.

• Redução profunda dos LB circulantes.

• Evidência microbiológica de infecções recorrentes.

• Diagnóstico confirmatório: mutações no gene Btk.

Opções de terapia

• Imunoglobilina intravenosa (IvIg).• Tratamento imediato de qualquer infecção

e uso de antibióticos profilaticamente.

• Evitar vacinas vivas (MMR [Sarampo-Rubéola-Caxumba), Polio)

• Alertar a família e os pacientes.

• Aconselhamento genético.• Teste pré-natal.

Deficiências de Linfócitos T * Síndrome de Di George

• hipoparatireoidismo• Defeitos do arco aórtico• Aplasia do timo

– * Translocação do cromossomo 22Sintomas variados

Imunodeficiências Secundárias:

• Aparecem devido a uma patologia pré-existente ou alguma intervenção Ex:– Infecções (Ex.: HIV, sarampo)– Falência renal– Leucemias ou Linfomas– Mieloma– Alguns medicamentos– Desnutrição

Imunodeficiência Severa Combinada (SCID)

• “T-/B+”– Defeitos na cadeia das citocinas........Ligada ao

X– Deficiência no Jak 3 ..........

• “T-/B-”– Deficiência de recombinase......

Deficiência de ADA = (Adenosina Deaminase)

Fatos comuns associados à SCID

•Baixo desenvolvimento geral• Infecções neonatais• Infecções oportunistas•Rashes cutâneos•Diarréia crônica ou recorrente

Comprovações laboratoriais que confirmam SCID

• Hipogamaglobulinemia• Ausência de anticorpos após

imunizações• Ausência de resposta a agentes

mitógenos• LT baixos ou ausentes• LB freqüentemente baixos ou

ausentes

SCID ligada ao X: Deficiência na cadeia c do receptor de citocinas

• Forma mais comum de SCID (40%)• Caracteriza-se por números muito

baixos de LT e NK e números baixos a normais de LB

• Gene Responsável: c – A subunidade receptora comum das citocinas IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15

Tratamento da SCID

•Transplante de medula óssea preferencialmente de um doador compatível

•Terapia gênica

Deficiência de Fagócitos:

• Doença granulomatosa crônica (CGD)

• Deficiência de adesão de leucócitos (LAD I)

• Síndrome de Chediak-Higashi

• Deficiências nas vias de IL-12/IFN• Neutropenia crônica ou cíclica

Deficiência de adesão de FAGÓCITOS

• Infecções teciduais severas devido à ausência de moléculas de adesão (-integrinas CD11/CD18) nos fagócitos

• Os neutrófilos ficam presos nos vasos e não conseguem chegar aos tecidos e por isso não há formação de pús

• Pode ser letal na primeira década de vida se um transplante de medula não ocorrer.

Doença granulomatosa crônica

• Os fagócitos não geram peróxido de hidrogênio devido a mutações na enzima NADPH oxidase

• Ocorrem infecções teciduais severas com microrganismos catalase positivos: Staph aureus, Serratia marcescens, micobacteria, e fungos como Aspergillus.

Doença granulomatosa crônica : Tratamento

• Profilático com antibióticos (bactrim e itraconazol) and Interferon gama

• Transplante de medula óssea• Terapia gênica (?)

Síndrome de Chediak-Higashi

• Grânulos anormalmente grandes em uma variedade de células levando a:– hipopigmentação/ albinismo parcial– Imunodeficiência severa– Anormalidades neurológicas– Tendências a hemorragias leves

Imunodeficiências Secundárias

SÍNDROME DE IMUNODEFICIÊNCIA ADQUIRIDA – AIDS

O vírus HIV é um retrovírus (RNA) da família dos lentivírus

Os primeiros casos de AIDS foram relatados em 1981

Adultos e crianças com HIV

North America1.4 million

[880 000 – 2.2 million]

Caribbean250 000

[190 000 – 320 000]

Latin America1.7 million1.7 million

[1.3 – 2.5 million][1.3 – 2.5 million]

Western & Central Europe

740 000740 000[580 000 – 970 000][580 000 – 970 000]

Middle East & North Africa460 000460 000

[270 000 – 760 000][270 000 – 760 000]

Sub-Saharan Africa24.7 million24.7 million

[21.8 – 27.7 million][21.8 – 27.7 million]

Eastern Europe & Central Asia

1.7 million 1.7 million [1.2 – 2.6 million][1.2 – 2.6 million] East Asia

750 000750 000[460 000 – 1.2 million][460 000 – 1.2 million]

South & South-East Asia7.8 million7.8 million[5.2 – 12.0 million][5.2 – 12.0 million]

Oceania81 00081 000

[50 000 – 170 000][50 000 – 170 000]

Total: 39.5 (34.1 – 47.1) milhões

BRASILBRASIL600 mil600 mil

As células dendríticas iniciam a infecção transportando o vírus HIV das superfícies mucosas para

os tecidos linfóides

Infecção com HIV reduz CD4 aumenta susceptibilidade para infecções oportunistas morte

Redução de células CD4: (1) efeito citopático do vírus (2) indução de apoptose nas células infectadas (3) destruição das células infectadas por células CD8+

Ativa LB

Ativa macrófagos

Função dos LTh

LTh efetores

LTh de memória

Diferenciação de LTcit

Ativa PMN - inflamação

Citocinas

Diversos patógenos oportunistas e cânceres podem matar os pacientes

com AIDS

A resposta imune contra o vírus HIV: controla mas não elimina o vírus

Por que é tão difícil fazer uma vacina contra o HIV?

1- HIV possui elevada taxa de mutações, dificultando o design de vacinas que induzam anticorpos neutralizantes e CD8;

2- Não existe um modelo animal perfeito para avaliar as vacinas;

3- Vacinas capazes de induzir uma resposta imune adequada: resposta CD8 citotóxica e Th1, por exemplo;

4- Integração do HIV no genoma celular – latência;

5- Questão ética nas triagens experimentais.

HipersensibilidadeHipersensibilidadess

O que é hipersensibilidade ?O que é hipersensibilidade ?

Hipersensibilidade Tipo I ou Hipersensibilidade Tipo I ou imediataimediata

Alergias

- Mediada por anticorpo IgE

- Mastócito – IgE

- Porção Fc da IgE liga-se a mastócitos = sensibilização

alérgenoalérgenoss

AnafilaxiaSistêmica – choque anafilático

Local – asma, urticária

Hipersensibilidade Tipo I - imediata

Picada de abelha < 30 min

Prevenção e Prevenção e tratamentotratamento

Evitar contato com o alérgenoEvitar contato com o alérgeno

DessensibilizaçãoDessensibilização

VacinasVacinas

Corticóides, anti-histamínicos, Corticóides, anti-histamínicos,

adrenalina, cromoglicato sódico, adrenalina, cromoglicato sódico,

ciclosporinaciclosporina

DessensibilizaçãoDessensibilização