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Aspectos da Interdisciplinaridade Aspectos da Interdisciplinaridade em Quem Quíímica Medicinal: Da mica Medicinal: Da

Descoberta ao DesenvolvimentoDescoberta ao Desenvolvimento

Carlos Alberto Manssour FragaCarlos Alberto Manssour FragaLASSBio, Universidade Federal do Rio de JaneiroLASSBio, Universidade Federal do Rio de Janeiro

cmfraga@pharma.ufrj.brcmfraga@pharma.ufrj.br

Fevereiro, 2008

“The generation of new drugs depends in large measure on activities that occur at the outset of the research-and-development process. Early research stages play a more meaninful role than in other industries, and they are the most creative steps of drug innovation cycle” Alfonso Gambardella (Science & Innovation: The US Pharmaceutical Industry During the 1980s, p. 14).

“Over the past two decades, the U.S.-funded research establishment in government, universities, and medical schools has developed and extremely efficient conveyor belt for moving the patented products and process of the “most creative steps” into the private sector…” Merrill Goozner (The $800 Million Pill: The truth behind the cost of new drugs, University California Press, London, 2004).

O Processo de Descoberta de Novos Fármacos

ParceriasPublico-Privado(PPP`s)

Indicadores de propriedade intelectual e patenteamento no Brasil nos anos 90/00

♦ O Brasil mantém uma produção científica elevada e crescente. (Institute for Scientific Information, produção científica nacional evoluiu da 28ª posição em 1991 para a 17ª posição em 2000).♦ O número de doutores e mestres triplicou entre 1989 e 1999. No entanto, essa produção não está diretamente relacionada à desempenho semelhante no campo da inovação, tal como evidencia o indicador de densidade de inventividade, que relaciona o esforço de inovação, a proteção proprietária dos resultados desse esforço e a população de um país.

♦ Em relação a alguns países, como níveis de desenvolvimento relativamente próximos, o Brasil mantém uma densidade de patentes por número de habitante bastante inferior à da África do Sul e Coréia do Sul, pouco abaixo da densidade da Argentina e superior à do México e do Chile. Além da menor densidade, o Brasil apresenta uma taxa de crescimento da densidade de inventividade inferior à do Chile e, principalmente, da Coréia do Sul.

1818 NNúúmero de Instituimero de Instituiçções que jões que jáá solicitaram patentes no Brasilsolicitaram patentes no Brasil

334334 NNúúmero de solicitamero de solicitaçções de Patentesões de Patentes

1616 NNúúmero de solicitamero de solicitaçções de Patentes no Exteriorões de Patentes no Exterior

118118 NNúúmero de Patentes Concedidas mero de Patentes Concedidas àà UniversidadesUniversidades

“Dados obtidos no mapeamento do Projeto "Estímulo à criação e consolidação de núcleos de propriedade intelectual e transferência de tecnologia em instituições de ensino e pesquisa brasileiras"

http://www.comciencia.br

Ampliação dos Gastos Privados em P&D

FÁRMACOS / “Pipeline”

Política de Desenvolvimento Tecnológico

Lei de PropriedadeIndustrial (9279/96)Promulgada (1996)Entra em Vigor (1997)

Lei de Inovação (10.973)Promulgada (2004)Entra em Vigor (2005)

Fármacos e Medicamentos passam a ser Área Estratégica da

Política Industrial de Governo

2004

Lei dos MedicamentosGenéricos (9787/99)

Tranferência de TecnologiaPúblico-Privado

COMPETITIVIDADE = CAPACIDADE DE INOVAÇÃO

“A elevada proteção do mercado doméstico e a orientação “para dentro” não incentivaram as empresas a investirem em P&D nem buscarem uma inserção diferenciada no mercado internacional, estratégia que requereria capacidade autônoma de inovação” Buainain, A. M. et al. (2002)

Gastos com P&D (Brasil): Públicos/EstataisGasto Empresas (Brasil): 0,3% PIBGasto Empresas (EUA): 2,2% PIB

www.desenvolvimento.gov.br

Investimentos em P&D e o Desenvolvimento de Novos Fármacos

• Inovação Radical• Inovação Incremental• Genéricos• Me-Too

Rick NG (2004) “Drugs: From Discovery to Approval”, Wiley, New Jersey.

InovaInovaçção e o Mercado Farmacêutico ão e o Mercado Farmacêutico MundialMundial

(ca. US$ 600 bilhões - em 2006)

$14.3$6.1$5.1$4.8$4.4$4.3$4.2$4.1$3.6$2.1

AtorvastatinaLipitor ®Pfizer

OlanzapinaZyprexa ®Eli Lilly

RisperidonaRisperdal®Johnson &Johnson

EsomeprazolaNexium ®AstraZeneca

Flucatisona +SalmeterolAdvair ®

GSK

SertralinaZoloft®Pfizer

ClopidogrelPlavix ®Bristol-MyersSquibb

PantoprazolaProtonix®WyethLansoprazolaPrevacid ®Takeda

AmlodipinaNorvasc Pfizer

InfliximabRemicade®Johnson&Johnson, Schering-PloughEtanerceptEnbrel ®Amgen, Wyeth

“Top-Selling Drugs” em 2006

Fonte: MedAdNews 200 - World's Best-Selling Medicines, MedAdNews, Julho 2007

ValsartanaDiovan®Novartis

Fármacos Inovadores: Radical ou Incremental ???

InovaInovaçção Radical vs Incremental: Definião Radical vs Incremental: Definiççõesões

“Economic success comes not from doing what others do well, but from doing what other cannot do, or cannot do as well”John Kay

►► InovaInovaçção Radical (Breakthrough ão Radical (Breakthrough Innovation)Innovation)

►► InovaInovaçção Incremental (Meão Incremental (Me--Better)Better)►► InovaInovaçção Aditiva (Meão Aditiva (Me--Too)Too)►► InovaInovaçção Complementarão Complementar

"Innovation encompasses both the development and application of a new product, process, or service. It assumes novelty in thedevice, the application, or both. Thus, innovation can include the use of an existing type of product in a new application or the development of a new device for an existing application. Innovation encompasses many activities, including scientific, technical, and market research; product, process, or service development; and manufacturing and marketing to the extent they support dissemination and application of the invention.“

US Office of Technology Assessment

InovaInovaçção Radical ão Radical vsvs Incremental: Incremental: Vantagens e DesvantagensVantagens e Desvantagens

Cohen, F. J. (2006) Nature Rev. Drug. Discov., 5, 285-194

Foco: Produtos sem Antecedentesde Performance (Nova Tecnologia)

Foco: Custo ou Melhora de Performance de Tecnologia jáExistente

Marcos Temporais do Processo de Descoberta de Fármacos

Fraga, C. A. M. & Barreiro, E. J. (2005) Química Nova 28 (Supl.), S56-S63.

Década de 70: Programa Desenvolvimento de Antagonistas-H2 (SK&F)

N

N

H

NH3+

ON

CH3

CH3

NN

H3CO N

N

N

H

NH3+

N

N

H

NH3+

CH3

Antagonistas de Receptores Histaminérgicos

Difenilidramina (Benadril, Parke Davis)

Mepiramina

Histamina (Monocátion)

Idéia Original de Black: AlquilaçãoLipofilicidade X Hidrofilicidade

4-Metilhistamina: Agonista Seletivo(Induz a secreção gástrica de ácido)

(1948) Folkow, Haeger e Kahlson: Sugerem a existência de 2 tipos de receptores sensíveis à histamina, dos quais apenas um podia ser bloqueado pelo Benadril.

(1966) Ash e Schild: Receptor H1

4 anos, >200 compostos

Nasce um Novo Fármaco: Cimetidina

Animal Preparação Estimulante ID50 (μmol/Kg)intravenoso

Histamina 1,37 Ratos Lúmen Estomacal Perfundido Pentagastrina 1,40

Histamina 0,85 Gatos Lúmen Estomacal Perfundido Pentagastrina 1,45

Histamina 1,70 Cães Lúmen Estomacal Perfundido Pentagastrina 2,00

N N

H3C

H

S

NN

NCN

CH3HH

Cimetidina

Ganellin, C. R. (1981) J. Med. Chem., 24, 913-920.

James Black Ganellin, Durant & Emmett

N

HN CH3

SNH

NH

CH3

NCN

Robin Ganellin Robin Ganellin et al.et al., 1974, 1974US 3950333 1974, 1976 US 3950333 1974, 1976 -- SK&FSK&F

Brit. J. Pharmacol. 53, 435 (1975).

CimetidinaCimetidina RanitidinaRanitidina

BBarryarry J. Price J. Price et al., et al., 1978 1978 US 4128658 1978 US 4128658 1978 -- Allen & HanburysAllen & HanburysBrit. J. Pharmacol. 66, 464 (1979)

ON

H3CS

NH

NH

CH3

N+

CH3

O

O-

Ranitidina

Cimetidina

Cimetidina (SK&F)Vendas em 1976: US$ 386 milhõesVendas em 1980: US$ 580 milhõesTop em 1983: US$ 1 bilhão

Glaxo1987: Top One

FAMOTIDINA

N

S SNH2

NH

NN

SO2NH2

H2NNH2

NIZATIDINA

N

S S CH3

HN

NH

HC

N NO2CH3

H3C

ICI

Eli-Lilly

aa

b b

Bioisosterismo

Efeitos Colaterais da CimetidinaEfeitos Colaterais da Cimetidina

Principais Efeitos Colaterais Em Homens:Crescimento de Seios (Ginecomastia)Perda da LibidoImpotência

Interações Medicamentosas com vários outros fármacos metabolizados por oxidação hepática (CYP450)

Cimetidina

-

Biossíntese de Testosterona

Sequência HeurSequência Heuríística para a Descoberta de Novas stica para a Descoberta de Novas Entidades QuEntidades Quíímicas Bioativasmicas Bioativas

@ CAMFraga2006

14

“A drug prototype is considered to be the first pure compound to have been discovered in any series of chemically or developmentally related therapeutic agents”

Sneader, W. Drug Prototypes and Their Exploitation, John Wiley-Sons, 1996.

Estruturas Privilegiadas

Fraga, C. A. M. & Barreiro, E. J. (2005) Química Nova 28 (Supl.), S56-S63.

N

H3COCOOH

CH3

O

Cl

N

OCl

H3COCOOH

CH3

N

COOH

CH3

O

Cl

H3C

FCOOH

CH3

SH3C

O

EstratEstratéégias de Modificagias de Modificaçção Molecular na ão Molecular na Gênese de AINEGênese de AINE’’s Mes Me--too e Metoo e Me--betterbetter

ZomepiracMcNeil Pharma, 1980

IndometacinaMerck Sharp&Dohme, 1965

SimplificaçãoMolecular

BioisosterismoRestrição Conformacional

Sulindaco, ClinorilMS&D 1975

1971: John Vane, descobre que o mecanismo de ação da aspirina e outros AINE’s envolve a Inibição da COX.

Shen, T. y. (1981) J. Med. Chem., 24, 1-5.Vane, J. R. (1971) Nature New Biol. 231, 232.

Impactos sobre os AINEImpactos sobre os AINE’’s de 2s de 2ªªGeraGeraçção ão

Tempo de Meia-Vida (h)AINE

Rato Macaco Homem

Fenilbutazona 6 7 72

Indometacina 4 0,3 2

Ibuprofeno 1 --- 3

Naproxeno 5 1,9 13,9

Piroxicam 16 5 45

R R'

O O

H HR R'

O O

H

H

NN

O

O

H3C

H

SN

NH

O

N

OH

CH3

OO

Ácidos EnólicosFenilbutazona

J. G. Lombardino, Pfizer, 1971

PiroxicamDose Única Diária: 20 mg

Lombardino, J. G.; Wiseman, E. (1972) J. Med. Chem. 15, 848-849.

Bioisosterismo ClBioisosterismo Cláássico: Tenoxicam e ssico: Tenoxicam e MeloxicamMeloxicam

AINE UD50/ED50

Aspirina 1,6

Fenilbutazona 1,8

Diclofenaco 3,1

Indometacina 9,2

Piroxicam 10,9

Tenoxicam 50,0

SN

NH

O

N

OH

CH3

OO

SN

NH

O

N

OH

CH3

OO

S

Bioisosterismo de Anéis

TenoxicamO. Hromatka, Roche, 1981

NH

OOH

CH3N

S

OO

S

NCH3

Bioisosterismo de Anéis

Inibidor SeletivoCOX-2 vs COX-1

Meloxicam,Boehringer, 1996

Piroxicam

O. Hromatka et al., DE 2537070 (1976)

Potencial de Ulcerogeneicidade

A Era dos Inibidores Seletivos de COXA Era dos Inibidores Seletivos de COX--22

Penning, T. D. et al. (1997) J. Med. Chem. 40, 1347.

SNH2O

O

NN

F3C

CH3

O

SCH3

O

O

O

O N

SCH3

O

O

H3C

N

SCH3

O

O

CH3

NCl

CelecoxibPfizer, 1996Top #44 (2006)

EtoricoxibMS&D

RofecoxibMS&D, 1999

ValdecoxibPfizer

X

X

CoxibCoxib’’s e a MAPK p38s e a MAPK p38

SOSA: Selective Optimization of Side ActivitiesWermuth, C. G. (2004) J. Med. Chem., 47, 1303-1314.

Silva, G. M. S.; Lima, L. M.; Fraga, C. A. M.; Sant’Anna, C. M. R.; Barreiro, E. J. (2005) Bioorg. Med. Chem. Lett., 15, 3506-3509.

Estudos de Docking com a MAPK p38 α Humana

N NCF3

H3C

SO NH2

O

Celecoxib

N

Cl

N

H3C

SO CH3

O

Etoricoxib

N

HN

N

F

SCH3

O

SB-203580

Estruturas PrivilegiadasEvans, B. E. et al. (1988) J. Med. Chem., 31, 2235.

Duarte, C. D.; Barreiro, E. J. & Fraga, C. A. M. (2007) Mini-Rev. Med. Chem., 7, 1108-1119.

Diclofenaco vs Diclofenaco vs LumiracoxibeLumiracoxibe

NHOH

ClCl

O

NHOH

FCl

OH3C

LumiracoxibPrexige, Novartis

DiclofenacoVoltaren,

Novartis

Correa, C. M.; Paula, A. F.; Silva, G. M. S.; Sant’Anna, C. M. R.; Fraga, C. A. M.; Barreiro, E. J. (2007) Lett. Drug Discov. Design, 4, 422-425.

COX-2 COX-1

Energia livre de binding (ΔG bind) e constante de inibição in vitro (Ki) experimental das isoformas COX por diclofenaco e lumiracoxib

aAtividade experimental das preparações purificadas de COX-1 ovina e da enzima humana recombinante COX-2 (Esser et al., Br. J. Pharmacol. 144, 538-550, 2005)

Compostos FlexXScore (kJ/mol) Kia (μM) FlexXScore (kJ/mol) Ki

a (μM)

Diclofenaco -25,36 0,01 -22,74 0,01

Lumiracoxib -15,21 3,2 -16,34 0,06

COX-1 COX-2

Inibidores da Enzima Inibidores da Enzima Conversora de AngiotensinaConversora de Angiotensina

N

COOHO

HS

CH3H

Acharya, K. R.; Sturrock, E. D.; Riordan, J. F.; Ehlers, M. R. W. (2003) Nature Rev. Drug Discov. 2, 891.

CaptoprilCushman & Ondetti, Squibb, 1987IC50 = 23 nM

N

COOHO

NH

HOOC

NH2

N

COOHO

NH

CH3H

EtOOC

EnalaprilMerck Sharp & Dohme

> Afinidade< Efeitos Colaterais

Restrição ConformacionalConformação Bioativa

CilazaprilRoche

LisinoprilAstra Zeneca

N

COOHO

NH

EtOOC

N

Antagonistas de Receptores AT1 de Angiotensina 2Antagonistas de Receptores AT1 de Angiotensina 2

N

N

Cl

NH

NN

N

OH

H3C

Metabólito Bioativo

N

N

NH

NN

N

H3C

O

LosartanCozaar, 1995 DuPont / MerckTop # 19 (2006)

NCOOH

H3CCH3

OH3C

N

NHN

N

Simplificação Molecular

Valsartan, 1997Diovan NovartisTop # 9 (2006)

IrbesartanAvapro, 1998 Sanofi-AventisTop # 35 (2006)

Tempo Relativo ao Lançamento do Protótipo Pioneiro

Cockcroft, J. R.; Sciberras, D. G.; Goldberg, M. R. and Ritter, J. M. (1993) J. Cardiovasc. Pharmacol. 22, 584.

H3C

CH3

O

O

HO

H

CH3

H H

H3C

O

O

NH3C

CH3

NH

O

OH

COOH

HO

H

F

FFáármacos Homoquirais: Estatinasrmacos Homoquirais: EstatinasAriens, E. J. (1993) TiPS, 14, 68.

Tempo Relativo ao Lançamento do Protótipo Pioneiro

Biossíntese de Colesterol

LovastatinaAspergillus terrensMevacor, Merck, 1987IC50 = 2,2 nMPRÓ-FÁRMACO

AtorvastatinaLipitor, PfizerTop # 1 (2006)

H3C

H3C

O

O

HO

H

CH3

H H

H3C

O

O

CH3

Grupamento Farmacofórico

SimvastatinaZocor, Merck, 1988IC50 = 0,9 nM

Grupo Hidrofóbico

Derosa G.; Salvadeo S.; Cicero, A. F. G. (2006) Curr. Op. Invest. Drugs, 7, 826-833.

A Importância do A Importância do ““SwitchSwitch”” Quiral: Quiral: Inibidores da ATPase HInibidores da ATPase H++--KK++: Esomeprazola: Esomeprazola

Olbe et al, Nat Rev Drug Discovery 2:132, 2003

Astra-Zeneca Top # 4 (2006)

NH

N

SN

OCH3

OCH3O O F

F

PantoprazolWyeth/AltanaAstra-Zeneca Top # 14 (2006)Prilosec Astra-Zeneca Top # 72 (2006)

Antidepressivos Inibidores da Antidepressivos Inibidores da RecaptaRecaptaçção de Serotoninaão de Serotonina

OHN

CH3

CF3

O

NC

NCH3

CH3

F

O

NC

NCH3

CH3

F

S

VenlafaxinaEffexor, WyethTop # 13 (2006)

Restrição Conformacional

Restrição Conformacional

FluoxetinaProzac, Eli-Lilly

Switch QuiralCitalopramCelexa, Forest

EscitalopramLexapro, ForestTop # 29 (2006)

NH

CH3

HH

Cl

Cl SertralinaZoloft, PfizerTop # 39 (2006)

Anelação

Anelação

Fantino B.; Moore, N.; Verdoux, H. et al. (2007) Int. Clin. Psychopharmacol. 22,107-115.

Terapia da Disfunção Erétil: Inibidores de PDE-V

Isozyme ZaprinastIC50 (nM)

SildenafilIC50 (nM)

PDE I 9400 260

PDE III > 100.000 65.000

PDE V 2000 3

Campbel, S. F. (2000) Clinical

Science, 99, 255.

aa

b

b

LevitraBayerTop # 191 (2006)

CialisEli-LillyTop # 112 (2006)

Tadalafil

Viagra, PfizerTop # 57 (2006)

MeMe--too too ““BiotechBiotech””

Knight D. M., et al. (1993) Mol. Immunol., 30, 1443.; Murray, K. L. et al. (1997) Ann. Pharmacother. 31, 1335.

Johnson&JohnsonTop # 6 (2006)

IgG1 humana

Fc de ReceptorSolúvel de TNFα

EtanerceptAmgenTop # 7 (2006)

TNFα

AdalimumabAbbottTop # 43 (2006)

A Importância dos MeA Importância dos Me--too como too como Alternativas TerapêuticasAlternativas Terapêuticas

O

OH

NH

CH3

CH3

O

OH

NH

CH3

CH3

OMe

O

OH

NH

CH3

CH3

NH2

O

Atenolol, ICILog P = 0,16pKa = 9,6

Lipofílico Seletivo β1

Metoprolol,Seloken, Astra-ZenecaLog P = 1,88pKa = 9,7

Lipofílico Seletivo β1

Propranolol,ICI, 1964

Lipofílico Não Seletivo β1/β2

James Black

Reconhecimento Molecular de Adrenalina e Propranolol em Receptores β

SistemaCardio-Vascular

Shin, J.; Johnson, J. A. (2007) Pharmacotherapy, 27, 874-887.

Terapia de Patologias Terapia de Patologias MultifatoriaisMultifatoriais

FFáármacos Multicomponentes: Quando 1 + rmacos Multicomponentes: Quando 1 + 1 1 ≠≠ 2 (?)2 (?)

O

CH3

F

F

HOH

H

CH3

S O

CH3O

CH3

OF

FluticasonaFlovent, GS&KTop # 84 (2006)

HO

HO

OH HN

O

SalmeterolSerevent, GS&KTop # 176 (2006)

+ =

GS&KTop # 2 (2006)> US$ 6 Bi

Keith C. T., Borisy A. A., Stockwell B. R. (2005) Nature Rev Drug Discov., 4: 1-8; Barreiro, E. J. & Fraga, C. A. M. (2008) Curr. Drug Therapy, 3 , 1-13.

NO

OHOH

F

FEzetimibeZetia, Schering-PloughTop # 48 (2006)

O

+

HO O

OH3CH

CH3H H

H3C

O

CH3H3C

SimvastatinaZocor, MerckTop # 25 (2006)

=

NH

ClOO

O CH3O

NH2H3C

H3CO

COOHN

H3C CH3

F

NH

O OH OH

+ =Pfizer

Schering Plough& MerckTop # 47 (2006)

AmlodipinaNorvasc, PfizerTop # 5 (2006)

AtorvastatinaLipitor, PfizerTop # 1 (2006)

A EstratA Estratéégia de Hibridagia de Hibridaçção Molecularão Molecular

O

O

HCH3

H3C

H HH

CH3

O O

O

+

N

HON

H

HH2C

H3CO

ArtemisininaQuinina

Walsh, J. J. et al. (2007) Bioorg. Med. Chem. Lett., 17, 3599-3602

Viegas-Junior C. Danuello A., Bolzani V. S., Barreiro E. J., Fraga C. A. M. (2007) Curr. Med. Chem.14, 1829-1852.

Tacrina,AChEi (IC50= 130 nM)Cognex, Parke Davis

Huprina YAChE i (IC50= 1,3 nM)

Huperzina AAChE i (IC50= 74 nM)Huperzia serrata

“linker”

Barril, X. et al. (1999)J. Med. Chem. 42, 3227.

Hibridação Molecular

FFáármacos Simbirmacos Simbióóticosticos

Barreiro, E. J. & Fraga, C. A. M. (2008) Curr. Drug Therapy, 3 , 1-13.

OlanzapinaZyprexa, Eli LillyTop # 8 (2006)

RisperidonaRisperdal, J&JTop # 10 (2006)

AripiprazolaAbilify, Bristol-MyersTop # 50 (2006) Cimicoxib Cimicoxib + NO

Antitrombótico + Vasodilatador

OzagrelNifedipina

A InovaA Inovaçção no LASSBioão no LASSBio--UFRJUFRJ

@ CAMFraga2006 35

MedicinalChemistry

Organic Chemistry(Synthetic)

CHEMICAL REACTIVITY

Organic Chemistry(Computational)STRUCTURAL PROPERTIES

Pharmacology/BiochemistryBIOLOGICALPROPERTIES

Structural Design: Bioisosterism, Molecular Hybridization, Simbiosis, Chemical Intuition

Evaluation of the Bioactivity Profile:SAR, SAFIRLead-CompoundIdentification

Evaluation of the Bioactivity Profile:Lead-CompoundStructural Optimization

New Chemical Entities

“Medicinal chemistry is a chemistry-based discipline, also involving aspects of biological, medical and pharmaceutical sciences. It is concerned with the invention, discovery, design, identification and preparation of biologically active compounds, the study of their metabolism, the interpretation of their mode of action at the molecular level and the construction of structure-activity relationships.” (IUPAC Definition – Wermuth C-G. et al., 1998)

NH

Et

O

CH3

O

OH

Exemplos de Exemplos de ““MeMe--TooToo”” de AINEde AINE’’s e Antitrombs e Antitrombóóticosticos

O

O

FCOOH

CH3

SH3C

O

SN

NH

O

N

OH

CH3

OOIsosafroxicam

Safrolaco

Safrodolaco

Safrolobano

S

HN

O O OCOOH

SafrolPiper hispidinervum

Etodolaco

Sulotrobano

O

CH3

O

OH

O

O

Sulindaco

Piroxicam

O

O S

HN

O O OCOOH

H3C

CH3

COOH

CH3

SH3C

O

O

O

SN

HNO

CH3

OO

O

O

Cl

OH

Barreiro E. J. & Fraga, C. A. M. (1999) Química Nova 22, 744-759.

σ

H 2 N

N H

O

HN

O

H O

L y sH 2 N

N H

O

L y s

S e r

NH

O

O H

Descoberta de Protótipos Antiinflamatórios Inibidores de COX-2

O

O

NH

F

SO O

CH 3

SafrosulidoSafrosulidoAS Lages, KC Silva, ALP Miranda, CAM Fraga, EJ Barreiro, Bioorg. Med. Chem.

Lett. 1998, 8, 183

Rodrigues, C. R.; Veloso, M. P.; Verli, H.; Fraga, C. A. M.; Miranda, A. L. P.; Barreiro E. J. (2002) Curr. Med. Chem., 9, 849-867.

Descoberta de Novos AnticolinesterDescoberta de Novos Anticolinesteráásicos Seletivossicos Seletivos

Barreiro, E. J., Cämara, C. A., Verli, Hugo, Más, L. B., Castro, N. G., Cintra, W. M., Aaracava, Y., Rodrigues, C. R., Fraga C. A. M. (2003) J. Med. Chem. , 46, 1144 – 1152.

Compound Total Cholinesteraseb Butyrylcholinesterase SIc

Tacrine (6) 0.16 ± 0.03 (4) 0.24 ± 0.10 (2) 1.5

LASSBio-504 31.19 ± 4.23 (2)

LASSBio-505 26.71 ± 3.13 (3)

LASSBio-503 28.49 ± 0.31 (3)

LASSBio-506 32.17 ± 4.39 (2)

LASSBio-502 23.24 ± 5.30 (3)

LASSBio-501 6.39 ± 0.86 (3) 133.80 ± 14.51 (2) 20.9

LASSBio-560 6.01 ± 1.22 (3) 31.90 ± 10.09 (2) 5.3

Galanthamine (1) 3.10 ± 0.18 (2)

NN N N

H3C NH2

NN

NH2

N

LASSBio-501 LASSBio-560

Estudos de Dinâmica Molecular com a AChEDe Torpedo californica

TacrinaLASSBio-501

LASSBio-560

Descoberta de Novos ProtDescoberta de Novos Protóótipos Duais Candidatos a tipos Duais Candidatos a FFáármacos Antiasmrmacos Antiasmááticos ticos

LASSBio-341

BLTant/TXSi

Cardoso C.R, Brito FCF, Silva KCM, Miranda ALP, Fraga CAM, Barreiro EJ. (2002) Bioorg Med ChemLetters. 12, 9-12.

♦Propriedades antiinflamatórias na pleurisia induzida por carragenina, em ratos, ensaio típico para a determinação de ações anti-LT, pela medidada redução do volume de exudato pleural provocada pelos compostos ativos.

♦Propriedades TXSi foram investigadas ex-vivo no ensaio da inibição da agregaçãoplaquetária induzida por ácido araquidônico em plasma rico em plaquetas decoelhos.

Planejamento Estrutural de Novos ProtPlanejamento Estrutural de Novos Protóótipos Simbitipos Simbióóticos ticos AntiinflamatAntiinflamatóóriosrios

Lima LM, Castro P, Machado AL, Fraga CAM, Lugnier C, Moraes VLG, Barreiro EJ. (2002) Bioorg Med Chem., 10, 3067-73.

♦ Atividade anti-TNFα in vivoED50 de 2,5 mk/kg.

♦Atividade PDE-4 in vitro, mostrou um valor de IC50 daordem de 80 µM e seletividade frente a outras isoformas da enzima..

PDE-4i/Anti-TNFα

A era dos A era dos ““BlockbustersBlockbusters””

“We try never to forget that medicine is for the people. It is not for the profits. The profits follow, and if we have remembered that, they have never failed to appear. The better we have remembered that, the larger they have been.” George W Merck (Citação imediatamente posterior ao término da II Guerra Mundial, www.merck.com )

EstratEstratéégias e a Sequência do Processo de Descoberta gias e a Sequência do Processo de Descoberta e Desenvolvimento de Novos Fe Desenvolvimento de Novos Fáármacosrmacos

Pritchard, J. F.; Jurima-Romet, M.; Reimer, M. L. J.; Mortimer, E.; Rolfe, B.; Cayen, M. N. (2003) Nature

Rev. Drug Discovery 2, 542-553.

Principais Lacunas no Processo de Desenvolvimento Principais Lacunas no Processo de Desenvolvimento de Fde Fáármacosrmacos

ADMET

Scale-Up

39

30

11 105 5

05

10152025303540

Principais Razões para a Falência de Candidatos à Fármacos

PropriedadesFarmacocinéticasAusência deEficáciaToxicidade AnimalEfeitos Adversosem humanosRazões ComerciaisMiscelânea

Waterbeemd, H. & Gifford, E. (2003) Nature Rev. Drug Discovery, 2, 192-204.

Lombardino, J. G. & Lowe III, J. A. (2004) Nature Rev. Drug Discovery 3, 853-862.

Start ofPre-Development

Start ofDevelopment

Phase I Phase II Phase III

- Toxicology Supplies- Formulation Support- Pre-Clinical / Clinical Supplies

Chemical Development

- Registration Batches- Clinical Supplies- Formulation Support- Additional Toxicology

Studies

Process Development

- Validation Batches- Clinical Supplies- Ongoing Market- Requirements

Chemical Production

FDASubmission

Time

Large-Scale Synthesis Requirements for Drug

Gupton, F.; Grozinker, K. in "Burger’s Medicinal Chemistry & Drug Discovery“, Vol. 2, Abraham, D. J., Ed. (2003), Wiley-Interscience, NY.

“GLP”Controle de Qualidade/

Teor dos LotesPolimorfismoControle de ImpurezasImpacto Ambiental

FONTES IMPORTANTES DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS:

FERMENTAÇÃO

SSÍÍNTESE QUNTESE QUÍÍMICA MICA –– QUQUÍÍMICA ORGÂNICA MEDICINALMICA ORGÂNICA MEDICINAL

EXTRATOS DE ANIMAIS

FONTES BIOLÓGICAS

EXTRATOS VEGETAIS

Necessária para produzir substâncias para:

Estudos de Bancada, Caracterização do Produto, pureza

Estudos em Animaistoxicologiafarmacocinética, ADMEEficácia

Estudos Clínicos

“Scale-Up”

A importância e CaracterA importância e Caracteríísticas do sticas do ““ScaleScale--UpUp””

Uso de Processos em multi-etapas de bateladaao invés de um esquema de reação contínuo

ESTRATESTRATÉÉGIAS PARA A TOMADA DE DECISÕES NA PRODUGIAS PARA A TOMADA DE DECISÕES NA PRODUÇÇÃO DE ÃO DE ATIVOS FARMACÊUTICOS (APIATIVOS FARMACÊUTICOS (API’’s):s):

““SELECTSELECT”” SS= SAFETY= SAFETYEE= ENVIRONMENTAL= ENVIRONMENTALLL= LEGAL= LEGALEE= ECONOMIC= ECONOMICCC= CONTROL= CONTROLTT= THROUGHPUT= THROUGHPUT

Butters et al., Chem. Rev. 2006, 106, 3002-3027

Diagrama de Stoessel de ClassificaDiagrama de Stoessel de Classificaçção de Reaão de Reaçções ões CrCrííticasticas

Butters et al., Chem. Rev. 2006, 106, 3002-3027

Tp = Temperatura Normal

MSTR = Temperatura Máxima da Reação Sintética

Tb = Temperatura de Ebulição

Lee, S. A. (2001) J. Fluorine Chemistry, 109, 55-57.

““ScallingScalling--UpUp”” do Antagonistado Antagonista--H2 ICI162846H2 ICI162846Rota Sintética de Bancada Rota Sintética Industrial

(a) Dale, D. J.; Dunn, P. J.; Golightly, C.; Hughes, M. L.; Levett, P. C.; Pearce, A. K.; Searle, P. M.; Ward, G.; Wood, A. S. (2000) Org Process Res. Dev. 4, 17. (b) Dunn, P. J.; Galvin, S.; Hettenbach, K. (2004) Green Chem. 6, 43.

Preparação Industrial do Sildenafil

Taber, G. P.; Pfisterer, D. M.; Colberg, J. C. (2004) Org. Proc. Res. Dev. 8, 385-388.

Sertralina (Zoloft))

Warner, J. C.; Cannon, A. S.; Dye, K. M. (2004) Environ. Impact Assess. Rev. 24, 775-799.

Química Verde (12 Princípios Básicos):♦ Prevenir a formação de resíduos;♦ Economia atômica;♦ Planejamento de procedimentos que produzam ou usem reagentes menos agressivos ao homem e ambiente;♦ Reagentes mais seguros (Razão de eficácia/toxicidade);♦ Solventes e auxiliares mais seguros;♦ Eficiência energética;♦ Uso de matérias-primas renováveis;♦ Reduzir o número de derivados;♦ Usar catalisadores;♦ Planejamento de resíduos e subprodutos biodegradáveis;♦ Análise em tempo real para prevenção de poluição;♦ Uso de procedimentos seguros que minimizem acidentes de trabalho.

Nameroff, T. J.; Garant, R. J.; Albert, M. B. (2004) Research Policy 33, 959-974.

Adoção da Química Verde nos EUA:

Nameroff, T. J.; Garant, R. J.; Albert, M. B. (2004) Research Policy 33, 959-974.

Crescimento do Uso da Química Verde nos EUA por Setor Industrial:

Contornando Potenciais Riscos de Explosão:

Butters et al., Chem. Rev. 2006, 106, 3002-3027

UK-370,106Inibidor de MMP3

Remoção de Insumo Genotóxico:

Butters et al., Chem. Rev. 2006, 106, 3002-3027

ZD-2079Beta-3-Agonista

“GreenerRoute”

Uso de Uso de Biocatalisadores:Biocatalisadores:

Gotor, V., Org. Proc. Res. Dev. 2002, 6, 420-426.

Principais questões de cunho LEGAL:Principais questões de cunho LEGAL:

Uso de substâncias controladas ou banidas de uso;Uso de substâncias controladas ou banidas de uso;

Uso de quantidades inaceitUso de quantidades inaceitááveis de substâncias perigosas;veis de substâncias perigosas;

Transporte de materiais perigosos;Transporte de materiais perigosos;

Uso de materiais restritos por patente;Uso de materiais restritos por patente;

Quebra de patente (Nova Patente de Processo).Quebra de patente (Nova Patente de Processo).

Butters et al., Chem. Rev. 2006, 106, 3002-3027

Controle do Processo:Controle do Processo:

Reações não-seletivas (quimio-, regio- e estereo-) e outras reações laterais que podem produzir impurezas;

Estabilidade química e propriedades físicas de cada intermediário e reagente (em particular, grupos funcionais lábeis, centros quirais, estabilidade frente ao calor, umidade e oxigênio, higroscopicidade, viscosidade e cristalinidade);

Número e eficiência de potenciais pontos de purificação na rota.

Butters et al., Chem. Rev. 2006, 106, 3002-3027

Controle de Impurezas da Fluoxetina:Controle de Impurezas da Fluoxetina:

Wirth, D. D. et al., Org. Proc. Res. Dev. 2000, 4, 513-519.

Polimorfismo:Polimorfismo:Todos os materiais cristalinos (incluindo fármacos) são

propensos a exibir polimorfismo;

“A solid crystalline phase of a given compound resulting from the possibility of at least two different arrangements of the molecules of that compound in the solid state” [McCrone (1965)]

Yu, L. et al., Org. Proc. Res. Dev. 2000, 4, 396-402.

Propriedades Físicas Alteradas:• Cor• Volume• Dureza• Morfologia• Higroscopicidade• Velocidade de

Dissolução• Solubilidade

Polimorfismo do Polimorfismo do Paracetamol:Paracetamol:

Yu, L. et al., Org. Proc. Res. Dev. 2000, 4, 396-402.

b)

I

II

Tipos de Polimorfismo:Tipos de Polimorfismo:– Polimorfismo de Empacotamento;

– Polimorfismo Conformacional;

a) Yu, L. et al., Org. Proc. Res. Dev. 2000, 4, 396-402; b) Vippagunta, S. R. et al., Adv. Drug Deliv. Rev. 2001, 48, 3-26.

Porque o Polimorfismo Porque o Polimorfismo éé um Problema para a um Problema para a IndIndúústria Farmacêuticastria Farmacêutica ??– Mudanças no Volume, Dureza e Morfologia podem afetar

o processamento e o comportamento de compatação do material;– Mudanças no Ponto de Fusão and Higroscopicidade podem afetar a estabilidade da API e da formulação;– Mudanças na Solubilidade e na Velocidade de Dissolução Intrínseca provocarão reflexos na biodisponibilidade e efetarão os níveis plamáticos de API e absorção/metabolismo do fármaco.

Yu, L. et al., Org. Proc. Res. Dev. 2000, 4, 396-402.

Polimorfismo do Ritonavir:Polimorfismo do Ritonavir:

Ritonavir Norvir Abbott LaboratoriesIndicação: Inibidor de HIV Protease para o tratamento da AIDS

• Final de 1992: Descoberta nos Laboratórios Abbot. • 12/1995: Protocolada como NDA (New Drug Application). • 1/1996: Inicia-se a Produção de Lotes Comerciais • 3/1996: FDA aprova o uso do Norvir como cápsulas semisólidas de uma solução saturada de API.• Início de 1998: 18 meses após o início da produção, os lotes começam a falhar no teste de dissolução, com a substância começando a precipitar da formulação farmacêutica.

Chemburkar et al., Organic Process Research & Development. 4, (2000), 413-417.

IdentificaIdentificaçção de Polimorfos do Ritonavir:ão de Polimorfos do Ritonavir:

Chemburkar et al., Organic Process Research & Development. 4, (2000), 413-417.

DiferenDiferençças de Solubilidade entre os Polimorfos as de Solubilidade entre os Polimorfos I e II do RitonavirI e II do Ritonavir

Chemburkar et al., Organic Process Research & Development. 4, (2000), 413-417.

Produção Seletiva de Polimorfos:

“Dealing with Polymorphs is Potentially Precarious Practice and the Proper way to Play this game is with Patience andPerseverance.”

AdequaAdequaçção de Propriedades ADME: ão de Propriedades ADME: Relembrando...As principais razões para o insucesso de um Relembrando...As principais razões para o insucesso de um

novo candidato a fnovo candidato a fáármacormaco

Efficacy25%

Toxicology23%Clinical

Safety12%

PK & Formulation

10%

Portfolio & Other

30%

NNúúmero de Fmero de Fáármacos Ativos por via Oral rmacos Ativos por via Oral LanLanççados de 1937ados de 1937--1997: 1997:

Proudfoot, J. (2005) Bioorg. Med. Chem. Lett. 15, 1087.

Previsão de Propriedades Fisicoquímicas ‘Drug-Like’ :

Lipinksi’s ‘Rule of 5’ - from World Drug IndexAdv. Drug. Del. Revs. 1997, 23, 3

• Drug absorption is allowed when:– there are <5 H-bond donors (OHs & NHs)

– there are <10 H-bond acceptors (Os & Ns)

– the molecular weight is <500

– the Log P (1-oct/H2O) is <5

• Substrates for biological transporters are exceptions

Regra dos 5: Comparação de Diferentes Bancos de Dados

LipinskiWDI

WenlockPDR

ViethFDA

ProudfootAll Synthetic

n 594 1193 1791

Mean Mol Wt90th percentile 500

337473

344475

333469

Mean LogP90th percentile 5

2.55.5

2.35.2

2.54.8

Mean O+N90th percentile 10

4.98

5.59

5.19

Mean OH+NH90th percentile 5

2.14

1.83

1.53

• De acordo em 4 estudos com diferentes Bancos de Dados e Propriedades Calculadas (LogP, donors, acceptors)

• Doador de ligação-H (OH+NH) variou mais que na Regra dos 5– 2.8% tem Mol Wt >500 & OH+NH >2– 2.7% tem Mol Wt >400, LogP >4 & OH+NH >1

Lipinksi et al, Adv. Drug. Del. Rev. 1997, 23, 3; Wenlock et al, J. Med. Chem. 2003, 46, 1250; Vieth et al, J. Med. Chem. 2004, 47, 224; Proudfoot, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1087

FFáármacos Ativos Por Via Oral (n=2137) & a rmacos Ativos Por Via Oral (n=2137) & a Regra dos 5Regra dos 5

050

100150200250300350400450500

150 200 250 300 350 400 450 500 550 600 MoreMol Wt

No.

of D

rugs

0

50

100

150

200

250

300

350

400

-2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 MorecLogP

No.

of D

rugs

0

50

100

150

200

250

300

350

400

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 MoreO+N

No.

of D

rugs

0

100

200

300

400

500

600

700

0 1 2 3 4 5 6 MoreOH+NH

No.

of D

rugs

Wenlock et al, J. Med. Chem. 2003, 46, 1250; Vieth et al, J. Med. Chem. 2004, 47, 224; Proudfoot, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1087

Exemplo Ilustrativo: Exemplo Ilustrativo: Inibidores de ReninaInibidores de Renina

0

5

10

15

20

25

100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 1100

Molecular Weight

% C

ompo

unds

Oral DrugsRenin Inhibitors

EsforEsforçço Macio Maciçço nas Principais o nas Principais ““BigBig--FarmasFarmas”” entre 1980s & entre 1980s & 1990s1990s

Nenhum inibidor de renina conseguiu entrar em Fase IINenhum inibidor de renina conseguiu entrar em Fase II

Falha devido a baixa biodisponibilidade e custo elevado Falha devido a baixa biodisponibilidade e custo elevado (padrão peptidico)(padrão peptidico)

NH

OH

ONH

O

SO

O

OH

NH

N

Ro 42-5892Inibidor de Renina Típico

Falhou na Fase de DesenvolvimentoMol

Wt = 645

NH

N MeMe

ONH

O

ZolmitriptanAgonista de Receptores 5-HT1D

Ativo por via oralComercializado para Tratamento

da EnxaquecaMol Wt = 287

Exemplos de Desenvolvimento de Novos Fármacos: Inibidores de

Renina vs. Agonistas de Receptores de Serotonina

Grupos ToxicofGrupos Toxicofóóricos ricos –– Exemplos a serem Exemplos a serem evitados em Compostos Protevitados em Compostos Protóótipostipos

X

RR

RSR

O

R XOR

O

O

R R

OR

NH

NH

R RNH

OR

RNH

SR

RS

SR

R XR R

X

X

N Halogen

Eletrófilos & Espécies Reativas Quimicamente

Possíveis Mutagênicos Frequetemente tóxicos

NH2 NHCOR NO2

poly Cl

R

Blake, Medicinal Chemistry, 2005, 1, 6495

100 200 300 400 500 600Mol Wt

Number ofcompounds

Oraldrugs

EarlyNon-drug-like

Library

‘Lead-like’Library

Teague et al (1999) Angew. Chem. Int. Ed., 38, 3743.

OtimizaOtimizaçção Estrutural de Protão Estrutural de Protóótipos tipos Bioativos: Bioativos: Complexidade (?)Complexidade (?)

Fases de Triagem ClFases de Triagem Clíínicanica

Lombardino, J. G. & Lowe III, J. A. (2004) Nature Rev. Drug Discovery 3, 853-862.

InstalaInstalaçção de cadeia produtiva para o desenvolvimento ão de cadeia produtiva para o desenvolvimento de fde fáármacos e farmoqurmacos e farmoquíímicos no Brasil:micos no Brasil:

Barreiro, E. J. & Fraga, C. A. M. (2005) Química Nova (Supl) 28, S56-S63.

““It is not the strongest of the species It is not the strongest of the species that survives, nor the most intelligent that survives, nor the most intelligent that survives. It is the one that is most that survives. It is the one that is most adaptable to changeadaptable to change””. .

Charles Darwin

AgradecimentosAgradecimentosÀ Comissão Organizadora da XIV Escola de Verão em Química Farmacêutica e Medicinal