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Artigo Original

Estudo fármaco-econômico comparativo entre Paclitaxel® e Ramucirumab® para o tratamento do adenocarcinoma gástrico estágio IV

Comparative farmacoeconomical study between Paclitaxel® and Ramucirumab® on stage IV gastric adenocarcinoma

Caio Henrique Sbompato de Mesquita¹, Gerson Hiroshi Yoshinari Júnior ¹, Rodolfo

Souza de Faria1.

1Faculdade de Medicina de Itajubá, Avenida Renó Junior, 368. São Vicente. CEP: 37502-138 - Itajubá – MG, Brasil. Tel.: (35) 3629-8700

Autor de Correspondência: Caio Henrique Sbompato de Mesquita. Rua Vereador José Aldano Santana, 350, Ap 202. Bairro São Vicente. Itajubá-MG. CEP: 37502-115. Tel.: (11) 98923-4656. E-mail: caiohsmesquita@gmail.com

Instituição onde o trabalho foi realizado: 1Faculdade de Medicina de Itajubá, Avenida Renó Junior, 368. São Vicente. CEP: 37502-138 - Itajubá – MG, Brasil. Tel.: (35) 3629-8700

Todos os autores declaram não haver nenhum potencial conflito de interesse referente a este artigo

Indicação sobre as contribuições específicas de cada autor para o trabalho submetido:

CONCEPÇÃO E DESENHO DO ESTUDO: CHSM GHYJ RSF

ANÁLISE E INTERPRETAÇÃO DOS DADOS: CHSM

COLETA DE DADOS: CHSM

REDAÇÃO DO MANUSCRITO: CHSM

REVISÃO CRÍTICA DO TEXTO: GHYJ RSF

APROVAÇÃO FINAL DO MANUSCRITO: GHYJ RSF

ANÁLISE ESTATÍSTICA: NÃO SE APLICA

RESPONSIBILIDADE GERAL PELO ESTUDO: CHSM GHYJ RSF

FONTE DE AUXÍLIO: NÃO SE APLICA

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ARTIGO ORIGINAL

Estudo fármaco-econômico comparativo entre Paclitaxel® e Ramucirumab® para o tratamento do adenocarcinoma gástrico estágio IV

Introdução: Com um risco estimado de aproximadamente 13 casos novos a cada

100 mil homens e 7 para cada 100 mil mulheres (excluindo-se tumores de pele não

melanoma) o câncer de estômago em homens é o segundo mais frequente nas

regiões Norte e Nordeste. Entre a população feminina este ocupa o quarto lugar nas

regiões Norte e Sul, ocupando, no Nordeste, a quinta posição.

O câncer de estômago é a quinta causa mais comum de câncer nos países em

desenvolvimento. Objetivos: Analisar, em aspecto fármaco-econômico de custo-

efetividade, duas medicações atualmente utilizadas no tratamento do

adenocarcinoma gástrico estágio IV, em terapia individual e combinada. Métodos:

Foram utilizados como fonte de obtenção de dados dois artigos semelhantes, sobre

o tema, já publicados, além de dados fornecidos por agências governamentais

brasileiras para elaboração do estudo de custo-efetividade. Resultados: O uso de

Paclitaxel nos pacientes portadores de adenocarcinoma gástrico avançado mostrou

sobrevida adicional de 7,4 meses, para um percentual de 35% de internados e o

custo total de tratamento de R$: 38.477,44 reais. O tratamento monoterápico com

Ramucirumab proveu uma sobrevida adicional de 5,2 meses, com uma taxa de

internação de 57% e custo total por paciente de R$: 124.670,50 reais. O placebo

obteve uma taxa de internação de 58% e custo total, referente aos gastos com

internação, de 3.885,91 reais, e forneceu 3,8 meses de sobrevida adicional. A

terapia combinada de Ramucirumab + Paclitaxel forneceu 9,6 meses de sobrevida

adicional, com um custo total de 273.096,72 reais. Isto significa um aumento de

609,76% no custo total em comparação ao Ramucirumab monoterápico para um

ganho de sobrevida adicional de 29,73%. Já o Paclitaxel em comparação ao

Ramucirumab monoterápico forneceu ganho de sobrevida de 42,31% com um custo

inferior em 30,86%. Conclusão: A adição do Ramucirumab ao tratamento com

Paclitaxel, em pacientes portadores de adenocarcinoma gástrico estágio IV, mostrou

mínimo aumento de sobrevida global para um aumento significante em seu custo. Já

o tratamento monoterápico com Ramucirumab mostrou um aumento vasto no custo

do tratamento, para uma adição de sobrevida global significantemente menor que o

tratamento monoterápico com Paclitaxel, sendo próxima da sobrevida ganha com o

uso de placebo.

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Palavras-chave: Adenocarcinoma Gástrico, Ramucirumabe, Paclitaxel, Custo-

efetividade, Tratamento.

Comparative farmacoeconomical study between Paclitaxel® and

Ramucirumab® on stage IV gastric adenocarcinoma

Introduction: With a estimated chance of nearly 13 new cases in a 100 hundred

men group and 7 to each 100 hundred women, not considering the non-melanoma

skin tumors, the gastric cancer in men are the second most common in the Brazilian

north and northeast regions. To the women, it’s the fourth most common in south

region, and in north and northeast regions it’s the fifth.

Most cases of gastric adenocarcinoma happen in developing world countries, and

it’s the fifth most common type of cancer. Objectives: To analyze and compare, in

the pharmaco-economical aspect, two medications that are used in the second line

treatment of gastric adenocarcinoma in stage IV, in individual and combined

therapies. Methods: Were used as source of data collection two main published

articles, further data from Brazillian Governamental Agencies, to elaborate the cost-

effectiveness study. Results: Using Paclitaxel in pacients with advanced gastric

adenocarcinoma offers an additional survival of 7,4 months, with 35% patients

getting hospitalized, and a total cost of 38.477,44 reais, while Ramucirumab

monotherapy shows an additional survival of 5,2 months, 57% hospitalized and a

total cost of 124.670,50 reais. Placebo has an hospitalization tax in 58% and costing

3.885,91 reais, offering 3,8 months of additional survival. Combined therapy with

Ramucirumab + Paclitaxel provide 9,6 months of additional survival, costing

273.096,72 reais. It means an increase of 609,76% in total cost to a gain of additional

survival of 29,73%. Comparing Paclitaxel to monotherapic Ramucirumab, provides

and additional survival of 42,31% with a lower cost in 30,86%. Conclusion: Adding

Ramucirumab to Paclitaxel second line treatment in advanced gastric cancer

patients, has shown a minimal increase of Overall Survival, to a significant increase

in the cost. Monotherapic Ramucirumab shows a highly increase in treatment’s total

cost, to an additional survival similar to Placebo.

Key words: Gastric Adenocarcinoma, Ramucirumab, Paclitaxel, Pharmaco-

economical Aspect, Treatment.

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1. Introdução

O Câncer é, em nosso contexto atual, a doença mais temida pela

população. Analisando o documento World Cancer Report 2014 da International

Agency for Research on Cancer (Iarc), da Organização Mundial da Saúde (OMS),

torna-se evidente que o câncer é um problema de saúde pública, principalmente

dentre os países em desenvolvimento, onde estima-se que, nas próximas décadas,

a incidência do câncer na população corresponda a 80% dos mais de 20 milhões de

casos novos estimados para 2025 no mundo. No Brasil, os dados de vigilância e

pesquisa sobre o impacto do câncer na população são obtidos pelo Departamento

de Informática do Sistema Único de Saúde (DataSUS), através do Sistema de

Informação sobre Mortalidades (SIM), além de contar também com os registros de

Câncer de Base Populacional (RCBP), que oferecem informações sobre o impacto

do câncer nas comunidades, e com os Registros Hospitalares de Câncer (RHC).¹

A estimativa mundial, realizada no ano de 2012 pelo projeto Globocan/Iarc,

apontou que, dos 14 milhões de casos novos estimados, excluindo os casos de

câncer de pele não-melanoma, mais de 60% ocorreram em países em

desenvolvimento. Para a mortalidade os dados são ainda mais agravantes, uma vez

que, dos 8 milhões de óbitos estimados, 70% deles ocorrerão nos países

emergentes.1,2

Em relação ao câncer de estômago, esperam-se 12.920 novos casos em

homens e 7.600 em mulheres para o Brasil, em um futuro próximo.3 Esses valores

correspondem a um risco estimado de 13,04 casos novos a cada 100 mil homens e

7,37 para cada 100 mil mulheres. Sem considerar os tumores de pele não

melanoma, o câncer de estômago em homens é o segundo mais frequente nas

Regiões Norte (11,62/100 mil) e Nordeste (10,67/100 mil). Nas Regiões Sul

(17,13/100 mil) e Centro-Oeste (11,50/ 100 mil), é o quarto mais frequente. Já na

Região Sudeste (13,79/100 mil), ocupa a quinta posição. Para as mulheres, é o

quarto mais frequente na Região Norte (5,82/100 mil). Nas Regiões Sul (8,71/100

mil) e Nordeste (6,73/100 mil), ocupa a quinta posição. Nas demais Regiões,

Sudeste (7,82/100 mil) e Centro-Oeste (6,35/100 mil), ocupa a sexta posição.3

A maioria dos casos de câncer de estômago ocorre em países em

desenvolvimento, tendo a estimativa mundial apontado a ocorrência de cerca de 1

milhão de novos casos (6,8% do total), configurando-se como a quinta causa mais

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comum de câncer. A taxa de incidência é mais alta no sexo masculino do que no

feminino.1,2

Na maioria dos casos, o câncer gástrico apresenta o fator

ambiental/comportamental como principal causa para o seu desenvolvimento.

Entretanto fatores genéticos também podem contribuir para o desenvolvimento

dessa neoplasia. Em geral, esse tumor não apresenta um bom prognóstico.1,2

O sistema de estadiamento utilizado para o adenocarcinoma gástrico é o

sistema TNM da American Joint Comitee on Cancer. Este utiliza como critérios para

avaliar o estágio do câncer três aspectos: tamanho do tumor primário (T); os

linfonodos regionais ao redor do tumor (N); e a presença de metástase em outras

partes do corpo (M). Para este estudo, trabalharemos com o adenocarcinoma

gástrico estágio IV.2

A escolha do tratamento dependerá muito do estadiamento da doença, e as

principais vertentes de tratamento são quimioterapia, terapia alvo, radioterapia e

cirurgia. Neste estudo, trabalharemos com a quimioterapia monoterápica e

combinada. Um dos tratamentos utilizados na atualidade é o PACLITAXEL, fármaco

que se liga aos microtúbulos celulares impedindo as divisões descontroladas, além

de induzir apoptose, podendo causar principalmente alterações da função hepática e

cardiotoxicidade 5. RAMUCIRUMAB é outra droga atual para o tratamento da mesma

doença. Esta, por sua vez, é um anticorpo monoclonal que atua diretamente contra o

receptor do fator de crescimento vascular endotelial (VEGFR2), dificultando a

neoangiogênese tumoral.5

É bem sabido que os custos de pesquisa e desenvolvimento de novos

medicamentos cresceram significativamente por conta de maiores exigências.

Também é certo que todas as condições da sociedade capitalista levam a busca da

otimização dos lucros, que afeta a todas as empresas, inclusive farmacêuticas. Em

relação a estes dois fatores, o que ocorre é que os medicamentos mostram preços

cada vez maiores, muitas vezes em desproporção com a qualidade dos resultados

que se propõe a oferecer.

Este estudo baseia-se na análise fármaco-econômica de custo-efetividade. As

análises de custo-efetividade têm por objetivo identificar a opção terapêutica que

consegue obter o melhor resultado clínico por unidade monetária aplicada. Este

trabalho tem por objetivo a comparação, com foco na análise de custo-efetividade,

6

entre as drogas PACLITAXEL e RAMUCIRUMAB, em terapia individual e

combinada, para o tratamento do adenocarcinoma gástrico estágio IV.

2. Materiais e Métodos

Para a realização deste estudo, foram utilizados como fonte de obtenção de

dados para os itens: Dosagem, Percentual de Pacientes Internados e Sobrevida

Global, os artigos: “Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in

patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction

adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phade 3 trial”6 e

“Ramucirumab monoterapy for previously treated advanced gastric or gastro-

oesophagical junction adenocarcinoma (REGARD): na international, randomised,

multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial”.7

Os preços das medicações foram obtidos através da “Lista de Preços de

Medicamentos” da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA)8, utilizando

para o estudo o “Preço Máximo de Venda ao Governo” obtido na tabela “Preços

Máximos de Medicamentos por Princípio Ativo Para Compras Públicas, utilizando a

alíquota 0%. Foram comparados os laboratórios fabricantes, assim como as

apresentações dos medicamentos, sendo consideradas as opções de menor preço

por miligrama. Foram selecionadas as medicações Cyramza – Elilly (Ramucirumab)

500mg e Parexel – Zodiac (Paclitaxel) 6mg/mL 25mL. Calculou-se o custo mensal

com medicações considerando o “mês” como um ciclo de 28 dias.

Os custos com internação foram obtidos utilizando-se o percentual de

pacientes com necessidade de internação nos artigos, e considerando 4,5 dias como

média de dias utilizados por internação, dado obtido pela “Média de Permanência

Geral”9 da Agência Nacional de Saúde Suplementar do Ministério da Saúde -2012. O

valor de diária de internação foi obtido através de dados de “Internações

Hospitalares do SUS – Por Local de Internação”10 do DataSUS de 2006, para

internações no sudeste, atualizado através da Calculadora do Cidadão para

Correção de Valor por Índice de preços do Banco Central do Brasil.11

Para este estudo, foi utilizado como parâmetro a sobrevida global, e a

unidade monetária brasileira, expondo numericamente e percentualmente os ganhos

7

obtidos e os custos gerados entre três opções de tratamento e comparadas ao

placebo.

3. Resultados

Após análise das fontes, citadas em materiais e métodos, os dados obtidos

foram compilados na Tabela 1, que compara as quatro linhas de tratamento

estudadas, com informações acerca de dosagem da medicação a ser utilizada, custo

da medicação por dose, custo mensal com a medicação (considerando “mês” como

um período de 4 semanas ou 28 dias), percentual de pacientes internados por opção

terapêutica adotada, custo com a internação destes pacientes, por fim, comparando

com a sobrevida global fornecida por cada opção terapêutica com o custo total de

tratamento, através da análise de custo-efetividade. A partir da Tabela 1 foram

criados ainda gráficos comparativos (Figuras 1 a 5) para melhor apresentação e

comparação dos dados matemáticos e estatísticos apresentados.

8

9

O uso de Paclitaxel nos pacientes portadores de adenocarcinoma gástrico

avançado mostrou sobrevida adicional de 7,4 meses (Figura 1), para um percentual

de 35% de internados (Figura 2) e o custo total de tratamento de 38.477,44 reais

(Figura 3).

O tratamento monoterápico com Ramucirumab proveu uma sobrevida

adicional de 5,2 meses (Figura 1), com uma taxa de internação de 57% (Figura 2) e

custo total por paciente de 124.670,50 reais (Figura 3). O Placebo, com um custo ao

menos teórico de zero reais com comprimidos, possui taxa de internação de 58%

(Figura 2) e custo total (referente aos gastos com internação) de 3.885,91 reais

(Figura 3). Este, forneceu 3,8 meses de sobrevida adicional (Figura 1), apenas 1,4

mês a menos que o Ramucirumab, e um custo total de 3,11% deste.

A terapia combinada de Ramucirumab + Paclitaxel fornece 9,6 meses de

sobrevida adicional (Figura 1), com um custo total de 273.096,72 reais (Figura 3).

Isto significa um aumento de 609,76% no custo total em comparação ao

Ramucirumab monoterápico para um ganho de sobrevida adicional de 29,73%. Já o

Paclitaxel em comparação ao Ramucirumab monoterápico fornece ganho de

sobrevida de 42,31% com uma economia de 30,86%.

Figura – 1: Esta figura mostra a sobrevida global, em meses, por opção terapêutica.

10

Figura – 2: Esta figura mostra o percentual de pacientes internados por opção

terapêutica.

Figura – 3: Esta figura compara o custo total do tratamento optado,

considerando custo com medicação e custo com internações, além de levar

em conta a sobrevida global.

11

Outros dados analisados são o custo mensal da utilização de cada medicação

(Figura 4) e a relação custo-efetividade de sua utilização (Figura 5).

Figura – 4: Esta figura apresenta o custo mensal com a medicação, por

tratamento adotado.

Figura – 5: Esta figura mostra a relação Custo-Eficácia de cada opção terapêutica.

12

4. Discussão

O estudo realizado demonstra que a adição do Ramucirumab ao tratamento

com Paclitaxel, em pacientes portadores de adenocarcinoma gástrico estágio IV,

resultou em mínimo aumento de sobrevida global com um aumento considerável em

seu custo. O tratamento monoterápico com Ramucirumab, por sua vez, mostrou um

custo elevado para um aumento de sobrevida global menor que o tratamento menos

custoso com Paclitaxel. O tratamento, já bastante difundido, com uso de Paclitaxel

em monoterapia mostrou sobrevida próxima à terapia combinada entre

Ramucirumab e Paclitaxel, com um custo total consideravelmente menor.

Saito e colaboradores (2017)12, que se propõe à uma análise de custo-

efetividade entre a terapia combinada e o tratamento monoterápico com Paclitaxel

chega em resultados concordantes com os aqui apresentados, concluindo, que a

adição de Ramucirumab ao regime de Paclitaxel para o tratamento do

adenocarcinoma gástrico avançado é esperado a prover um benefício adicional

mínimo para um grande aumento no custo. Baseado nos achados, ajustes no preço

do Ramucirumab, assim como melhorias em outros parâmetros clínicos, como o

tempo de sobrevivência e efeitos adversos, são necessários¹²

Artigos que seguem esta mesma linha de estudo podem, entretanto, não ter

resultados concordantes com os apresentados neste estudo. Büyükkaramikli e

colaboradores (2017)13, que usam como fonte de dados os mesmos artigos

RAINBOW6 e REGARD7, ressalta os ganhos clínicos da terapia combinada entre

Ramucirumab + Paclitaxel, concluindo que esta opção é uma opção custo-efetiva de

utilizar os recursos do National Health Service (NHS-UK), o serviço de saúde pública

britânico, utilizando-se também de preços e custos de internação em vigor no Reino

Unido em seu estudo.

Entretanto Michio14 relata que seus achados mostram que a terapia

combinada entre Ramucirumab e Paclitaxel é menos custo-efetiva se comparada à

combinação de Paclitaxel com 11-Cisplatin, o que demonstra concordantemente o

custo elevado do Ramucirumab para o tratamento do adenocarcinoma gástrico

estágio IV.

Este estudo, que busca aplicar a realidade brasileira ao tratamento do

13

adenocarcinoma gástrico estágio IV, demonstrou que a opção monoterápica com

Paclitaxel é a opção de melhor ralação custo-eficácia.

5. Conclusão

O presente estudo demostrou que a adição do Ramucirumab ao “second line

treatment” com Paclitaxel, em pacientes portadores de adenocarcinoma gástrico

estágio IV, cursou com mínimo aumento de sobrevida global e um aumento

considerável em seu custo. Já o tratamento monoterápico com Ramucirumab

mostrou um grande aumento no custo do tratamento, para uma adição de sobrevida

global consideravelmente menor que o tratamento monoterápico com Paclitaxel,

sendo próxima da sobrevida ganha com o uso de placebo.

A relação Custo-Eficácia evidencia o uso de 1.070,31 reais por semana para

a terapia monoterápica com Ramucirumab, 90,27 reais em monoterapia com

Paclitaxel e 306,54 reais com terapia combinada entre Ramucirumab e Paclitaxel.

Diante dos dados apresentados, conclui-se que, para a realidade brasileira do

tratamento do adenocarcinoma gástrico estágio IV, o uso de Paclitaxel em

monoterapia foi a opção que demonstrou melhor relação custo-eficácia.

6. Referências

1. Stewart BW, Wild CW. World Cancer Report 2014. International Agency for

Research on Cancer. [Internet]. [Acesso 2018 Set 06]. Disponível em:

http://publications.iarc.fr/Non-Series-Publications/World-Cancer-Reports/World-

Cancer-Report-2014

2. DeVita Jr. VT, Lawrence TS, Rosenberg SA. Cancer: principles & practice of oncology. 10ª ed. United States: Wolters Kluwer, 2014. 3. Brasil, Instituto Nacional do Câncer José Alencar Gomes Silva Estimativa

2016: incidência de câncer no Brasil. [Internet]. [Acesso 2018 Set 06].

Disponível em: http://www.inca.gov.br/estimativa/2016/estimativa-2016-v11.pdf

4. Brasil, Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Bula para o Profissional de

Saúde - Taxol (Paclitaxel) [Internet]. [Acesso 2018 Set 06]. Disponível em:

http//:www.anvisa.gov.br>frmVisualizarBula

14

5. Cyramza. For Health Care Professional. Eli Lilly Company [Internet]. [Acesso

2018 Set 06]. Disponível em: http://www.cyramzahcp.com/gastric/index.html

6. Wilke H, et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in

patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal

junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3

trial. The Lancet. 2014;15(11):1224-35.

7. Fuchs CS, et al. Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced

gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an

international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. The

Lancet. 2014;383(9911):31-9.

8. Brasil, Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Preços Máximos de

Medicamentos por Princípio Ativo Para Compras Públicas [Internet]. [Acesso

2018 Set 06]. Disponível em: http://portal.anvisa.gov.br/listas-de-precos

9. Brasil, Agência Nacional de Saúde Supementar. Média de Permanência Geral [Internet]. 2012. [Acesso 2018 Set 06]. Disponível em: http://www.ans.gov.br/images/stories/prestadores/E-EFI-05.pdf 10. Ministério da Saúde. DATASUS. Internações Hospitalares do SUS – Por

Local de Internação [Internet]. 2006. [Acesso 2018 Set 06]. Disponível em:

http://tabnet.datasus.gov.br/cgi/tabcgi.exe?sih/cnv/sxuf.def

11. Banco Central do Brasil. Calculadora do Cidadão. Correção de valor por

índice de preços. [Internet]. [Acesso 2018 Set 06]. Disponível em:

https://www3.bcb.gov.br/CALCIDADAO/publico/exibirFormCorrecaoValores.do?

method=exibirFormCorrecaoValores

12. Saito S, Muneoka Y, Ishikawa T, Akazawa K. Cost-effectiveness of

Paclitaxel + Ramucirumab Combination Therapy for Advanced Gastric Cancer

Progressing After First-line Chemotherapy in Japan. Clin Ther.

2017;39(12):2380-8.

13. Büyükkaramikli NC, et al. Ramucirumab for treating advanced gastric

cancer or gastro-oesophagical junction adenocarcinoma previously treated with

chemotherapy: an evidence review group perspective of a nice single

technology appraisal. PharmacoEconomics. 2017;35(12):1211-21.

14. K Michio, U Eiseki, T Hitomi, Y Tomoaki. Cost-effectiveness and safety of

ramucirumab plus paclitaxel chemotherapy in the treatment of advanced and

recurrent gastric cancer. Jour Oncol Pharm Pract. 2017;24(6):403-11.