asma final0303

Carla MoreiraRaquel Cardoso Imunopatologia 2008

Asma: O que é?? Doença inflamatória crónica das vias aéreas, definida pela

presença de células inflamatórias (particularmente eosinófilos, linfócitos e mastócitos) e lesão do epitélio brônquico. Observa-se acumulação excessiva de muco e espessamento da membrana basal.

Asma

Agentes desencadeantes da asma

A asma não é uma doença hereditária, apesar de existir uma predisposição genética para a doença. O risco de desenvolver asma na infância está relacionado com a presença da doença nos pais. Se um dos progenitores sofre de asma, o risco da criança desenvolver asma será de 25% .Se ambos os progenitores forem asmáticos essa probabilidade aumentará para cerca de 50%. Contudo, o facto de os pais não terem a doença não significa que o filho não poderá desenvolver a doença.

Até hoje não se sabe ao certo como (ou porquê) uma pessoa adquire a asma. Sabe-se que, uma vez adquirida, os pulmões podem reagir a estímulos que podem desencadear os ataques, ou exacerbações ou crises de asma.

Asma : patofisiologia

Hiper-reactividade das vias respiratórias

Inflamação crónica

Hiper-reactividade das vias respiratórias

Inflamação crónica

Aumento da resposta das vias respiratórias que conduz a contracção excessiva do musculo liso brônquico em resposta a vários estimulos.

Broncoconstrição reversível

Inflamação persistente das vias respiratórias com infiltração de eosinófilos, espessamento das paredes das vias e remodelação constante.

Asma : Sintomas

Tosse com predomínio nocturno Pieira recorrente Dificuldade respiratória recorrente Aperto torácico recorrente Eczema Rinite alérgica História familiar de asma ou doença atópica estão

frequentemente associados á asma

As manifestações são variáveis de caso para caso e dependem da intensidade da doença.

Asma Hipersensibilidade de tipo I provocada por uma sensibilidade

excessiva das vias aéreas aos produtos dos mastócitos, mediada por anticorpos IgEs .

Hipersensibilidade tipo 1

resulta da libertação de IgE de mastócitos e basófilos

Após a ligação das moléculas de IgE ao alergéneo há aumento de aminas vasoactivas e outros mediadores que afectam a permeabilidade vascular e a contracção do músculo liso em vários órgãos

Mecanismo de acção

A desgranulação mastocitária liberta histamina.A histamina provoca:

Contracção do músculo liso; Produção de muco;Vasodilatação;Aumento da permeabilidade capilar.

Asma

Caracterizada por broncoespasmos episódicos e reversíveis, resultantes de broncoconstrição exagerada em resposta a vários estímulos, tosse.

Asma : patogénese

A: Activação dos mastócitos induzido por um alergénio, que liberta citoquinas pro-inflamatórias que leva á bronconstrição

B: Inflamação crónica caracterizado pela activação das celulas T Helper 2, macrófagos e recrutamento e desgranulação de eosinófilos

C: Remodelação pode levar a alterações na arquitectura respiratoria , algumas irreversiveis

A reacção alérgica

Entrada do alergénio Captação e processamento do alergénio por células apresentadoras de atg( APC) Migração para gânglios linfáticos Estimulação da produção de linfócitos Th2 Produção citoquinas Th2 (IL-4, Il-5, IL-9, IL-10 e IL-13) Estimulação produção de IgE por células B (IL-4 e IL-13) Estimulação da produção de eosinófilos (IL-5)

Asma

Entrada do alergénio

Fase imediata Fase tardia

Fase imediata: desgranulação dos

mastocitos

Fase tardia: inflamação

Asma : resposta bifásica• A asma é caracterizada por uma resposta bifásica : a resposta

imediata e a resposta tardia.

Resposta imediata

1. Instala-se entre 5 a 15 min após o contacto com o atg, podendo perdurar até 60 min;

2. Está dependente da activação de mastócitos, induz a sua desgranulação.

3. Deve-se à actividade da histamina (mediadores pré-sintetizados), protesases e TNF alfa, que causam o rápido aumento da permeabilidade vascular e contracção do músculo liso.

Mastócitos: mediadores da inflamação

Encontram-se nas mucosas, tecidos epiteliais na proximidade de vasos sanguíneos e tecido conjuntivo subepitelial

Expressam constitutivamente FcεRI

Activação por crosslinking dos antigénios ligados à IgE dos seus receptores → desgranulação

Resposta tardia Resposta mais sustentada e severa, que surge 8 a 12 (4-6)

horas depois da reacção imediata, como complicação.

Também localizada no local da activação provocada pelo alergénio.

Deve-se a componentes inflamatórios (indução de síntese e libertação de mediadores incluindo: prostaglandinas, leucotrienos, quimiocinas e citocinas de mastócitos activados).

Surge com o recrutamento de leucócitos, essencialmente eosinófilos [marcadores] e Linfócitos Th2; Há uma 2ª fase de contracção do músculo liso mediado por células T, com edema sustentado, remodelação tecidular .

Eosinófilos e mastócitos influenciam os miofibroblastos, através de citocinas (TNF-α, IL-1 e TGF-β) potenciando fibrose, perda de funcionalidade do epitélio e espessamento sub-endotelial.

Resposta tardiaPode evoluir a inflamação crónica quando:

O atg persiste e estimula as células Th2 específicas que induzem a eosinofilia(IL-5) e aumento da produção de IgE

A reacção tardia e a sua longa duração contribuem para um estado de cronicidade (asma crónica) ― inflamação alérgica crónica

Responsável por lesão epitelial (permitindo fácil penetração do atg, exposição de terminações nervosas do parassimpático que podem dar origem a reflexos parassimpáticos) conduzir a uma hiperreactividade (HRB), ficando susceptível a vários estímulos como o ar frio e fumo, que podem não estar relacionados com o antigénio inicial.

Eosinófilos Normalmente há um pequeno número destas células em circulação

Quando activados desempenham 2 funções:- libertação proteinas básicas tóxicas(MBP, ECP,EDN,EPO) e radicais livres.- síntese de mediadores químicos ( leucotrienos, PAF, 15-HETE e prostaglandina E)

A inflamação alérgica encontrada na asma é única, sendo mediada principalmente por eosinófilos.

Tecido conjuntivo

Deste modo facilitam a penetração do alergénio e o acesso dos mediadores inflamatórios às terminações nervosas aferentes, provocando broncoconstrição.

Eosinófilos

na asma existe infiltração das paredes brônquicas por eosinófilos e aumento do seu número.

microscopia electrónica evidenciam-se alterações morfológicas características- eosinófilos hipodensos.

são as células efectoras finais da reacção inflamatória alérgica

O número destas células e os níveis de produtos que segregam correlacionam-se com alguns parâmetros clínicos de gravidade da asma e com o grau de reactividade das vias aéreas.

Eosinófilos

Uma outra característica da asma em que podem estar envolvidos os eosinófilos é a remodelação das vias aéreas.

A extensa deposição de proteínas intersticiais colagénio III e V, fibronectina e tenascina) ,sob a membrana basal, está associada ao aumento da expressão da MMP-9 ( uma metaloproteinase que pode ser produzida por eosinófilos).

Asma : crisesAs crises de asma podem resultar da acção de:

Factores inespecíficos O exercício, a poluição atmosférica, o fumo de cigarro, o ar frio, as infecções

respiratórias e alguns medicamentos (ex.: aspirina) podem ser responsáveis pelo desencadear de crises nos doentes alérgicos, e nos não alérgicos são as únicas causas da doença.

Factores específicos Há uma grande variedade de substâncias ( alergénios ) que podem produzir sintomas nos asmáticos e são inofensivos para as pessoas que não são alérgicas. As mais frequentes os ácaros do pó, pêlos de animais, pólens de algumas plantas, bolores e substâncias inaladas em certas profissões.

O Diagnóstico da asma tem por base:

1) História clínica - para determinar a presença de sintomas e as suas características, relacionados com

exposições a factores de agressão; 2) Exame específico - para determinar sinais de obstrução brônquica, embora um exame normal possa

possibilitar o diagnóstico;

3) Avaliação funcional respiratória - para comprovação de obstrução brônquica, da presença de hiperreactividade brônquica

e de limitação variável do fluxo aéreo;

4) Avaliação de atopia5) Exclusão de situações que podem confundir-se com a asma.

2) Sibilos recorrentes

3) Dispneia recorrente1)Tosse particularmente se piorar à noite 4) Opressão Torácica

recorrente

História clínica de qualquer dos seguintes sinais/ sintomas:

Animais com pêlo Aerossóis químicos Mudanças na temperatura Ácaros domésticos Remédios (aspirina, β-bloqueadores)

Exercício Pólen Infecções (virais) respiratórias Fumo Emoções fortes

Sintomas ocorrem ou pioram na presença de: Sintomas ocorrem ou pioram na presença de:

1)História Clínica

Surgimento no início da vida (frequentemente na infância).

Os sintomas variam de um dia para o outro.

Sintomas à noite/de manhã cedo.

Alergia, rinite e/ou eczema também presentes.

História pessoal ou familiar de doenças alérgicas: febre do feno, asma, eczema, rinite ou urticária.

Limitação do fluxo aéreo amplamente reversível.

1) História Clínica

Diagnóstico1) História clínica

2) Exame específico

3) Avaliação funcional respiratória

4) Avaliação de atopia

5) Gravidade da Asma

6) Exclusão de situações

Exame físico

Radiografia do Tórax

Estudos hematológicos

Testes cutâneos de alergia

2) Exame específicoExame físico

taquicardia;taquipneia com expiração prolongada; insuflação excessiva do tórax com pouco movimento do diafragma; sibilos expiratórios difusos e agudos.

Radiografia ao tórax

apenas insuflação excessiva (geral)achados ocasionais incluem:densidade localizada (tampão de muco) reflecte a ruptura de tecido alveolar causada pela alta pressão intra-alveolar.

Estudos Hematológicos/ Marcadores biológicos na Asma

Sangue/ Soro

Eosinófilos

Proteina eosinófila catiónica (ECP)

Peroxidase eosinofílica (EPO)

Receptor solúvel da Interleuquina-2 (Sil-2r)

Urina

9alf.11b-PGF2

Proteína X eosinofílica (EPX)

2) Exame específico

Testes cutâneos de alergia Teste de Prick - Consiste na injecção de pequenas quantidades de potenciais alergénios na epiderme.

Patch Teste- colocação de adesivos na pele do paciente (normalmente nas costas)

- após 2 dias retiram-se os adesivos - faz-se a interpretação do resultado

Reacção positiva - Eczema macroscópico

Diagnóstico 1) História clínica

2) Exame específico

3) Avaliação funcional respiratória

4) Avaliação de atopia

5) Exclusão de situações

3) Avaliação funcional respiratóriaAvaliação Brônquica

Procedimentos invasivos– Broncoscopia: biopsias e lavado broncoalveolar

Fig. 1 e 2 - Controle Fig. 3 e 4 – Broncoscopia de doente asmático

3) Avaliação funcional respiratóriaAvaliação Brônquica

– Procedimentos não-invasivos• Testes de provocação directos e indirectos

– Expectoração induzida– Óxido nítrico ar exalado – Gasometria Arterial

• Marcadores Biológicos da Asma– Condensados no ar exalado

Expectoração induzida

Purulenta (maior teor de eosinófilos ou a uma resposta inflamatória à traqueobronquite viral)

Esfregaço: cristais de Charcot-Leyden

• É medida a quantidade de IgE produzida face a um determinado alergénio Testes laboratoriais: Rast ou ELISA

3) Avaliação funcional respiratóriaProcedimentos não-invasivos

- Óxido nítrico no ar exalado (feNO)

Os níveis de eNO são proporcionais à inflamação brônquica.

Aparelhos de Monotorização:

fig.2 -Medidor de pico de fluxoFig. 1- Espirómetro (VEF1 e CVF) expiratório (PFE)

ZONA VERDE PFE 80% a 100%

ZONA AMARELA PFE 50% a 80%

ZONA VERMELHA PFE abaixo de 50%

3) Avaliação funcional respiratóriaProcedimentos não-invasivos

Gasometria Arterial:

A hipóxia arterial é comum apesar da ventilação aumentada e é decorrente da

subventilação dos segmentos pulmonares supridos por vias respiratórias estreitadas.

3) Avaliação funcional respiratóriaProcedimentos não-invasivos

Marcadores Biológicos da AsmaCondensados no ar exalado

. Fig – Aparelho de recolha do condensado Respiratório

3) Avaliação funcional respiratóriaProcedimentos não-invasivos

Diagnóstico1) História clínica

2) Exame específico

3) Avaliação funcional respiratória

4) Avaliação de atopia

5) Gravidade da Asma

6) Exclusão de situações

Asma Extrínseca Asma Intrínseca

Atópica Não-Atópica

Início dos sintomas Geralmente na infância Adulto Após 25anos

Sintomas Variável com o ambiente e estação do ano

Associado ao trabalho Flutuações, cronicidade

Condições Associadas Rinite alérgica e dermatite atópica

Nenhuma Pólipo nasal, bronquite, sinusite

História Familiar de Doença Atópica

Forte Menor Asma apenas?

Testes cutâneos Vários positivos, relacionados com a história

Negativos ou uma reacção somente

Geralmente negativo

IgE Total Alta Geralmente normal Normal

Eosinofilia Alta durante a exposição do alergeno

Esporadicamente alta durante a exposição do alergeno

Alta

Prognóstico Bom, especialmente evitando-se o alergeno desencadeante

Bom, especialmente evitando-se o alergeno desencadeante

Remissões Incomuns

Tabela 1 – Características da Asma Extrínseca e Intrínseca

4) Avaliação de atopiaAsma extrínseca

Asma intrínseca

Asma extrínseca

Asma intrínseca

Diagnóstico1) História clínica

2) Exame específico

3) Avaliação funcional respiratória

4) Avaliação de atopia

5) Gravidade da Asma

6) Exclusão de situações

5) Gravidade da AsmaTabela 1: Classifique a gravidade da asma

Sintomas/ diurnos Sintomas/ nocturnos PEF or FEV1Variabilidade do PFE

DEGRAU 1Intermitente

< 1 vez /semanaAssintomático e PFE normal entre as

crises

≤ 2 vezes/mês ≥ 80%< 20%

DEGRAU 2Persistente Leve

> 1 vez/semanamas <1 vez/diaCrises podem afectar a actividade

> 2 vezes/mês ≥ 80%20-30%

DEGRAU 3PersistenteModerada

DiáriosCrises afectam a actividade

> 1 vez/semana 60- 80%>30%

DEGRAU 4Persistente Grave

Contínuos

Actividade física limitada

Frequente ≤60%>30%

A asma pode ter vários graus de gravidade, consoante a frequência, a intensidade dos sintomas e a necessidade de utilizar medicamentos.

Diagnóstico1) História clínica

2) Exame específico

3) Avaliação funcional respiratória

4) Avaliação de atopia

5) Gravidade da Asma

6) Exclusão de situações

6) Exclusão de situações Diagnostico diferencial

Para fazer um correcto diagnóstico da asma brônquica, deve-se afastar a possibilidade do quadro clínico ser devido a uma das seguintes patologias:

DPOC agudizada; Rinite alérgica Obstrução das vias aéreas superiores; Inalação de corpo estranho; Embolia Pulmonar; Edema Agudo de Pulmão; Fibrose Cística; Outras.

6) Exclusão de situações Diagnostico diferencial

Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica (DPOC)

Ambas:

Doenças crónicas, Apresentam inflamação com limitação ao fluxo aéreo, Causam broncoconstrição – dispneiaCondicionam as pequenas vias respiratórias e secretam muco.

6) Exclusão de situações Diagnostico diferencial

Características Asma DPOCAnatomia Vias Aéreas Vias Aéreas e Parênquima

Pulmonar

Tipo de Inflamação Eosinófilos, CD4+ Neutrófilos e CD8+

Reversibilidade da Obstrução Quase sempre reversível Quase sempre irreversível

Progressão da Doença Crónica, porém não caracterizada como progressiva

Crónica com obstrução progressiva

Declínio Funcional Fisiológico ou Leve Acelerado

Testes Alérgicos Geralmente Positivos Negativos

Sintomas Nocturnos Comuns Incomuns

Tabagismo Geralmente não-fumadores Quase sempre fumadores

Resposta aos Corticoesteróides Reduz a inflamação Sem Resposta

Resposta ao Broncodilatador Boa Apenas em 15-25% dos Pacientes

Limitação do Fluxo Aéreo Aumento da Variabilidade Diurna Variabilidade Diurna Normal

NO Exalado Geralmente Aumentado Geralmente Normal

Radiologia do Tórax Usualmente Normal Quase sempre alterado

Tabela – Diferenças entre asma e DPCO

Tratamento

Projecto mundial para a asma

Programa de tratamento em 6 pontos

1.Educar os doentes2.Avaliar e monitorizar a gravidade da asma3.Evitar ou controlar os desencadeantes4.Estabelecer um plano para o tratamento crónico5.Estabelecer um plano de tratamento das exacerbações6.Providenciar cuidados continuados

Objectivos da terapeûtica

Aliviar rapidamente a broncoconstrição.

Inibir a resposta inflamatória (FASE TARDIA) Reduzir a frequência e intensidade das crises.

Supressão do factor causal, se possível (prevenção da exposição a desencadeantes, vacinação);

Broncodilatadores (FASE AGUDA)

Anti-asmáticos

Resposta imediata

Medicação de alívioMedicação de alívio Medicação de controleMedicação de controle

Corticosteróides

Cromonas

Imunomoduladores (anti-IgE)

Antileucotrienos (LTRAs)

β-Agonistas de longa acção (LABAs)

Teofilinas (libertação lenta)

Corticosteróides

Cromonas

Imunomoduladores (anti-IgE)

Antileucotrienos (LTRAs)

β-Agonistas de longa acção (LABAs)

Teofilinas (libertação lenta)

β-Agonistas de acção curta (SABAs)

Anticolinérgicos

- Teofilinas (acção curta)

- Brometo Ipatropium

Epinefrina( choque anfiláctico)

β-Agonistas de acção curta (SABAs)

Anticolinérgicos

- Teofilinas (acção curta)

- Brometo Ipatropium

Epinefrina( choque anfiláctico)

A asma é caracterizada - resposta bifásica:

Resposta tardia

Sensibilização

Inflamação

Remodelação

SINTOMASSINTOMAS

Hipereactividade brônquica

SensibilizaçãoSensibilização

InflamaçãoInflamação

RemodelaçãoRemodelação

SINTOMAS

Agonistas receptores adrenérgicos β2Agonistas receptores adrenérgicos β2

Hiperreactividade brônquica

1ªlinha: Broncoespasmo agudo - acção rápidaInalação: Pirbuterol, Salbutamol, Rimeterol

Adjuvante: tratamento anti-inflamatório - a. longaInalação: Formoterol, Salmeterol

Comprimidos de libertação lenta: Salbutamol, Terbutalino

1ªlinha: Broncoespasmo agudo - acção rápidaInalação: Pirbuterol, Salbutamol, Rimeterol

Adjuvante: tratamento anti-inflamatório - a. longaInalação: Formoterol, Salmeterol

Comprimidos de libertação lenta: Salbutamol, Terbutalino

Sensibilização

Inflamação

Remodelação

SINTOMAS

Hipereactividade brônquica

XantinasXantinas

Adjuvante no tratamento do ataque agudo de asma (a.r.)

Prevenção das crises (a.l.) Teofilina, Aminofilina

Adjuvante no tratamento do ataque agudo de asma (a.r.)

Prevenção das crises (a.l.) Teofilina, Aminofilina

Sensibilização

Inflamação

Remodelação

SINTOMAS

Hipereactividade

brônquica

CromonasCromonas

Controlo profiláctico da asma de grau ligeiro e moderado

Inalação: Cromoglicato de sódio, Nedocromil

Controlo profiláctico da asma de grau ligeiro e moderado

Inalação: Cromoglicato de sódio, Nedocromil

Sensibilização

Inflamação

Remodelação

SINTOMAS

Hipereactividade brônquica

CorticoesteróidesCorticoesteróides

Tratamento de controle da asma a longo prazo mais eficaz, excepto para eczemas (causa atrofia dérmica)

Inalado: Beclometasona, Budesonida, Flunisolida, Fluticasona

Tratamento de controle da asma a longo prazo mais eficaz, excepto para eczemas (causa atrofia dérmica)

Inalado: Beclometasona, Budesonida, Flunisolida, Fluticasona

→ Previnem a inflamação mas não curam a doença

Sensibilização

Inflamação

Remodelação

SINTOMAS

Ant-LTsInib. 5-LOAnt-LTsInib. 5-LO

Hipereactividade brônquica

Indicado para crianças maiores de 6 meses, sempre por via oral .Podem ser administrados em associação com os corticóides inalados.

Indicado para crianças maiores de 6 meses, sempre por via oral .Podem ser administrados em associação com os corticóides inalados.

ZileutonZileuton

Zafirlukast MontelukastZafirlukast Montelukast

• A termoplastia brônquica com o sistema Alair® reduz a musculatura lisa brônquica através da libertação controlada de calor nas vias aéreas.

Redução da musculatura lisa

Redução da capacidade de broncoconstrição

Redução na Frequência e Intensidade de Sintomas

Melhora na Qualidade de Vida

Musculatura Lisa

Via aérea normal

Via aérea em asmático

04-015 March 2004

Cateter Alair

Gerador de Radiofrequência Alair

• O cateter Alair é um tubo flexível onde está inserido um fio de aço com a presença de uma cesta expansiva na porção distal

• O Gerador de Radiofrequência Alair fornece energia através do cateter Alair para aquecer a parede da via aérea

• O cateter Alair é um tubo flexível onde está inserido um fio de aço com a presença de uma cesta expansiva na porção distal

• O Gerador de Radiofrequência Alair fornece energia através do cateter Alair para aquecer a parede da via aérea

Terapêutica de dessensibilização:

Tentativa de indução de tolerância ao alergénio (imunomodulação) Injecções de doses crescentes de alergénios, alteração da resposta imune

sendo conduzida por células tipo Th1• IgE↓ e IgG↑ → individuo continua sensibilizado mas por uma via diferente

Supressão do factor causal

Indicações ao doente

Funcionamento das bombas

Seretaide® DiskusSymbicort® Turbohaler

Atrovent PA®

•Explicar cuidadosamente o funcionamento das bombas;•Evitar o contacto com possíveis alergenos (pólen, fenos, alimentos, pó, peluches…);•Salientar a importância da higiene (pessoal e doméstica). Se necessário utilizar produtos apropriadas (sprays, colchões anti-ácaros);•Alertar o doente para o facto de que a sua monitorização regular é fundamental;•Indicar os benefícios da terapêutica bem como a sua correcta utilização;•Estimular o doente para que ele próprio tente fazer o seu próprio diagnóstico (frequência das crises, épocas em que se sente pior, paralelismo com algum factor/s).

Indicações ao doente

Prevenção que passa por manter o indivíduo longe de todos os estímulos que possam desencadear um ataque de asma:

Exercícios respiratórios (yoga, respiração diafragmática e relaxamento muscular progressivo)

•Buteyko Breathing Techniques- baseia-se numa diminuição da frequência respiratória e consequente hipoventilação, diminuindo a frequência de ataques de asma e consequente uso de medicação.

•Técnica de Alexander sistema prático e simples de auto-correcção dos movimentos corporais e de maximização do processo respiratório.

•Spleoterapia- As pessoas são colocadas em salas próprias com condições de radiação, clima, humidade e pressão

Acupunctura, terapias manuais, homeopatia

Terapias não farmacológicas

•Alergenos (fazer testes de sensibilidade)•Evitar infecções das vias respiratórias•Ambientes que possam causar irritação da mucosa respiratória•Exercício (de elevado esforço)•Situações de stress

•Alergenos (fazer testes de sensibilidade)•Evitar infecções das vias respiratórias•Ambientes que possam causar irritação da mucosa respiratória•Exercício (de elevado esforço)•Situações de stress

Bibliografia:• http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/asthgdln.htm• http://www.paho.org/Portuguese/AD/DPC/CD/aiepi-1-14.pdf• www.ginasthma.com/download.asp?intId=17 • http://www.infarmed.pt/prontuario/framepesactivos.php?palavra=anti-asm

%E1sticos&x=10&y=7• http://www.lincx.com.br/lincx/saude_a_z/prevencao/sintoma_diagnostico_asma.• http://www.alergohouse.com.br/lojanova/d_soprometro.asp• http://www.asmabronquica.com.br/medical/diagnostico_diferencial.html• http://www.dgsaude.pt• http://www.google.pt/images• “Expert Panel Report 3: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma”

National Heart, Lung,and Blood Institute; National Asthma Education and Prevention Program, Full Report 2007

• “Harrison, Medicina Interna” McGraw-Hill Interamericana, 16ªedição, volume II, 2005.

• www.sppneumologia.pt• www.portaldasaude.pt• www.imunoalergologia.com• www.asmabronquica.com• www.manualmerck.net/• www.nature.com/immuno• www.sciencedirect.com• www.medimmunol.com

Bibliografia: